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损伤的修复
包含了概念、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能、干细胞及其在再生中的作用、各种组织的再生过程、细胞再生的影响因素等。
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第二章 损伤的修复
概念
修复
损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成的缺损进行修补恢复的过程
损伤对机体造成了影响，机体采取了应对策略
修复后，可完全或部分恢复组织的结构和功能
修复过程
再生
由损伤周围的同种细胞来修复
纤维性修复
由纤维结缔组织来修复，以后形成瘢痕
在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过程常同时存在
第一节 再生
一、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能
（一）细胞周期
1. 细胞周期（cell cycle） 指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的过程。分为间期和分裂期（M期），间期又可分为G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）和G2期（分裂前期）。
2. 不同种类的细胞，其细胞周期的时长长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。
（二）不同类型细胞的再生潜能
1. 不稳定细胞（labile cells）
（1）细胞不断增殖，以代替衰亡或破坏的细胞，故又称持续分裂细胞。
（2）表皮细胞、呼吸道和消化道黏膜被覆细胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。
（3）干细胞的存在是这类组织不断更新的必要条件，表皮的基底细胞和胃肠道黏膜的隐窝细胞即为典型的成体干细胞。
2. 稳定细胞（stable cells）
（1）又称静止细胞（quiescent cell），生理情况下，增殖现象不明显，处于静止期（G0），但受到组织损伤的刺激时，则进入DNA合成前期（G1），表现出较强的再生能力。
（2）腺体和腺样器官的实质细胞：肝、胰腺、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺、肾小管上皮细胞等。
3. 永久性细胞 （permanent cells）
（1）又称非分裂细胞，出生后就不再具有分裂增生能力，一旦遭受破坏则成为永久性缺失。
（2）神经细胞，骨骼肌细胞，心肌细胞。
（3）神经纤维在神经细胞存活的前提下，具有活跃的再生能力。
二、干细胞及其在再生中的作用
概念
1. 干细胞（stem cell） 是个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力的一类细胞，根据来源和个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。
2. 干细胞的特点
①无限地分裂增殖；
②具有处于静止状态的能力；
③缺少细胞系标记物；
④可通过非对称分裂，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞，另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。
（一）胚胎干细胞
1. 定义
指起源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，具有向三个胚层分化的能力，可分化为成体所有类型的成熟细胞，因此可修复甚至替换丧失功能的组织和器官。
2. 胚胎干细胞研究的意义
（1）具有全能分化性，利用其作为材料和干细胞研究方法最终阐明人类正常胚胎的发生发育、非正常胚胎的出现（通过改变细胞系的靶基因）等的复杂调控机制。
（2）人胚胎干细胞的分离及体外培养的成功，对生物医学领域的一系列重大研究，如致畸致瘤实验、组织移植、细胞治疗和基因治疗等都将产生重要影响。
（3）修复甚至替换丧失功能的组织和器官。
（二）成体干细胞
1. 定义
指存在于各组织器官中具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细胞。机体内多种分化成熟的组织中存在成体干细胞，如造血干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、神经干细胞等。
2. 转分化及其意义
部分组织中的成体干细胞不仅可以向本身组织进行分化，也可以向无关组织类型的成熟细胞进行分化，称之为转分化（trans-differentiation）。转分化分子机制的阐明，将有望利用病人自身健康组织的干细胞，诱导分化成可替代病变组织功能的细胞来治疗各种疾病。
这样既克服了由于异体细胞移植而引起的免疫排斥，又避免了胚胎干细胞来源不足以及相应的社会伦理问题
人类成体干细胞及其主要分化方向
（三）干细胞在组织修复与细胞再生中的作用
1. 骨髓组织 有两类干细胞，即造血干细胞和骨髓间充质干细胞。前者是体内各种血细胞的唯一来源。骨髓中干细胞具有可塑性，可以分化为肝脏、肌肉及神经组织的细胞。间充质干细胞是骨髓内的成体干细胞，具有向骨、软骨、脂肪、肌肉及肌腱等组织分化的潜能。
造血干细胞移植
应用超大剂量化疗和放疗以最大限度杀灭患者体内的白血病细胞，同时全面摧毁其免疫和造血功能，然后将正常人造血干细胞输入患者体内，重建造血和免疫功能，达到治疗疾病的目的。
2. 脑 脑内的神经干细胞是多能干细胞，可进一步分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
