GMP考试重难点

大学GMP考试重难点，包含了GMP的特点、GMP的五大要素、质量管理、人员与机构、厂房与实施、物料与产品等。

GMP

• 第一讲 重难点
  • 制定和实行GMP制度的重要意义
    • GMP是当今世界各国普遍采用的对药品生产全过程进行监督管理的法定技术规范。
    • 是国际社会通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则。
    • 是保证药品质量和用药安全有效的可靠措施，是全面质量管理的重要组成部分。
    • 是国际贸易中药品质量签证体制的要素之一，是一个国家药品参与国际市场竞争的先决条件。
  • 实施GMP的目的和指导思想
    • 将药品生产过程中可能存在的污染、交叉污染、混淆和差错的风险降至最低限度。
    • 指导思想
      • 系统的思想
      • 预防为主的思想
      • 全过程控制的思想
      • 全员参与的思想
  • GMP的特点
    • GMP的特点 1、原则性 GMP条款仅指明了要求的目标,而没有列出达到这些目标的解决办法。 2、时效性 GMP条款只能根据本国或本地区现有一般药品生产水平来制定,随着经济和技术的发展,需要不断补充、修订,只有现行版GMP才具有法定效力。 3、基础性 GMP是保证药品生产质量的最低标准,而不是最严最好的。企业不可低于GMP的标准,但有条件的可高于GMP的要求。 4、多样性 各国GMP在条款上基本相同,但所要求的精度和严格程度却存在很大的差异。 5、层次性 国与国之间、一国中企业与企业之间,由于经济技术的水平的差距,以及目标市场的不同,其GMP水平存在一定程度的层次化。
  • GMP的五大要素、三大系统、三个层次
    • GMP五大要素 ——人:人员的能力、意识、操作 ——机:生产能力、设备保养、及时维修维护 ——料:符合质量标准的原材料、中间体、包装材料、成品 ——法:系统的技术文件、制度文件(标准和记录)、操作规程 ——环:生产环境,通过对生产环境的监控,可以避免交叉污染,对于现场管理来说,规范的生产环境代表着安全生产、有序生产
    • GMP的三大系统 ——1、硬件系统 —主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求,这部分涉及必需的人、财、物的投入,以及标准化管理。 ——2、软件系统 —主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、标准操作规程、培训等,可概括为以智力为主的投入产出。 ——3、管理系统 —(1)质量控制 对原材料、中间品、产品的系统质量控制,主要办法是对这些物质的质量进行检验,并随之产生了一系列工作质量管理。 —(2)质量保证 对影响药品质量的、生产过程中易产生的人为差错和污物异物引入进行系统严格管理,以保证生产合格药品。
    • 完整的GMP体系分为三个层次: ——第一层次:GMP通则,规定了药品生产质量管理体系必须达到的基本要求; ——第二层次:GMP附录,规定了比较重要或特殊药品必须达到的管理标准; ——第三层次:大量而具体的GMP实施指南文件,虽然不具有上述两个层次的法定地位,但是药品生产企业在实施GMP过程中非常有价值的参考资料。
  • 《无菌药品》附录的适用范围
    • 部分原料药
    • 注射剂
    • 眼用试剂
    • 部分生物制品的培养和纯化工序
• 第二讲 重难点
  • 第二章 质量管理
    • 药品质量控制理念的变化，对质量源于设计的理解
      • 药品质量控制理念的变化
        • 检验控制质量
          • 药品质量时通过检验出来的
        • 生产控制质量
          • 药品质量是通过生产过程来实现的
        • 质量源于设计
          • 药品质量是通过良好的设计而生产出来的
      • 对质量愿与设计的理解
        • 一种研发的系统方法，它从预先确定的目标开始，强调基于坚实的科学和质量风险管理的产品的工艺理解和工艺控制
    • 全面质量管理与GMP的关系
      • GMP是全面质量管理模式在药品生产企业中的实际应用,是药品生产实行全面质量管理标准化的具体体现,GMP使得全面质量管理更加生动、更加实用、更加符合药品生产与质量管理的实际需要。
    • PDCA循环的方法及应用
      • 目标→计划→实施→检查→处理→目标
    • 质量保证、GMP、质量控制和质量管理体系之间的关系
      • 质量保证-GMP-质量控制-质量管理体系
      • 质量控制:强调的是质量要求 GMP:关注的是产品的实现 质量保证:关注的是整个生命周期的产品质量 质量管理体系:关注的是企业整体运行的质量
    • 风险、风险评估、风险管理的概念、及风险管理的流程
      • 风险
        • 是指危害发生的可能性和危害的严重性的组合
      • 风险评估
        • 识别危害，评估相关风险的级别，对采取的措施优先排序以控制危害和减少风险
      • 风险管理
        • 通过对风险的识别、衡量和控制，以最低的成本将风险所导致的各种损失降低到最低限度的方法
      • 质量风险管理流程 ——风险识别 —确定事件并启动质量风险管理 ——风险分析 —对所确定的危害源的风险进行预估 ——风险评价 —应用风险评估工具,确定风险的严重性 ——风险控制 —制定降低和/或接受风险的决定,降低风险至可接受水平 ——风险沟通 —决策制定者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息 ——风险回顾 —结合新的知识与经验,建立并实施对事件进行定期回顾的机制
  • 第三章 人员与机构
    • GMP体系中关键人员的职责及资质要求
    • 培训的流程、内容和文件
      • 培训流程
