细菌的耐药性

细菌的耐药性学习笔记，讲述了抗菌药物及其类型、抗菌药物的作用机制、细菌的耐药机制、如何控制抗生素耐药性等。

细菌的耐药性

• （1） 抗菌药物及其类型
  • 1. 抗菌药物类型
    • 1||| 抗生素
      • 对特定微生物有抑制或者杀灭作用的各种微生物天然代谢产物和人工合成的产物
        • 大多是由真菌和放线菌产生的，少数是由细菌产生的（多黏菌素、抗菌肽）
    • 2||| 溶菌酶
    • 3||| 噬菌体
    • 4||| 细菌素
  • 2. 按化学结构和性质分类
    • 1||| b-内酰胺类
      • a. 青霉素类
        • 青霉素G
        • 氨苄西林
        • 阿莫西林
      • b. 头孢菌素类
        • 头孢噻吩（第一代）
        • 头孢替安（第二代）
        • 头孢他啶（第三代）
    • 2||| 氨基糖甙类
      • 链霉素
      • 庆大霉素
      • 卡那霉素
      • 丁胺卡那霉素，阿米卡星
      • 妥布霉素
    • 3||| 四环素类
      • 四环素
      • 土霉素
      • 强力霉素
    • 4||| 大环内酯类
      • 红霉素
      • 麦迪霉素
      • 乙酰螺旋霉素
    • 5||| 多粘菌素类
      • 多黏菌素B、E
      • 多黏杆菌产生
    • 6||| 利福霉素类
    • 7||| 喹诺酮类
      • 诺氟沙星（氟哌酸）
      • 环丙沙星
      • 氧氟沙星（氟嗪酸）
    • 8||| 磺胺类
    • 9||| 其他类
      • 万古霉素
      • 林可霉素
      • 克林霉素
• （2） 抗菌药物的作用机制
  • 1. 干扰细胞壁的合成
    • 1||| 抗菌药物：b-内酰胺类、万古霉素、环丝氨酸
    • 2||| b-内酰胺类抗生素作用机制：b-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白（PBP）共价结合，竞争合成连接四肽侧链和五肽交联桥的转肽酶，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌在相对低渗环境中变形、裂解而死亡
  • 2. 损伤细胞膜功能
    • 1||| 抗菌药物：多粘菌素、两性霉素B
    • 2||| 某些抗生素分子（多黏菌素）呈两极性，其亲水性端与细胞膜的蛋白质结合，亲脂性与细胞膜内磷脂相结合，导致胞膜裂开，胞内成分外漏，细胞死亡
    • 3||| 两性霉素B和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜通透性增加
      • 细菌细胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效
  • 3. 抑制蛋白合成
    • 1||| 抗菌药物：氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、林可霉素类、大环内酯类
    • 2||| 氨基糖苷类和四环素类主要作用于细菌核糖体的30S小亚基
    • 3||| 氯霉素、红霉素和林可霉素类则主要作用于50S大亚基
    • 导致细菌蛋白质合成受阻
      • 翻译时，核糖体小亚基先与从细胞核中转录得到的信使RNA结合，读取mRNA信息，再结合核糖体大亚基，构成完整的核糖体，将转运RNA运送的氨基酸分子合成多肽，当核糖体完成对一条mRNA单链的翻译后，大小亚基会再次分离 ‚用于描述核糖体亚基和rRNA片段的测量单位是Svedberg单位，代表的是离心时亚基的沉降速率而不是它的大小；如70S核糖体由50S和30S亚基组成
  • 4. 影响核酸和叶酸代谢
    • 1||| 利福平、喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄胺嘧啶
    • 2||| 利福平特异性地与依赖DNA的RNA聚合酶结合，抑制mRNA的转录
    • 3||| 喹诺酮类药物可抑制细菌DNA旋转酶而抑制细菌繁殖
      • DNA旋转酶是由一个由两个GraA和两个GraB亚基构成的四聚体蛋白，它可以利用ATP结合和水解的能量来介导负超螺旋到松弛的共价闭合DNA。 ‚DNA旋转酶是拓扑异构酶的一种亚类，其主要功能为引入负超螺旋，在DNA复制中起十分重要的作用；目前只在原核生物中才发现DNA旋转酶；作用机理：DNA复制时解链产生正螺旋，阻碍复制体的前进，DNA旋转酶通过引起瞬间DNA双链的断裂和重新连接，以改变DNA的拓扑状态，引入负超螺旋
