药物制剂新技术

《中药药剂学》第二十章药物制剂新技术笔记，包括环糊精包合技术、固体分散技术、脂质体制备技术、纳米乳与亚微乳的制备技术、微囊与微球的制备技术等。

第二十章药物制剂新技术

• 环糊精包合技术
  • 含义：采用适宜的方法，将某些小分子物质（客分子）包藏于环糊精分子（主分子）的空穴结构中，形成环糊精包合物
  • 环糊精包合物特点
    • 增加药物稳定性
    • 增加药物溶解度
    • 液体药物粉末化
    • 掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用
    • 提高药物的生物利用度
  • 环糊精的性质
    • 环糊精（CD）淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，分为α、β、γ三型分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其中β-CD最常用。
    • 环糊精对碱、热和器械作用都相当稳定，对酸不稳定
    • 环糊精的安全性
      • CD分子可被ａ-淀粉酶和胰淀粉酶降解 毒性很低，可作为碳水化物被人体吸收，无积蓄作用
  • 包合物的制备
    • 饱和水法
      • 配置CD 饱和溶液—加入药物混合—包合—冷藏与过滤—干燥
    • 研磨法
      • 配制CD匀液（水和CD研磨）—包合（研磨）—滤过—干燥
• 固体分散技术
  • 固体分散体SD:是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物 药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散
  • 特点
    • 利用不同性质的载体达到速效、缓释、控释的目的，提高生物利用度
    • 增加药物的化学稳定性
    • 液体药物固体化，有利于液体药物的广泛应用
  • 缺点
    • 载药量小，物理稳定性差（在储存过程中易出现老化、溶出速度变慢等现象）和工业化生产困难
  • 固体分散体的类型
    • 速缓型固体分散剂
    • 缓释、控释型固体分散剂
    • 肠溶型固体分散剂
  • 固体分散剂中药物的分散状态
    • 固体溶液：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，成为均相体系
    • 低共熔混合物：低温下熔融，骤冷固化成固体分散剂，药物以微晶状态分散与载体中
    • 玻璃溶液：药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液
    • 共沉淀物（共蒸发物）：固体药物与载体以适当比例形成的非晶性无定形物，常用的载体有蔗糖，枸橼酸，PVP等多羟基化合物
  • 常用载体
    • 水溶性载体
      • 聚乙二醇类
      • 聚维酮类
      • 表面活性剂类
      • 糖类与醇类
      • 有机酸类
    • 水不溶性载体
      • 乙基纤维素
      • 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类
      • 脂质类
    • 肠溶型载体
      • 纤维素类
        • 常用的有醋酸纤维素钛酸酯（CAP)、羟丙甲纤维素钛酸酯(HPMCP,其有两种规格：HP-50、HP-55)、羧甲乙纤维素(CMEC),均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定或需在肠道释放和吸收的药物的固体分散体。
      • 聚丙烯酸树脂类
  • 溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
  • 制备方法
    • 熔融法
      • 高温迅速冷却
    • 溶剂法(共沉淀法或共蒸发法)
      • 该法的优点是避免了高温，适于对热不稳定或易挥发的药物
    • 溶剂-熔融法
    • 其他方法
      • 研磨法
      • 双螺旋挤压法
• 纳米乳与亚微乳的制备技术
• 脂质体制备技术
  • 脂质体(liposomes)系将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡，也称为类脂小球或液晶微囊，一般由磷脂和胆固醇构成
  • 脂质体的特点
    • 靶向性和淋巴定向性
    • 缓释性
    • 降低药物毒性(心、肾毒性)
    • 细胞亲和性和组织相容性
    • 提高药物稳定性
  • 制备
    • 薄膜分散法
    • 逆相蒸发法
• 微囊与微球的制备技术
  • 含义
    • 微囊(microcapsules)系指利用载体辅料(囊材)作为囊膜(membrane wall),将固体或液体药物(囊心物)包裹而成的微小胶囊
    • 制备微囊的过程称为微型包囊工艺，即微囊化 (microencapsulation)
    • 微球(microspheres)系指药物分散或溶解在载体辅料中形成的骨架型微小球形或类球形实体
    • 囊与微球的粒径范围在I ~250μm之间，均属于微米级。
  • 特点
    • ①掩盖药物的不良气味及口味
    • ②提高 物的稳定性
    • ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
    • ④使液态药物固态化
    • ⑤减少复方药物的配伍变化
    • ⑥使药物具有缓释或控释性 能
    • ⑦使药物具有靶向性
    • 可将活细胞或活性生物材料包裹，从而使其具有很好的生物相容性与稳定性
    • 栓塞性微球直接经动脉管导入，阻塞在 肿瘤血管，断绝肿瘤组织养分和抑杀癌细胞，为双重抗肿瘤药剂
  • 囊心物与微球内容物
    • 微囊的囊心物(corematerial)与微球的内容物可以是固体，也可以是液体，囊心物与内容物除主药外可以包括附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂和促进剂等
  • 囊材与载体材料
    • 一般要求
      • 性质稳定
      • 无毒、无刺激性，注射用材料应具有生物相容性和可降解性
      • 能与药物配伍，不影响药物的药理作用
      • 成型性好，微囊囊材应能完全包封囊心物，微球载体材料应能比较完全地包裹药物与附加剂
      • 能控制适宜的药物释放速率
    • 分类
      • 天然高分子
        • 明胶
        • 阿拉伯胶
        • 海藻酸盐
        • 壳聚糖
      • 半合成高分子
        • 羧甲基纤维素盐
        • 醋酸纤维素酰酸酯
        • 乙基纤维素
        • 甲基纤维素
        • 羟丙甲纤维素
      • 合成高分子
    • 微囊的制备
      • 单凝聚法
      • 复凝聚法
        • 定义:复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化(带相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法
        • 原理:阿拉伯胶和明胶作囊材，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