        • 确定被培训人——识别培训需求——筛选培训内容——制定培训计划——实施培训——评估培训结果——培训总结
      • 培训内容
        • GMP相关的法律法规等基本理论知识
        • 与自己工作职责相关的GMP内容
        • 工作职责
        • 工作技能
        • 高风险操作区的工作人员应当进行相关的培训
      • 培训文件
        • 培训教材
        • 培训计划
        • 培训方案
        • 培训记录
        • 测试卷
        • 培训总计
• 第三讲 重难点
  • 第四章 厂房与设施
    • 洁净区的概念和洁净级别的划分
      • 洁净区的概念 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域),其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。
    • 阶段性生产方式的概念
      • 阶段性生产方式的概念 指在共用生产区内,在一段时间内集中生产某一产品,再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁,更换生产另一种产品的方式。
  • 第五章 设备
    • 设备的类型
      • 设备的类型 ——生产设备 —用于产品生产、加工、包装的机器、设备、工具等 ——检验设备 —用于产品检测、分析、控制的设备、仪器等 ——制药用水系统
    • 校准的概念
      • 校准的概念 ——在规定条件下,确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值,与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 —校准周期:与生产相关的关键测量仪器的校准周期不少于6个月1次
    • 制药用水的概念和类别
      • ——制药用水----制药工艺过程中用到的各种质量标准的水 ——《中国药典》2015年版,将制药用水分为以下几种: —饮用水:为天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合现行国家标准《生活饮用水卫生标准》。 —纯化水:为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂,其质量应符合纯化水项下的规定。 —注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水,应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 —灭菌注射用水:为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。
  • 第六章 物料与产品
    • 物料与产品的概念
      • 物料和产品的概念 ——物料 ●原辅料:除包装材料之外,药品生产中使用的任何物料 ●包装材料:药品包装所用的材料,包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料,但不包括发运用的外包装材料 ——产品 ●中间产品:指完成部分加工步骤的产品,尚需进一步加工方可成为待包装产品 ●待包装产品:尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 ●成品:已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。
    • 物料和产品的管理要素（图）
      • 二、物料与产品的管理要素 ——管理对象 —原辅料、包装材料、中间产品和待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品、其它(如:不合格品、返工与回收产品等的规定) ——流程管理 —对物料与产品的运转过程的管理 ——基础管理 —对物料基本属性的管理,如标准、标识、状态等
• 第四讲 重难点
  • 第七章 确认与验证
    • 确认与验证的概念、对象和范围
      • 确认和验证的概念 ——确认 —证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 ——验证 —证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
      • 确认和验证的对象和范围 ——确认 ●厂房和设施:药品生产所需的建筑物以及与工艺配套的空调系统、水处理系统等公用工程; ●生产、包装、清洁、灭菌所用的设备; ●质量控制所需的检查设备、分析仪器。 ——验证 ●生产工艺 ●操作规程 ●分析方法 ●清洁方法 ●计算机化系统
    • 工艺验证发起的原因，工艺验证的流程
      • ——工艺验证发起的原因 —首次验证(强制) —影响产品质量的重大变更后的验证(变更) —周期性的再验证,确保工艺始终处于验证状态(定期)
      • ——工艺验证流程 1️⃣️⃣ 、
    • 培养基无菌灌封模拟实验的概念
      • ——培养基无菌灌装模拟试验 —是指采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术。也即用培养基模拟生产完成工艺操作,然后将装有培养基的密封容器进行培养以检查微生物的生长,并对结果进行评价,以确定实际生产中产品被污染的概率。
    • 清洁验证的目的和四个阶段
      • ——清洁验证的目的 —确立可靠的清洁方法和程序,以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
      • ——清洁验证的四个阶段 1、选定清洁方法,制定清洁程序 2、制订清洁验证方案 ●参照物 ●取样点 ●合格标准 ●取样方法 ●检验方法 3、实施验证,获取数据,评价分析得出结论 4、监控及再验证
