超敏反应

医学免疫学—超敏反应，关于四种超敏反应的机制、表现、临床疾病等，一般期末考试会考大题。

超敏反应

• 概念：超敏反应是指机体受到抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后，产生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主要表现的病理性免疫反应，是一种异常特异性免疫应答，并且具有记忆性
• I型超敏反应
  • 即速发型超敏反应/过敏反应/变态反应
  • 由IgE类抗体介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞是其关键效应细胞，其释放的生物活性介质是引起各种临床表现的重要分子基础
  • 特点：发生快，消退快；通常引起机体生理功能紊乱而无严重组织细胞损伤；有明显个体差异和遗传倾向
  • 应答类型为体液免疫，抗原为可溶性抗原
  • 参与反应主要成分
    • 变应原：能选择性诱导机体产生IgE类抗体，引起I型超敏反应的抗原物质 包括：接触类/吸入性/摄入性/注入性
    • IgE：引起I型超敏反应的特异性IgE又称变应素 变应原通过接触、呼吸道等进入机体，刺激B细胞分化增殖形成浆细胞，产生IgE类抗体
      • IgE主要由鼻咽、扁桃体、气管、胃肠道等处黏膜固有层淋巴组织中的浆细胞产生，这些部位也是I型超敏反应好发部位。 IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面、高亲和力的IgE Fc受体结合，使机体处于致敏状态。 IgE的产生受多种细胞因子调控： Th2细胞受变应原激活后分泌的IL-4、IL-13等，其中IL-4是诱导变应原特异性B细胞增殖、分化成浆细胞产生特异性IgE的主要因子； 而Th1细胞产生的IFN-伽马、IL-12可拮抗IL-4诱导IgE的合成效应。
    • 肥大细胞、嗜碱性粒细胞：两种细胞表面都表达高亲和力的IgE Fc受体，胞质内有大量嗜碱性颗粒，内含许多生物活性介质（组胺、白三烯、肝素、嗜酸性粒细胞趋化因子等）
    • 嗜酸性粒细胞：可释放致炎介质（白三烯、血小板活化因子等），参与迟发相反应 肥大细胞和Th2细胞分泌的IL-5可促进骨髓中的嗜酸性粒细胞生成并激活其脱颗粒 嗜酸性粒细胞还可释放组胺酶、芳香硫酸酯酶、磷酸酯酶等分别灭火组胺、白三烯、血小板活化因子，对I型超敏反应发挥负调节作用 另其还可以释放多种毒性物质参与抵御寄生虫感染
  • 发生机制： 变应原与MHC二类分子结合被APC提呈给Th2类细胞，其刺激B细胞活化成浆细胞产生IgE抗体，IgE的Fc段先与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的Fc受体结合进入致敏状态，当再次受到相同变应原刺激时，其特异性结合，发生受体交联启动活化信号使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放生物活性物质。其产生的介质有两种：预先储备和新合成
    • 受体交联：两个以上的IgE分子交叉结合，导致Fc受体聚集并发生构型改变
    • 预先储备：主要为组胺和激肽原酶。 组胺是引起I型超敏反应主要介质，与组胺受体结合，使小血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩、黏膜腺体分泌增加； 激肽原酶作用于血浆中激肽原，生成缓激肽，引起毛细血管扩张和通透性增加、平滑肌收缩，还可吸引嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等向局部趋化
    • 新合成：主要包括白三烯（LTs）、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子（PAF）及细胞因子等。 LTs是花生四烯酸经脂氧合酶途径形成的介质，可使支气管平滑肌强烈的持久的收缩，是引起支气管持续性痉挛的主要介质，还可使毛细血管扩张、通透性增加、黏膜腺体分泌增加； PGD2是花生四烯酸经环氧合酶途径形成，主要刺激支气管平滑肌收缩、毛细血管扩张、通透性增加； PAF为花生四烯酸衍生物，可凝集活化血小板，使之释放组胺、5-羟色胺等血管活性介质。 肥大细胞和嗜碱性粒细胞还可释放TNF-α、IL-1、IL-6、CSF等参与。
  • 临床常见疾病
    • I型超敏反应可表现为全身性过敏反应和局部过敏反应
    • 药物过敏性休克：青霉素等，青霉素通常无免疫原性，但其降解产物与组织蛋白结合后获得免疫原性
    • 血清过敏性休克：破伤风、白喉抗毒素
    • 呼吸道过敏反应（局部）：花粉、尘螨等，导致支气管哮喘和过敏性鼻炎等
    • 消化道过敏反应（局部）：鱼虾、蛋奶等 消化道过敏患者肠胃道黏膜表面sIgA明显减少，并伴有蛋白水解酶缺乏
