毒作用影响因素

毒理学中毒作用影响因素，讲述了化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素、化学物的联合作用等板块，适用于考试复习！

毒作用影响因素

• 化学物因素
  • 化学结构
    • 取代基团
      • 取代基团不同，毒性不同
        • 烷烃类的氢被卤素取代，取代越多，毒性越大 CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
      • 取代基团位置不同，毒性不同（带两个基团的苯环化合物毒性）
        • 对位>邻位>间位
        • 分子对称>不对称
    • 异构体和立体构型
      • 同种化学物的不同异构体毒作用不同
      • 手征性
        • 一个或多个手性中心，形成立体异构体或对映体两种镜像分子
          • 左旋（S）
          • 右旋（R）
        • 对生物转化的影响
          • 对映体结构影响生物转化反应的位置
          • 手性结构在生物转化时存在立体选择性
          • 有些外源化学物可经生物转化使对应体从一种构型转变为另一种构型，甚至消失其手征性
        • 对生物转运的影响
    • 同系物的碳原子数和结构
      • 烷，醇，酮等碳氢化合物按同系物相比
        • 甲烷、乙烷仅在高浓度时引起单纯窒息
        • 从丙烷起随碳原子数增多麻醉作用增强
        • 超过7个碳原子麻醉作用降低
      • 碳原子数相同时
        • 直链化合物毒性>异构体，成环化合物>不成环化合物
        • 不饱和键增加，毒性增强
    • 结构-活性关系
      • 意义
        • 有助于通过比较，开发高效低毒的新化学物
        • 从分子水平上推测新化学物的毒作用机制
        • 预测新化学物的毒性和安全接触限值
  • 理化性质
    • 脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）
      • 定义:化学物在脂相（油相）和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比
      • 脂/水分配系数大，脂溶性高
        • 非解离、无极性的化学物质脂水分配系数较大，脂溶性高，易于简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易通过血脑屏障
        • 脂溶性极大的化学物不利于经水相转运，不易排泄，多需经生物转化成水溶性代谢产物才能排泄
      • 脂/水分配系数小，水溶性高
        • • 不易通过膜吸收，但较易随尿排出体外
          • 水溶性越大，毒性越大（一般来说）
          • 气态化学物的水溶性，影响其在呼吸道的作用部位
    • 分子量，粒径大小和比重
      • 分子量
        • 分子量较小的亲水性分子以滤过方式通过膜
        • 离子化化学物则不能通过，在水性环境中形成大于正常膜孔的水合物
      • 粒径大小（粉尘烟雾等状态物质）
        • 毒性与分散度有关，颗粒越小危害性越大
        • 毒性与沉积部位有关
      • 比重
        • 比重大，毒性小
    • 挥发性和稳定性
      • 挥发性越大，经呼吸道吸入的毒性越大，经皮肤接触的毒性越小
    • 电离度和荷电性
      • 电离状态时，脂溶性较低，难以通过脂质双分子层
      • 非电离状态具有一定的脂溶性，易通过胞膜
      • pKa不同，电离度不同，脂水分配系数不同，离子化程度不同，影响跨膜转运
  • 化学物纯度
    • 化工产品多含有杂质，影响受检化学物的毒性
  • 化学物稳定性
    • 化学物在使用、储存等过程可能分解，干扰毒性
• 机体因素
  • 物种，品系差异
    • 解剖结构、生理生化的差异
    • 代谢转化的差异（主要因素）
  • 个体间的遗传学差异
    • 代谢酶的多态性
      • Ⅰ相酶
      • Ⅱ相酶
    • 修复能力的个体差异
      • 各种修复酶的遗传多态性，造成修复功能出现明显个体差异。
      • 组织器官修复能力不同使得化学毒物损害有差异。
    • 受体的个体差异
  • 机体其他因素对毒作用的影响
    • 健康与免疫状态
      • • 非健康状况下容易加重损害作用
      • • 免疫反应水平过高或过低都有直接影响
    • 年龄
      • 对生物转运的影响
        • 新生儿和老年人血浆蛋白含量低，增加机体的敏感性
      • 对代谢酶系统的影响
        • 不同年龄阶段差异较大
    • 性别
      • 代谢
        • 雄性动物比雌性动物快
      • 排泄
        • 排泄途径差异
    • 营养状况与生活方式
      • 影响药物代谢分布和排泄
      • 蛋白缺乏，酶活性丧失
      • 合理膳食，合理营养
• 暴露因素
  • 暴露剂量与内剂量
    • 任何物质在达到一定剂量或浓度时都可能产生毒作用
    • 外源化学物对机体毒作用的性质和强度直接取决于其在靶器官中的剂量
  • 暴露途径
    • 吸收速度和毒性大小:静脉注射≈吸入>腹腔注射≥肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮
  • 暴露持续时间
    • 急性染毒
    • 亚急性染毒
    • 亚慢性染毒
    • 慢性染毒
  • 暴露频率
    • 一次全部给予:严重中毒
    • 分几次给予：可能轻微的毒作用，或无毒作用
  • 溶剂和助溶剂
    • 同等接触剂量，浓溶液毒性>稀溶液
    • 选择原则：溶剂或助溶剂无毒、不与受试化学物发生反应、不影响受试化学物的毒性、受试化学物在溶剂或助剂中稳定。
• 环境因素
  • 气象因素
    • 气温
      • 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变， 并影响外源化学物的吸收、代谢、毒性
    • 气湿
      • 高气湿易造成冬季宜散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷
    • 气压
      • 气压增高往往影响大气中污染物的浓度
  • 噪声与辐射
  • 昼夜与季节节律
    • 生物体的许多功能活动以24小时或季节为单位表现出的一贯性周期性的波动称为季节节律和昼夜节律
  • 动物饲养条件
    • 动物笼养形式
    • 每笼动物数
    • 垫料
    • 其他因素
• 化学物的联合作用
  • 联合作用（joint action）两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用
  • 联合作用的类型
    • 非交互作用
      • 相加作用（addition joint action）:指两种或两种以上化学物各自以相似的方式和机制，作用于相同靶点，但其毒作用彼此互不影响，对机体产生的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。 (1+1=2)
      • 独立作用（independent effect）:由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。
    • 交互作用
      • 协同作用（synergistic effect）
        • 两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用大于各化学物单独对机体的毒作用总和(1+1>2)
      • 加强作用（potentiation effect）:指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强
      • 拮抗作用(inhibition joint action)
        • 定义：两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用低于各化学物单独作用的总和(1+1<2)
        • 分类
          • 化学性拮抗
            • 两种化学物通过化学反应产生一种毒性降低的物质
          • 功能性拮抗
            • 两种化学物对同一生理指标有相反的作用
          • 配制性拮抗
            • 一种化学物影响另一种化学物的吸收分布代谢以及排泄，使之较少到达靶器官，或靶器官中作用时间缩短
          • 受体性拮抗
            • 当两种化学物在体内与同一受体结合时，产生竞争性拮抗