    • 分析方法验证的目的、需验证的四个检验项目
      • 目的:判断采用的分析方法是否科学、合理,是否能有效控制产品的内在质量。
      • ——四类需验证的检验项目 —鉴别试验 —杂质测定(限度、定量) —含量测定 —溶出量测定
    • 数据审计跟踪的概念
      • ——数据审计跟踪 —是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录,用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件,或从记录、报告、事件追溯到原始数据。
    • 数据完整性的概念
      • ——数据完整性 —是指数据的准确性和可靠性,用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。 —数据完整性并不是计算机化系统实施后才出现的,而是适用于电子数据和手工(纸质)数据 —建立一个有效的证据链,保证其记录的完整性
• 第五讲 重难点
  • 第八章 文件管理
    • 文件的概念和作用
      • 概念：是指一切涉及药品生产、管理等书面标准和实施过程中的记录结果。
      • 作用：工作的依据和标准；记录和证实的依据；员工工作培训教材
    • 文件管理流程（文件管理的生命周期）
      • 设计→起草/修订→审核/批准→发放→培训→执行→归档→回顾/变更→设计
    • 文件的种类
      • 质量标准
      • 工艺规程
      • 批记录
      • 操作规程和记录
    • 一个完整等批记录应包含的记录类型
      • 批记录包括 ——批生产记录 ——批包装记录 ——批检验记录 ——药品放行审核记录 ——其他与本批产品有关的记录文件
    • 标准操作规程（SOP）的概念
      • 操作规程(Standard Operating Procelure,SOP) ——经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件,也称标准操作规程。
• 第六讲 重难点
  • 第九章 生产管理
    • 生产管理控制要素
      • ——物料管理 ——标识管理 ——清洁、清场的管理 ——人员卫生管理
    • 物料平衡的概念
      • ——产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较,并考虑可允许的偏差范围。 物料平衡计算公式: 物料平衡值=产出(实际值)/投入(理论值)×100%
    • 情场和清洁的概念
      • (三)生产区域、设备的清场、清洁管理 ——企业应对生产现场的清场和清洁工作制定相应的管理规程,防止发生药品的污染和混淆。 —清场:生产活动结束后对现场的清理,与上批相关的以及与下批无关的物料文件的撤离,以及对环境设备的消毒清洁等。 —清洁:清除上批产品的残留污染,使上批产品残留的活性成分对后续生产的污染控制在安全限度内;也包括去除关键操作区的微生物污染和非活性微粒污染,有助于设备消毒和灭菌。
    • 批和批号的概念：批号、生产日期、有效期的编制方式
      • 批和批号的概念 ——批 —经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。 —为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 ——批号 —用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。
      • ——批号的编制方法 —通常的批号编制方式:年一月一日或年一月一月流水号 例如:20140402,表示:2014年4月2日生产的产品或表示:2014年4月生产的第二批产品 —某些特殊情况,可以采用分亚批号管理的方式:年一月一日一识别号 例如:20140402A和20140402B,表示2014年4月2日生产的产品一次配料完成,但使用A/B两台冻干机生产 —返工产品的批号编制,应加以识别,以便于重点考察:年一月一日-R 例如:20140402R,表示2014年4月2日生产的返工产品
      • 生产日期和有效期的标识方法 例如:某产品的有效期为两年,生产日期和有效期的标识方式为: 生产日期:20210305(表示2021年3月5日生产的产品) 有效期至:2023年3月4日(至生产日期前1日) 或者: 有效期至:2023年2月(至生产月份的前1月)
    • 污染和交叉污染的概念
      • 一、污染和交叉污染的概念 ——污染 —在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中,原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 ——交叉污染 —不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。
    • 无菌药品的分类
      • 最终灭菌工艺
        • 大容量注射剂
        • 小容量注射剂
      • 无菌生产工艺
        • 无菌灌装制剂
        • 无菌分装粉针剂
        • 冻干粉针
• 第七讲 重难点
  • 第十章 质量控制和质量保证
    • 质量控制与质量保证的主要措施
    • 质量控制实验室的主要工作内容
      • 二、质量控制实验室的主要工作内容 取样 仪器的确认、校准与维护 检验 分析方法的验证及确认 留样 试剂/试液管理 稳定性考察 标准品/对照品管理 OOS调查
    • 取样、检验、留样的概念
      • 取样 药品生产过程的取样是指为一特定目的,自某一总体(物料和产品)中抽取样品的操作。
      • 检验 药品检验是指依据药品质量标准规定的各项指标,运用一定的检验方法和技术,对药品质量进行综合评定,又称药品质量检验。