    • 皮肤过敏反应（局部，非接触性）：荨麻疹、湿疹、血管性水肿
  • 防治
    • 检出变应原，避免接触
    • 变应原特异性治疗
      • 异种免疫血清脱敏疗法：对异种免疫血清（抗毒素）皮肤试验阳性但又必须使用该抗毒素的患者 方法：采用小剂量、短间隔（20～30min）、多次注射抗毒素血清。这种脱敏是暂时的。
      • 特异性变应原脱敏疗法：若变应原已查明，但在生活中不能完全避免 方法：采用少量多次反复皮下注射的方法 机制：改变变应原进入途径，通过皮下注射诱导机体产生大量特异性循环抗体，该抗体以IgG为主，变应原与IgG结合阻止了与IgE的结合，阻断了I型超敏反应的发生。
    • 药物治疗： 肾上腺素：缓解支气管痉挛，减少腺体分泌，毛细血管收缩、升高血压，是抢救过敏性休克最重要措施；其还能通过激活腺苷酸环化酶促进胞内cAMP合成，升高细胞内cAMP水平，抑制靶细胞脱颗粒。
    • 免疫生物疗法
      • 调控IgE：人源化IgE单克隆抗体，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质，治疗持续性哮喘
      • 诱导Th2型应答向Th1型应答转换，如IL-12、IFN-贝塔（拮抗IL-4）与变应原一起使用、用抗IL-4抗体及sIL-4R（可溶性IL-4受体）阻断IL-4生物学效应
• II型超敏反应
  • 即细胞溶解型/细胞毒型/抗体依赖的细胞毒型超敏反应
  • 由IgG或IgM类抗体，直接和靶细胞表面抗原结合，在补体、吞噬细胞、NK细胞等参与下，引起的以靶细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应
  • 应答类型为体液免疫，抗原为细胞性抗原
  • 参与反应主要成分
    • 靶细胞及其抗原
      • 组织细胞表面固有成分抗原
        • 同种异型抗原：ABO血型抗原、同种异体移植的HLA抗原
        • 改变了自身细胞表面抗原
      • 吸附与组织细胞表面的外来抗原或半抗原
      • 抗原模拟分子
    • 抗体：IgG（IgG1、2、3）类和IgM类抗体
  • 细胞损伤机制：抗体与靶细胞膜上的相应抗原或半抗原结合后，抗体本身不损伤抗原，必须依赖补体（主要）、吞噬细胞、NK细胞才能损伤细胞
    • 激活补体经典途径：抗体IgG的CH2和IgM的CH3上有与补体C1q的结合位点，抗体与靶细胞膜上抗原结合，形成抗原抗体复合物，激活补体经典途径，形成膜攻击复合物
    • 调理促吞噬作用
      • Fc调理：IgG上的Fab段与靶细胞膜上抗原结合，Fc段与吞噬细胞表面Fc受体结合，促进其吞噬破坏作用
      • C3b调理：补体激活后，产生的C3b片段N端与靶细胞结合，C端与吞噬细胞受体结合，促进吞噬破坏
    • ADCC作用
  • 临床常见疾病
    • 输血反应：激活补体
    • 新生儿溶血症：激活补体
      • 母胎Rh血型不符：母体为Rh阴性而胎儿为Rh阳性血型，使母体产生针对Rh抗原的IgG类抗体，在第二胎仍为Rh阳性血型时，母体的IgG抗体通过胎盘进入胎儿体内
      • 预防Rh抗原所致的新生儿溶血症，可在初产72小时内给母体注射抗Rh的IgG类抗体；对于患儿需立即换输Rh阴性血来挽救生命
    • 自身免疫性溶血性贫血：红细胞膜表面成分发生改变，激活补体
    • 药物过敏性血细胞减少症： 青霉素等药物半抗原，与体内蛋白结合形成完全抗原刺激机体产生特异性抗体，形成抗原抗体复合物，再通过IgG的Fc段与有Fc受体的血细胞结合， 引起药物性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜
    • 链球菌感染后肾小球肾炎： 链球菌改变肾小球基底膜抗原结构刺激机体产生相应抗体/共同抗原成分交叉反应，链球菌还可交叉反应引起心瓣膜病变，是风湿性心脏病主要病因
    • 肺出血-肾炎综合征： 某些病毒感染引起肺组织损伤后诱导产生了抗肺泡基底膜IV型胶原蛋白的自身抗体，而肺泡基底膜与肾小球基地膜之间存在共同抗原，这种抗体可同时与两种基底膜结合，通过II型超敏反应导致肺出血和肾炎
• III型超敏反应
  • 即免疫复合物型超敏反应/血管炎型超敏反应
  • 血清中的可溶性抗原与相应抗体（IgG、IgM）结合形成免疫复合物（IC），沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞等参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症性病理损伤
  • 应答类型为体液免疫，抗原为可溶性抗原
  • IC的形成和清除
    • 抗原抗体比例适当—大分子IC—易被吞噬细胞清除
    • 抗原略多于抗体—中等大小IC—存在于循环，可能沉淀