三、各种组织的再生过程
（一）上皮组织的再生
1. 被覆上皮再生
（1）鳞状上皮 由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，以及组织干细胞的分化增殖，向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为鳞状上皮。
（2）消化道黏膜上皮 由邻近的基底部细胞分裂增生和组织干细胞分化增殖来修补。新生的上皮细胞起初为立方形，以后增高变为柱状细胞。
2. 腺上皮再生（以肝再生为例）
（1）肝部分切除，迅速分裂增生，恢复肝原来大小。
（2）肝细胞坏死但肝小叶网状支架完整，再生肝细胞沿支架延伸，恢复正常结构。
（3）肝细胞广泛坏死，伴网状支架塌陷，难以恢复原小叶结构，再生肝细胞成为结构紊乱的肝细胞团，如肝硬化时的再生结节。
（二）纤维组织的再生
1. 损伤的刺激下，受损周围的成纤维细胞分裂、增生。
2. 成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。
3. 成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，转变为纤维细胞。
（三）软骨组织和骨组织的再生
1. 软骨组织再生 起始于软骨膜的增生，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞。软骨再生能力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。
2. 骨组织再生能力强，骨折后可完全修复。
（四）血管的再生
1. 毛细血管的再生
毛细血管以生芽（budding）方式再生。
新生的毛细血管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较大，故通透性较高
增生的内皮细胞分化成熟时分泌
Ⅳ型胶原
层粘连蛋白
纤维连接蛋白
形成基底膜的基板
周边的成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原及基质，组成基底膜的网板，本身则成为血管外膜细胞
①基底膜溶解；②细胞移动和趋化；③细胞增生；④细胞管腔形成、成熟及生长抑制；⑤细胞间通透性增加
2. 大血管的修复
通过手术吻合进行修复，吻合处两侧内皮细胞分裂增生，互相连接，恢复原来内膜结构；离断的肌层通过瘢痕修复。
（五）肌组织的再生
1. 横纹肌的再生
根据肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂而有所不同。
（1）损伤不太重而肌膜未被破坏时，可通过再生恢复正常横纹肌的结构。
（2）肌纤维完全断开，新生的肌原纤维使断端膨大如花蕾样，断端不能直接连接，靠纤维瘢痕愈合。
（3）整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，通过瘢痕修复。
2. 平滑肌的再生
具有一定的再生能力，如小动脉管壁平滑肌的再生，但是断开的肠管或是较大血管经手术吻合后，断处的平滑肌主要是通过纤维瘢痕连接。
3. 心肌的再生
再生能力极弱，破坏后一般都是瘢痕修复。
（六）神经组织的再生
1. 脑和脊髓内的神经细胞
不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。
2. 周围神经
如与其相连的神经细胞仍存活，可完全再生；
若断离的两端相隔太远、有瘢痕或其他组织阻隔、或因截肢失去远端，再生轴突均不能到达远端，而与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，可形成创伤性神经瘤，可发生顽固性疼痛。
四、细胞再生的影响因素
1. 细胞外基质在细胞再生中的作用
再生的细胞能否重新构建为正常组织结构依赖于ECM（细胞外基质）的调控，它可影响细胞的形态、分化、迁移、增殖等多种生物学功能。
胶原蛋白
胶原前肽的羟基化需要维生素C，可以解释维生素C缺乏（坏血病）时可引起创伤愈合不良。
胶原的交联结构决定了胶原蛋白的张力强度。
弹力蛋白
各种组织，如血管、皮肤、子宫和肺组织在结构上需要弹性以发挥功能
张力强度由胶原蛋白提供，但组织的回缩能力则由弹力纤维来完成，这些纤维可延长数倍并在张力消失后回缩至其原长度。
黏附性糖蛋白和整合素
能与其他细胞外基质结合，又能与细胞表面蛋白结合
基质细胞蛋白
蛋白多糖和透明质酸素
损伤修复过程中，ECM经代谢调整，其成分也会有所改变
如Ⅲ型胶原减少而Ⅰ型胶原增多，使组织修复能力增强
当实质脏器慢性炎症时，该脏器的某些间叶来源细胞(如肝脏的贮脂细胞、肺泡隔间叶细胞)可增生、激活、转化为成纤维细胞，最终引起ECM过度增多和沉积，器官发生纤维化、硬化。
2. 生长因子
以多肽类生长因子最为关键，除刺激细胞增殖外，还参与损伤组织的重建。
血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子（几乎可刺激所有间叶细胞）、表皮生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子
白介素-1和肿瘤坏死因子能刺激成纤维细胞的增殖及胶原合成，TNF还能刺激血管再生
3. 抑素与接触抑制
接触抑制
皮肤创伤，缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移，将创面覆盖而相互接触时，或部分切除后的肝脏，当肝细胞增生使肝脏达到原有大小时，细胞停止生长，不致堆积起来。
第二节 纤维性修复
修复首先通过肉芽组织的增生、溶解、吸收损伤部位的坏死组织及其他异物，并填补组织缺损，以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织，修复便告完成。
