靶向制剂

一张思维导图带你了解靶向制剂的相关内容，包括主动靶向、被动靶向、物理化学靶向、靶向制剂的评价等，收藏下图学习吧！

靶向制剂TDDS

• 概述
  • 药物+载体——选择性浓集于 靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点
  • 分类
    • 按体内部位：第一级——靶组织、靶器官； 第二级——细胞； 第三级——细胞内特定靶点
    • 按作用机制
      • 被动靶向制剂(passive targeting preparation)：即自然靶向制剂,是指将药物包封或嵌入在各种类型的微粒系统中,根据机体内不同组织、器官或者细胞对不同理化性能的微粒具有不同的滞留性而靶向富集的制剂。药物被生理过程自然吞噬 包括脂质体、乳剂、纳米粒、微球、胶束等。
      • 主动靶向制剂(active targeting preparation)是利用修饰的药物载体能与靶组织产生分子特异性相互作用,因此作为“导弹”将药物主动地定向运送到靶组织并发挥药效的制剂 常见的修饰分子：受体的配体，单克隆抗体
      • 物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation),即通过设计特定的载体材料和结构,使其能够智能响应于某些物理或化学条件而释放药物
  • 特点
    • 高效、低毒，提高药物安全性、有效性、可靠性、患者依从性
    • 研发难度大，周期长，投入多，制备工艺复杂，质量要求高，价格高
  • 适用药物
    • 1.治疗指数小——+安全性。（减少对其他组织毒副作用）
    • 2.靶向为载体制剂，可适用：1）药物稳定性差、溶解度低；2）吸收不良或 在生物微环境不稳定； 3）半衰期短、分布面广而缺乏特异性； 4）存在生理解剖屏障
• 被动靶向制剂passive
  • 机制：吞噬细胞将微粒系统吞噬，生理运输至肝肾等器官，或因微粒自身尺寸》毛细管d被滞留
  • 循环系统生理因素
    • 组织器官血液灌流速度，+，分布多
    • 血管渗透性（毛细血管）
      • 》》EPR效应：实体瘤组织的增强的渗透性和滞留效应（实体瘤，血管间隙大，淋巴回流速 低）
  • 微粒理化性质
    • 粒径——首要因素，大微粒被 机械滞留在有关部位
    • 形状——影响接触角，球形 接触角小，可被成功内吞
    • 表面电荷——影响稳定性、体内分布、与膜作用。带负电易被肝脏滞留，正电~肺
    • 表面疏水性——强，易被血浆调理素调理而被巨噬细胞吞噬，迅速清清除，到其他靶部位困难； 亲水性强，血液长期循环
  • 被动靶向制剂载体
    • 脂质体
      • 与细胞相互作用
        • 1.吸附：通过脂质体特异性配体与细胞表面结合，周围药物浓度升高，慢慢渗透入细胞
        • 2脂交换：是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换,脂质体内包载药物在交换过程中进入细胞 内。
        • 3.内吞：主要机制,脂质体易被单核巨噬细胞作为外来异物吞噬,进入溶酶体,进而被溶酶体中的降解酶所降解,释放药物进入细胞
        • 4.融合：脂质体膜与细胞膜成分相似，脂质体膜插入细胞膜，内容物释放到 胞内
    • 乳剂（脂肪乳）
    • 微球
      • 靶向微球多用生物降解材料：蛋白质类，糖类，合成聚酯类
    • 纳米粒
      • 1.抗肿瘤药物：延长时间，改变分布
      • 2.感染药物：炎症部位脉管通透性+，延长作用时间，增加靶向性
    • 聚合物胶束
      • 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体体系。 当两亲性嵌段共聚物在水中的浓度＞临界胶束浓度CMC)时,就可以形成亲水嵌段向外、疏水嵌段向内的核-壳型纳米缔合体,将疏水性药物包裹于疏水核中 形成药物贮库。
      • 特点：
        • 1.显著提高难溶性药物的溶解度 2.内核载药量高、载药范围广 3.粒径小、结构稳定、组织渗透性强 4.体内滞留时间长、能使药物有效达到作用靶点 5.良好的生物相容性、在体内被降解为惰性无毒的单体并能排出体外
• 主动靶向active
  • 1.修饰的药物载体
    • 脂质体
      • 抗体修饰的免疫脂质体：载药脂质体+抗体 ，借抗体与靶细胞表面抗原或受体结合，有分子水平的识别能力，+专一靶向性
      • 配体修饰的脂质体： 糖基结合于脂质体表面，产生不同分布。 》》配体：叶酸，糖类，转铁蛋白，多肽
    • 修饰的微球
      • 用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球——免疫微球 可用于：抗癌药的靶向治疗,标记和分离细胞作诊断和治疗
    • 修饰的纳米粒
      • 抗体修饰
      • 配体修饰
  • 2.靶向前体药物
    • 目的：改善药代动特征，+生物利用度，+稳定性，延长药物作用t，减小毒副作用，提高药物作用部位特异性
    • 欲使前药在靶部位再生为母体药，基本条件
      • ①使前体药物转化的反应物或酶均仅在靶部位存在或表现活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近； ③酶须有足够的量以产生足够量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。
    • 1）抗肿瘤前提药物 +贝塔－葡萄糖醛酸酯化
    • 2）脑部靶向前体药 与脂溶性载体连接。 CDS化学输送系统（锁死脑内，外周消除）
    • 3）结肠靶向 与多糖、环糊精鞥高分子聚合物连接
  • 3.药物－大分子复合物
    • 药物+聚合物、抗体、配体 以共价键形成
    • 改善溶解度，延长半衰期，改善体内分布
    • 可能借助肿瘤EPR效应，将药物聚集到肿瘤组织中,一旦药物-大分子复合物内吞进入细胞,就可能在核内低pH的环境或蛋白酶的作用下,聚合物降解,药物释放,发挥作用。
• 物理化学靶向
  • 1.磁性靶向
    • （药+磁性材料+载体）——磁导向系统，在体外磁力引导下，药物在体内定向移动、定位浓集并释放，发挥诊疗作用
    • 优点
      • 增加靶区浓度，+疗效
      • 降低药物对其他器官和组织的毒副作用
      • 缓释，减少给药剂量
      • 产生热量——热疗作用
    • 磁性材料：Fe3O4
    • 药物特性
      • ①药物剂量不需要精密调节; ②不与骨架材料和磁性材料发生化学反应; ③半衰期短,需频繁给药; ④剂量小,药效平稳,溶解度好等。
    • 骨架材料
      • 有良好生物相容性，高分子材料如氨基酸聚合物、聚多糖
  • 2.栓塞靶向制剂
    • 对抗肿瘤药物——1）闭锁肿瘤血管，切断供养； 2）在栓塞部位药物逐步释放，保持较高浓度和较长时间，提高疗效，降低 对其他器官毒副作用
  • 3.热敏感性
    • 对温度敏感性材料制成，外部加热源
  • 4.PH敏感
  • 5.ROS敏感
    • ROS：活性氧自由基，肿瘤、中风、动粥、感染该ROS+
  • 6.GSH敏感
    • 肿瘤中GSH浓度高
  • 7.酶敏感
• 靶向制剂的评价
  • 1.体外评价
    • 形态
    • 粒径分布及Z电位
    • 包封率与载药量
    • 药物释放
  • 2.体内评价
    • 体内长循环：绘制血药浓度时间曲线，消除半衰期
    • 体内分布
      • 相对摄取率re
      • 靶向效率te
        • 子主题
      • 峰浓度比Ce
        • 子主题
    • 活体成像