镇痛药

药理学第十九章镇痛药知识总结，包括疼痛的定义、分类，镇痛药的定义和分类，还介绍了一些常见镇痛药的化学结构、药理作用、作用机制等内容。

镇痛药

• 概述
  • 疼痛的定义
    • 一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴 有不愉快的情绪甚至心血管和呼吸方面的变化。
  • 疼痛的学说
    • “闸门学说”：认为脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信号，形成痛觉控 制的“闸门”，当感觉信号强度超过闸门阈值，即产生痛觉。 近年亦提出痛觉过敏和痛觉超敏
  • 疼痛的分类
    • 躯体痛：快痛、慢痛。对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。
    • 内脏痛 ：对牵张、炎症刺激敏感
    • 神经痛： 一般镇痛药无效
  • 镇痛药
    • 定义
      • 在不影响意识和其他感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及其伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）
    • 分类
      • 麻醉性镇痛药：主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，但能成瘾。即阿片类镇痛药
      • 解热镇痛抗炎药：作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用
• 阿片受体和内源性阿片肽
  • 阿片
    • 为罄粟科植物罄粟未成熟朔果浆汁的干燥物
  • 阿片受体
    • 有µ、8 和 k受体；主要存在于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区
  • 内源性阿片肤
    • 脑啡肤、内啡肤、强啡肤、孤啡肤和内吗啡肤五大家族
  • 阿片类镇痛药
    • 分类
• 吗啡及其相关阿片受体激动药
  • 吗啡
    • 化学结构
      • 环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因； 叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮
    • 药理作用
      • 中枢神经系统
        • 镇痛作用： 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导 水管周围灰质的阿片受体，作用强大
        • 镇静作用和欣快：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体
        • 镇咳：激动延脑孤束核的阿片受体---抑制咳嗽中枢
        • 抑制呼吸：吗啡降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和 抑制脑桥呼吸调整中枢；急性中毒致死的主要原因
        • 缩瞳 ：兴奋支配瞳孔的副交感神经；中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征
        • 其他： 兴奋延脑催吐化学感受区→恶心、呕吐； 抑制下丘脑释放
      • 平滑肌
        • 便秘 ：兴奋胃肠平滑肌和括约肌，用于止泻
        • 胆绞痛： 兴奋胆道平滑肌；阿托品可部分拮抗。
        • 降低子宫张力，延长产程，产妇禁用
        • 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留
        • 大剂量收缩支气管，诱发加重哮喘
      • 心血管系统
        • 扩张阻力血管和容量血管 ，引起直立性低血压
        • 间接扩张脑血管，使颅内压升高
      • 免疫系统
        • 激动μ受体 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌减弱自然杀伤细胞（NKC） 的细胞毒作用抑制（HIV）蛋白诱导的免疫反应
    • 体内过程
      • 口服易吸收，首过消除强，生物利用度25% ；脂溶性低，仅少部分通过BBB，但足以发挥中枢性药理作用；代谢产物吗啡-6-葡萄糖全算具有药理活性；主要经肾排泄，肾功能减退和老年患者排泄缓慢，易发生蓄积效应；少量经乳腺排泄，也可通过胎盘屏障进入胎儿体内
    • 作用机制
      • 激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是µ受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用
    • 临床应用
      • 疼痛
        • 用于各种原因的疼痛； 因易成瘾，一般仅用于其他镇痛药无效时； 急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等；对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效
      • 腹泻：阿片酊——单纯性腹泻
      • 心源性哮喘
        • ①扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担 ② 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 ③ 抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸变深慢。
    • 不良反应
      • 一般不良反应：治疗量引起恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、 排尿困难、胆绞痛、直立性低血压、免疫抑制等
      • 急性中毒
        • 表现为昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿， 死于呼吸麻痹
        • 抢救：人工呼吸、给氧、纳洛酮。
      • 耐受性及成瘾性：停药出现戒断症状， 可能是BBB中P-糖蛋白表达增加，孤啡肽生成增加对抗阿片类药
      • 成瘾的治疗：替代疗法美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 – 7 天可基本脱瘾
    • 禁忌症
      • 延长产程：对抗缩宫素对子宫的兴奋作用 抑制新生儿和婴儿呼吸：-禁用于分娩止痛和哺乳期止痛 禁用于支气管哮喘和肺心病患者：抑制呼吸，抑制咳嗽反射，支气管收缩 新生儿和婴儿禁用
    • 阿片类药物滥用
      • 俗称吸毒，滥用的药物有海洛因、吗啡、哌替啶等
      • 脱毒治疗方法有药物替代递减法、自然戒断法等
  • 可待因
    • 特点
      • 1. 作用与吗啡相似，但强度较弱。 2. 镇痛作用为吗啡的1／10左右。 3. 镇咳作用为吗啡的1／4左右。 4. 用于中等程度的疼痛和剧烈干咳
  • 哌替啶（杜冷丁）
    • 药理作用
      • 1. 镇痛镇静（镇痛强度为吗啡的1/7～1/10）。 2. 无导致便秘和止泻作用。 3. 对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程。 4. 引起体位性低血压，颅内压升高。
    • 临床应用
      • 1. 镇痛：替代吗啡用于各种剧痛（创伤、术后、癌症）、 绞痛（与解痉药合用）、分娩痛（产前2～4h不用）。 2. 心源性哮喘和肺水肿。 3. 麻醉前给药：镇静、诱导麻醉。 4. 人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）
    • 不良反应、禁忌症与吗啡相似
    • 药物相互作用
      • 与MAO抑制剂合用引起谵妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、 昏迷、甚至死亡 氯丙嗪、异丙嗪和三环类抗抑郁药加重哌替啶的呼吸抑制作用
  • 美沙酮
    • 适用于：① 创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。 ② 吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗
  • 芬太尼
    • 1. μ受体激动药，属短效镇痛药。 2. 镇痛效力为吗啡的100倍，用于急性术后痛和慢性痛。 3. 芬太尼透皮贴镇痛效果稳定，适用于中至重度癌痛的患者。 4. 用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。
• 阿片受体部分激动药和激动－拮抗药
  • 共同特点
    • 大多数具有部分激动药特点；有些药物对某些受体亚型是激动药，而对另外一些亚型是拮抗药； 以镇痛作用为主，依赖性较小，呼吸抑制作用较弱，但有拟精神病副作用。
• 其他镇痛药物
  • 曲马多
    • 1. μ受体弱激动药，NA、5-HT再摄取抑制药； 2. 特点：镇痛类似喷他佐辛， 镇咳为可待因的一半， 呼吸抑制较弱， 无明显心血管、胃肠道作用； 3. 适用于中、重度疼痛。
  • 布桂嗪
    • 1. 镇痛效力为吗啡的1/3。 2. 呼吸抑制和胃肠道作用较轻。 3. 用于偏头痛、三叉神经痛、痛经及完全癌症疼痛等等。
  • 罗通定
    • 1. 为延胡索乙素的左旋体。 2. 有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。 可能与促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。 3. 对慢性持续性钝痛效果较好， 对创伤性和癌性疼痛效果较差。 4. 用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。
• 阿片受体拮抗药
  • 纳洛酮
    • 药理作用
      • 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μ>κ>δ
    • 临床应用
      • 治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制
      • 诊断吸毒成瘾：可诱发戒断症状
      • 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等