一、肉芽组织的形态及作用
（一）肉芽组织的成分及形态
肉芽组织（granulation tissue）
由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎性细胞浸润。
肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故而得名。
1. 新生的毛细血管 内皮细胞增生形成实性细胞索及扩张的毛细血管，血管对着创面垂直生长，以小动脉为轴心，周围形成袢状弯曲的毛细血管网。
2. 新生的成纤维细胞 产生基质和胶原，早期基质较多，以后胶原越来越多。
3. 炎细胞及渗出液 巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等。
巨噬细胞分泌生长因子和细胞因子，加上创面凝血时血小板释放血小板源性生长因子（PDGF），进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。
肉芽组织镜下结构
皮肤溃疡底部的肉芽组织，可见新生的毛细血管向创面垂直生长
右下角放大图示肉芽组织新生毛细血管内皮细胞较肥大，毛细血管之间有成纤维细胞及炎细胞浸润
成纤维细胞呈梭形，核椭圆，染色质浅，核仁清楚，胞质丰富。
（二）肉芽组织的作用及结局
作用
1、抗感染保护创面
2、填补创口及其他组织缺损
3、机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物
结局
组织损伤后两至三天内出现
在损伤因素的刺激下，肉芽组织自下而上（如体表创口）或从周围向中心（如组织内坏死）生长推进，填补创口或机化异物。随时间推移，肉芽组织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。
先形成毛细血管，在营养物质和氧气（原料）的基础上，成纤维细胞大量合成和分泌胶原纤维
炎细胞减少
毛细血管管腔闭塞、数目减少
部分按功能需要改建为小动静脉
成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维
时间再长
胶原纤维更多，而且发生玻璃样变
炎细胞和毛细血管成分更少
至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织，并逐渐转化为瘢痕组织
二、瘢痕组织的形态及作用
瘢痕（scar）组织是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织。
由什么组成、肉眼观什么颜色、质地如何
1. 镜下 由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成，呈均质红染，即玻璃样变；纤维细胞稀少，核细长而深染，组织内血管减少。
2. 大体 局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性。
1. 瘢痕组织的形成对机体有利的一面
（1）填补创口，使组织器官保持完整性。
（2）抗拉力：正常皮肤＞瘢痕组织＞肉芽组织，使组织填补及连接相当牢固，增加局部组织器官的坚固性。
2. 瘢痕组织的形成对机体不利或有害的一面
（1）瘢痕收缩：发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常引起关节挛缩或活动受限，如幽门梗阻。
（2）瘢痕性粘连：器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连常影响其功能，器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变。
（3）瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕，突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疙瘩（keloid），临床上又常称为“蟹足肿” 。
一般认为与体质有关
也有人认为可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增长过度有关
要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上。
三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制
肉芽组织在组织损伤后2～3天内即可出现，最初是成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，随着时间的推移，逐渐形成纤维性瘢痕，这一过程包括：
（一）血管生成的过程
1. 血管生成
①原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移
②内皮细胞向刺激方向迁移
③位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。后者包括生长停止、形成毛细血管管腔和内皮细胞外侧出现新的细胞成分。在毛细血管外出现周细胞。
VEGF的作用
VEGF介导内皮细胞的增殖和迁移，并引起毛细血管管腔的形成
在发育成熟组织的生理性血管新生（如子宫内膜增殖）和病理性血管新生（如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变和早熟等）过程中，VEGF作用最为重要。
VEGF的表达可由一些细胞因子和生长因子如TGF-β、PDGF、TGF-β等诱导，缺氧也是引起VEGF高表达的重要介导因子。
血管生成的关键环节
内皮细胞的运动和直接迁移
（二）纤维化
1. 成纤维细胞增殖和迁移
多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位的迁移及随之发生的增殖