      • 留样 企业按规定保存的,用于药品质量追溯或调查的物料、产品的样品为留样。
    • 实验室记录的三种形式
      • 实验室记录的三种形式 ——检验记录 ——实验室日志,包括仪器、色谱柱、标准品等的使用记录 ——电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料 —记录应及时、准确、规范,可追溯所有与产品质量检验有关的历史信息。
    • 检验过程中应注意的环节（人、机、物、法、环）
      • 检验过程中应注意的环节 ——人—只有经过培训和考核通过的检验人员方可独立进行实验 ——机—只有经过确认和校准且在校准有效期内的仪器和设备方可使用 ——料—包括试剂、试液、标准品或对照品、培养基以及检定菌等 ——法—指质量标准、检验方法和检验操作规程 ——环—实验室的温度、湿度、气流、无菌实验室环境等
    • OOS的概念、来源及调查流程
      • (四)超出质量标准的实验结果(Out Of Specification OOS) ——检验结果超出设定质量标准(超标),包括注册标准和企业内控标准。如果产品有多个接受标准,结果的评判采用严格的标准执行。 ——一旦出现00S结果,必须迅速进行实验室调查以确认结果是否有效。在调查过程中应对发现的任何错误采取相应的预防和纠正措施(CAPA)。
      • OOS调查流程 ——实验室调查 —确认0S结果是否源于检验过程出现的偏差。 ——全面调查 —确认S结果产生的根本原因,采取相应的纠正预防措施(CAPA),防止更多00S结果的发生。
      • OOS来源 分析错误 产品错误 样品错误 未知错误
    • 产品放行的要求
      • 产品放行的要求 1、应当对每批药品进行质量评价,保证药品及其生产符合注册和GMP的要求; 2、质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定; 3、每批药品均应当由质量受权人签名批准放行; 4、疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及CFDA规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。
    • 持续稳定性考察的目的
      • 持续稳定性考察的目的 ——是在有效期内监控已上市药品的质量,以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化),并确定药品能够在标示的贮存条件下,符合质量标准的各项要求。 ——产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性,商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量,是确认上市药品稳定的最终依据。
    • 变更、偏差、CAPA的概念
      • 变更的定义 ——经过记录、评估和批准后对批准或验证过的工艺、程序、文件、设备、设施、供应商、物料以及电子系统进行的改变。 ——为了改进之目的而提出的对药品生产管理全过程的某项内容的改变。
      • 偏差和偏差处理的概念 ——偏差 —任何与经批准的制度、规程、程序、指令、标准等有偏离的,与产品质量有关的异常情况。 ——偏差处理 —企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。
      • 纠正措施和预防措施的概念(Corrective Action and Preventive Action, CAPA) ——纠正措施 —为了防止已出现的不合格、缺陷或其他不希望的情况的再次发生,消除原因所采取的措施。 ——预防措施 —为了防止潜在的不合格、缺陷或其他不希望情况的发生,消除其原因所采取的措施。
    • 年度产品质量回顾工作流程
      • 制定年度产品质量回顾计划👉信息收集与报告编制👉报告审批→报告分发👉CAPA实施与跟踪👉制定年度产品质量回顾计划
• 第八讲 重难点
  • 第十一—十四章
    • 委托生产的概念
      • 药品委托生产与委托检验的概念 ——委托生产 —按照药品所有人提供的工艺、标准、规格、在不属于药品所有人的生产企业中生产出某一产品的全部或部分。 ——委托检验 —质量检验机构接受其他企业的委托,按照委托方的要求和质量标准以及国家法律法规等为依据,按照标准规定的检验方法、在规定的环境条件下对样品质量进行检验,并出具合法有效的检验报告。
    • 自检的概念和目的
      • 自检的概念 ——GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查,是企业执行GMP中一项重要内容。
      • 自检的目的 ——建立企业自我改进、预防为主的管理机制,是促使各职能部门更有效地执行GMP的重要手段,保证制药企业的生产质量管理体系能够持续地保持有效性,并不断改进和完善。 ——强调GMP自检是一项系统化、文件化的正式活动,依照正式、特定的要求进行,确保自检工作的有效性和客观性。
    • 药品GMP检查的主要类型
      • 药品GMP检查的主要类型 ——药品生产许可GMP符合性检查 —(新建、原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线) ——药品上市前的GMP符合性检查 —(同步开展药品注册现场核查) ——药品生产执行GMP情况的监督检查 —(常规检查、有因检查和其他检查等)
    • 严重缺陷、一般缺陷的含义
      • 检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”,一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
    • 药品GMP认证检查结果评定