    • 抗原高度过剩—小分子IC—肾小球滤出
  • 参与反应主要成分
    • 抗原：外源性（病原微生物、寄生虫、药物半抗原、异种血清、组织蛋白结合形成的完全抗原等）和内源性抗原（变性IgG、肿瘤抗原等）
  • 发生机制（中等大小IC）：沉积于毛细血管基底膜
    • 易沉积在血管通透性高，血管丰富、血流缓慢、血管内压高、易形成涡流的局部组织或器官
    • IC引起炎症损伤的机制
      • 补体作用：IC激活补体产生补体裂解片段C3a和C5a，有过敏素效应，可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞相应受体结合脱颗粒，引起局部毛细血管通透性增加、渗出增多，出现水肿。局部毛细血管通透性增加促进IC沉积、加重局部炎症。另，C3a和C5a可趋化中性粒细胞聚集于IC沉积部位
      • 中性粒细胞作用：中性粒细胞浸润是III型超敏反应的组织病理学特征。浸润的中性粒细胞在吞噬IC的同时，还释放出毒性氧化物和许多溶酶体酶，包括蛋白水解酶、胶原酶、弹力纤维酶等，损伤血管及局部组织。
      • 血小板作用：肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放PAF可使局部血小板聚集、激活，促进血栓形成，导致局部出血、坏死。还可释放血管活性物质（5-羟色胺），加重炎性水肿。
      • 总之，III型超敏反应是IC沉积引起的，通过激活补体而造成的组织炎性损伤，形成以血管扩张、渗出，中性粒细胞浸润，血栓形成及出血坏死为特征的血管炎。
  • 临床常见疾病
    • 局部免疫复合物病
      • Arthus反应（实验性局部过敏反应）：家兔皮下注射马血清 机制：多次异种蛋白—大量特异性抗体—抗原抗体结合IC—沉积血管基地膜—炎症
      • 人类局部ICD：胰岛素依赖型糖尿病患者反复注射胰岛素（局部红肿、出血、坏死）
    • 全身免疫复合物病
      • 血清病：治疗破伤风、白喉、毒蛇咬伤（大量使用青霉素等也会引起） 一次性注射大量异种抗毒素血清来中和毒素效应，机体在初次大量注射1-2周后，出现症状（发热、关节疼痛等） 血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退
      • 链球菌感染后肾小球肾炎：溶血性链球菌释放较多外毒素和酶刺激机体产生相应抗体，形成IC沉积于肾小球基底膜
      • 系统性红斑狼疮
      • 类风湿性关节炎：感染使患者体内IgG分子结构改变，产生抗变性IgG的自身抗体IgM为主，这种自身抗体为类风湿因子RF，形成IC沉积
• IV型超敏反应
  • 细胞介导的/迟发型超敏反应
  • 是抗原诱导的T细胞免疫应答的一种，致敏T细胞识别并结合特异性抗原后，引起以单个核细胞浸润和细胞变性、坏死为特征的局部炎症反应（与抗体、补体无关）
  • 该型超敏反应发生反应较慢，通常在机体再次接触相同抗原后48-72h才出现明显炎症反应。 该型超敏反应为细胞免疫，细胞免疫缺陷者不发生，抗原为可溶性或细胞性抗原
  • 参与反应主要成分
    • 抗原：胞内寄生病原体、组织抗原、寄生虫、移植细胞抗原、化妆品等，以结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌等胞内寄生菌最为常见 IV型超敏反应是这些抗原长期持续刺激的结果
    • 效应细胞：CD4+Th1细胞、CD8+CTL细胞、单核-巨噬细胞等
  • 发生机制
    • 外来抗原进入机体后，经过抗原提呈并活化CD4+T细胞和CD8+T细胞使之成为致敏细胞
    • 致敏细胞
      • Th1细胞： 已致敏的Th1细胞再次接触并识别特异性抗原后活化，释放多种细胞因子，趋化单个核细胞（淋巴、巨噬细胞）到达抗原部位、使巨噬细胞活化，清除抗原
      • CTL细胞：识别靶细胞表面的MHC I-抗原肽复合物后，通过穿孔素、颗粒酶及FasL介导的细胞凋亡等方式直接特异性杀伤靶细胞
    • 炎症反应的同时，抗原的持续存在，还能刺激纤维母细胞的增生和胶原的合成，其包裹抗原、坏死物质、浸润、的细胞，逐渐形成肉芽肿病变
  • 临床常见疾病
    • 感染性迟发型超敏反应
      • 肉芽肿
      • 结核菌素实验：测定人体是否感染结核分枝杆菌或者是否成功接种卡介苗BCG，注射后48-72h观察
    • 接触性皮炎
      • 是小分子半抗原引起的（油漆、化妆品、金属、青霉素、橡胶）
• 总结
  • 同一抗原可引起不同类型的超敏反应性疾病，如青霉素可引起I II III IV型超敏反应
  • 同一疾病可由不同超敏反应引起，如链球菌感染后肾小球肾炎可由II III超敏反应引起，大部分为III型所致免疫复合物型肾小球肾炎
  • 同一超敏反应疾病可能同时涉及几种类型，但以一种为主