TGF-β因其在纤维组织积聚中发挥多种作用，所以认为是引起感染性纤维化的最重要的生长因子。肉芽组织中大多数细胞都可以产生TGF-β，引起纤维细胞迁移和增殖、胶原和纤维粘连合成增强、降低金属蛋白酶对细胞外基质的降解作用。TGF-β对单核细胞具有趋化性并引起血管生成。
2. 细胞外基质成分的积聚
纤维性胶原是修复部位结缔组织的主要成分，在生长因子和细胞因子的作用下，肉芽组织转变为含有梭形成纤维细胞、致密胶原、弹性纤维和其他细胞外基质成分的瘢痕。
在瘢痕成熟过程中，血管逐渐退化，最终由富含血管的肉芽组织演变为苍白、血管稀少的瘢痕。
（三）组织重构
金属蛋白酶是降解细胞外基质成分的关键酶
胶原和其他细胞外基质成分的降解可有锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成。
第三节 创伤愈合
是包括组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合。包括细胞的迁移、细胞外基质重构和细胞增殖三个基本过程。
一、皮肤创伤愈合
损伤部位的固有组织细胞以及血小板和嗜碱性粒细胞在损伤发生后释放与修复有关的介质，启动细胞的迁移。
介质作用:
①调节血管通透性
②降低受损组织级联反应
③启动修复级联反应
（一）皮肤创伤愈合的过程
以皮肤手术切口为例
1. 伤口的早期变化
出血、坏死
出现炎症反应
在介质作用下，血管通透性增大
表现为：充血、浆液渗出以及白细胞渗出
出现局部红肿
早期中性粒细胞为主，3天后转为巨噬细胞为主
伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝结成块，有的凝块表面干燥形成痂皮
凝块和痂皮起到保护伤口的作用
2. 伤口收缩
2～3日后肌成纤维细胞牵拉整层皮肤及皮下组织向中心移动，伤口迅速缩小。
意义在于缩小创面
3. 肉芽组织增生和瘢痕形成
第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口
第5～6天起成纤维细胞产生胶原纤维，大约在伤后1个月瘢痕完全形成。
随着胶原纤维越来越多，便形成了瘢痕
可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行
4. 表皮及其它组织再生
创伤发生24小时内，伤口边缘及募集的表皮干细胞向伤口中心迁移，并增生、分化成为鳞状上皮；
皮肤附属器通过瘢痕修复；
肌腱断裂后，初期也是瘢痕修复，随着功能改建，可达到完全再生。
由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织，高出于皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床上需将其切除。
若伤口过大（一般认为直径超过20cm时），再生的表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。
（二）创伤愈合的类型
1. 一期愈合
见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创面对合严密的伤口；
24~48：表皮再生，将伤口覆盖
在第三天：肉芽组织从伤口边缘长出，很快将伤口填满
5~7天：伤口两侧出现胶原纤维连接，此时切口已经可以拆线，切口达临床愈合标准
由于肉芽组织中的毛细血管和成纤维细胞仍继续增生，切口可呈鲜红色，甚至略高于皮肤表面
第二周末：瘢痕开始变白，由于：浸润的炎细胞减少、血管改建数量减少、胶原纤维增多
切口数月之后形成一条白色线状瘢痕
2. 二期愈合
见于组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。与一期愈合比较有以下不同：
（1）变性坏死严重，炎症反应明显；
（2）伤口大，收缩明显，从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将其填平；
（3）愈合的时间较长，形成的瘢痕较大。
二、骨折愈合
1. 血肿形成
2. 纤维性骨痂形成
2～3日后血肿机化、纤维化，形成纤维性骨痂；约1周左右，增生的肉芽组织及纤维组织进一步分化，形成透明软骨。
3. 骨性骨痂形成
纤维性骨痂分化出骨母细胞，并形成类骨组织，以后钙盐沉积，转变为编织骨；软骨组织经软骨化骨过程演变为骨组织。
4. 骨痂改建或再塑
编织骨进一步改建为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复，改建在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞的新骨质形成的协调作用下完成。
三、影响创伤愈合的因素
（一）全身因素
1. 年龄
青少年组织再生能力强，愈合快
老年人组织再生能力差，愈合慢，此外老年人血管硬化，血供减少
2. 营养
严重蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。
维生素C和微量元素锌对愈合有重要的促进作用
维生素C促进胶原纤维的形成
锌：与金属蛋白酶的合成与激活有关
（二）局部因素
1. 感染与异物
如许多化脓菌产生毒素和酶，引起组织坏死，溶解基质或胶原纤维，加重局部组织损伤，妨碍愈合
伤口感染时，渗出物增多，使正在愈合的伤口或已经缝合的伤口裂开，或导致感染扩散加重损伤。
2. 局部血液循环
当下肢血管有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变，使局部血液循环不良，导致伤口愈合迟缓
3. 神经支配
4. 电离辐射
（三）影响骨折愈合的因素
凡影响创伤愈合的因素对骨折的愈合都起作用
1. 骨折断端的及时、正确的复位；
2. 骨折断端及时、牢靠的固定；
3. 早日进行全身和局部功能锻炼，保持局部良好的血液供应。