    • 4||| 磺胺类药物与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，两者竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖
      • 叶酸是一种水溶性维生素，生物活性形式为四氢叶酸，还原型的叶酸吸收率较高，吸收后的叶酸在NADPH参与下被叶酸还原酶还原成具有生物活性的四氢叶酸（FH4)，参与嘌呤、嘧啶的合成，因此叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用，缺乏时可导致红细胞中血红蛋白生成减少、细胞成熟受阻，导致巨幼红细胞性贫血
    • 5||| 甲氧苄胺嘧啶（TMP）与二氢叶酸分子中的蝶啶结构相似，能竞争抑制四氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制
    • TMP与磺胺药合用有协同作用
• （3） 细菌的耐药机制
  • 1. 细菌耐药的生化机制
    • 1||| 钝化酶的产生
      • a. b-内酰胺酶：能特异性地裂解b-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性
      • b. 氨基糖甙类钝化酶
        • 乙酰转移酶：氨基乙酰化
        • 磷酸转移酶：羟基磷酸化
        • 核苷转移酶：羧基腺苷酰化
        • 使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用
      • c. 氯霉素乙酰转移酶：使氯霉素乙酰化从而不能与核糖体50S大亚基结合，失去抗菌活性
        • 由质粒编码
    • 2||| 药物作用靶点的改变：细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与 抗生素结合的有效部位发生改变，影响药物的结合， 使细菌对抗生素不再敏感
      • 青霉素结合蛋白的改变（PBP2®PBP2a）导致b-内酰胺类抗生素耐药
    • 3||| 使抗生素不能到达作用靶点
      • 1||| 抗菌药物的渗透障碍：细菌的细胞壁障碍和外膜通透性的改变，使药物不能进入细菌内部，不能到达作用靶点而失去抗菌作用
      • 2||| 主动外排机制：细菌的外膜上有特殊的主动外排系统，即外排泵，可将不同种类药物同时泵出，使细菌体内的药物浓度下降，不能起到抑菌或杀菌的作用
      • 3||| 细菌生物被膜作用及其他
        • a. 抗菌药物难以清除细菌生物被膜（BF）中众多微菌落膜状物
        • b. BF存在的大量胞外多糖（EPS）等形成的分子和电荷屏障，阻止或延缓药物的渗透
        • c. BF内细菌多处于低代谢和缓生长状态，对抗菌药物大多不敏感
        • d. BF内常存在一些较高浓度的水解酶，灭活进入的抗菌药物
  • 2. 细菌耐药的遗传机制
    • 1||| 固有耐药性：细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，来源于细菌本身染色体上的 耐药基因或天然缺乏药物作用的靶点，可代代相传
      • 如细菌的细胞膜缺乏两性霉素B作用的靶位固醇类， 故其对两性霉素B具有固有耐药性
    • 2||| 获得耐药性：细菌的DNA的改变导致其获得了耐药性表型； 细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因
      • a. 基因突变：改变药物作用靶点； ‚降低通透性； ƒ产生b-内酰胺酶
      • b. 基因转移：质粒介导的和可移动元件介导的
  • 3. 多重耐药性
    • 1||| 多重耐药性：细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性
    • 2||| 交叉耐药性：细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的 抗菌药物也产生耐药性
    • 3||| 泛耐药性：对除多黏菌素以外所有临床上的抗菌药物均耐药的细菌
  • 4. 药敏试验
    • 检测细菌的耐药性
    • MIC：药物对细菌的最低抑菌浓度
    • MBC：最低杀菌浓度
• （4） 如何控制抗生素耐药性
  • 1||| 发现或开发新的抗生素
  • 2||| 发现b-内酰胺酶抑制剂
  • 3||| 控制，减少抗生素的使用
  • 4||| 使用足量足够时间的抗生素，不能长期使用抗生素（细菌L型，细菌由球状变成分枝状，药物不能识别，产生耐药性）
  • 5||| 开发抑制耐药质粒的制剂