中枢神经系统药理学概论

中枢神经系统药物思维导图，包括抗抑郁药、阵痛药、神经退行性疾病治疗药物、抗精神病药、抗癫痫药物、阵痛催眠药等。

中枢神经系统药理学概论

• 细胞学基础
  • 神经元
    • 中枢神经系统的基本结构和功能单位
    • 主要功能是传递信息
      • 生物电和化学信息
      • 传递部位：突触
    • 典型结构
      • 由树突、胞体和轴索3部分组成
  • 神经胶质细胞
    • 脑内主要的细胞类型，在人脑其数量占90 % 左右
    • 分类
      • 星形胶质细胞（胶质细胞主要成分）
      • 少突胶质细胞
      • 小胶质细胞
      • 室管膜细胞
    • 功能
      • 支持、营养和绝缘作用,维持神经组织内环境的稳定，在 CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用；决定着几乎所有脑疾病的发生、发展和转归。
    • 重大脑疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中、精神分裂症、药物成瘾等）临床治疗学突破和研发理想治疗药物的重要靶标
  • 神经环路
    • 包含多次的辐散与聚合形式，使信息处理出现扩散或聚合、时空模式的叠加,构成复杂的神经网络
  • 突触和信息传递
    • 构成
      • 突触前组分、突触后组分和突触间隙
    • 突触传递
      • 电突触、化学性突触和混合性突触神经元的树突、轴突与其他神经元各部分均可建立突触联系，构成具有各种特殊功能的微环路。
    • 以往认为突触传递是单向的，已证实脑内存在交互突触
• 中枢神经递质及其受体
  • 神经递质
    • 神经末梢释放，作用于突触后膜受体，导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质
    • 传递信息快、作用强、选择性高
  • 神经调质
    • 神经元释放，本身不具递质活性，大多与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，并不直接引起突触后生物学效应
    • 调制神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性、突触后细胞对递质的反应
    • 作用慢而持久，但范围较广
  • 神经激素
    • 神经末梢释放的化学物质，主要是神经肽类。进入血液循环，到达远隔的靶器官发挥作用
  • 分类
    • 乙酰胆碱
      • 中枢胆碱能通路
        • 神经元分布类型
          • 局部分布
            • 中间神经元
              • 纹状体
              • 隔核、伏隔核、嗅结节
          • 集中分布
            • 投射神经元
              • 胆碱能基底前脑复合体
              • 脑桥-中脑-被盖复合体
      • 脑内胆碱能受体
        • M1~5
          • G蛋白偶联受体
          • M1受体为主（50-80%）
          • M受体阻断药：阿托品、东莨菪碱
        • N
          • 配体门控受体离子通道
      • 中枢乙酰胆碱的功能
        • 觉醒、学习、记忆和运动调节
          • 脑干上行激动系统的胆碱能纤维
        • 病例
          • 基底核
            • 胆碱能神经--阿尔茨海默症
          • 纹状体
            • 调节锥体外系运动
          • 乙酰胆碱与多巴胺两系统功能间的失衡
            • 多巴胺系统功能 ↓ + 胆碱能系统相对亢进 ↑
              • 帕金森病
            • 胆碱能系统功能 ↓ + 多巴胺系统相对亢进 ↑
              • 亨廷顿舞蹈病
    • γ-氨基丁酸
      • 脑内最重要的抑制性神经递质
        • 主要分布于大脑皮质、海马、小脑
        • 谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧产生
      • 受体分型
        • A
          • 脑内
            • 镇静催眠药作用靶点 抗癫痫药作用靶点
          • 五种亚基围成Cl通道
            • α亚基
              • 调节位点
                • 苯二氮䓬
                  • 激动剂
                    • 抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥
                • 巴比妥类
                  • 延长cl-离子通道时间
                    • 苯巴比妥
                • 氟马西尼
                  • 拮抗剂
            • β亚基
              • 结合位点
            • γ、δ、 ρ亚基
        • B
          • 脑内少量
          • 在突触前或突触后的GABAB受体均介导抑制性效应。
        • C
          • 视网膜
          • 激活可引起Cl-内流，产生快速的抑制性突触后位IPSP
      • 相关疾病
        • 谷氨酸脱羧酶(GAD)活性下降，GABA含量减少
          • 惊厥和癫痫
        • 患者相关脑区GAD活力显著降低
          • 帕金森病
          • 亨廷顿病
        • 患者额叶皮质GABAB受体结合率减少68%
          • 阿尔茨海默病
        • 患者部分脑区GAD表达量和GABAA受体结合率降低，GABA能突触传递下调
          • 精神分裂症
    • 谷氨酸
      • 主要的兴奋性递质
        • 脑内50%以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触
        • 谷氨酰胺
          • 谷氨酰胺酶水解产生谷氨酸
      • 受体类型
        • 离子型受体
          • N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体
          • α-氨基羧甲基噁唑丙酸（AMPA）受体
          • 海人藻酸（kainic acid，KA）受体
        • 代谢型受体
          • 亲代谢性谷氨酸受体 mGluRs
      • 学习、记忆、神经元可塑性、神经系统发育
    • 去甲肾上腺素
      • 功能
        • 维持觉醒
        • 镇痛调节
        • 自主神经与内分泌活动调节
        • 参与学习与记忆机制
        • 参与情绪反应
      • 相关疾病与药物
        • 情感性精神障碍
          • 抗抑郁药升高突触间隙NE水平
        • 疼痛与镇痛
          • 可乐定（α2-R）+吗啡（μ-R）有协同镇痛作用
          • 地昔帕明
            • 选择性NE再摄取抑制剂
              • 治疗神经性疼痛
        • 阿片戒断症状
          • 蓝斑核神经元过度兴奋
            • 可乐定
        • 中枢抗高血压药物
          • 可乐定、甲基多巴
            • 中枢抗交感神经药
              • 外周交感神经活性降低
          • 普萘洛尔
            • 抑制中枢兴奋性神经元
              • 外周交感神经功能减弱
    • 多巴胺
      • 投射通路
        • 中脑、下丘脑
          • 黑质-纹状体通路
            • D1、D2 、 D5
            • D3受体
              • 突触前DA受体,即DA自身受体,主要参与DA神经元自身功能（放电、 递质的合成和释放）的负反馈调控，减弱该通路的DA功能可导致帕金森病
          • 中脑-皮质通路
            • D2、D3、D4受体
              • 认知、思想、感觉、推理能力的调控
          • 中脑-边缘通路
            • D2、D3、D4受体
              • 调控情绪
          • 结节-漏斗通路
            • D2
              • 主要调控垂体激素的分泌
                • 抑制催乳素的分泌
                • 促进促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌
      • 受体亚型
        • D1样受体
          • D1 和 D5
        • D2样受体
          • D2、D3、D4
          • D4 亚型受体与精神分裂症密切相关
            • 氯氮平
      • 神经精神疾病
        • 黑质-纹状通路 DA功能减弱---导致帕金森：补充DA
      • DA转运体
        • 突触前膜再摄取
          • 可卡因成瘾
            • DA转运体抑制
          • 帕金森
            • 功能减退
    • 5-羟色胺
      • 生成
        • 色氨酸经色氨酸羟化酶产生5-羟色氨酸
          • 再脱羧产生5-HT
      • 受体亚型
        • 1、2、4、5、6、7
        • 3
          • 配体门控离子通道偶联通道
            • 与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、 精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动调节
            • 阻断剂具有镇吐作用：昂丹司琼
    • 组胺
      • 强烈的舒血管作用，毛细血管和微静脉管壁通透性增加，血浆漏入组织，导致局部组织水肿
      • 受体亚型
        • H1受体：多分布于毛细血管、支气管、肠道平滑肌；活化时，可引起过敏性荨麻疹、血管神经水肿伴随的瘙痒、喉痉挛及支气管痉挛等反应。
        • H2受体：主要分布于胃壁细胞及血管平滑肌细胞，具有促进胃酸分泌及毛细血管扩张等作用
        • H3受体:被认为是位于突触前膜受体，激活可减少组胺以及其他单胺递质和神经肽的释放与递质的合成
      • 抗组胺药
        • H1受体阻断药
          • 苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，能与组织胺竞争效应细胞上的组胺H1受体，抗过敏反应的作用
        • H2受体阻断药
          • 与组胺可逆性竞争H2受体：减少胃酸分泌，抑制基础胃酸和食物、组胺、五肽胃泌素、Ach所致的胃酸分泌，胃酸和胃蛋白酶均下降；作用强，促进溃疡愈合
          • 法莫替丁>雷尼替丁>西咪替丁
            • 治疗消化道溃疡
    • 神经肽
      • 主要有P物质、加压素、催产素
      • 神经肽是多肽，与其他蛋白、多肽合成一样,受基因DNA模板控制，经转录成mRNA后在核糖体翻译
      • 几乎所有的神经肽受体都属G蛋白偶联受体家族
      • 经典递质与神经肽的作用相辅相成使信息加工更精细，调节活动更精确、协调、和谐。
• 药理学特点
  • 药物作用的靶点
    • 作用于递质：合成、储存、释放和灭活 作用于受体：突触后递质受体
  • 药理学特点
    • 中枢兴奋药 中枢抑制药
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