外源化学物致癌作用

肿瘤90%与环境因素有关，包括化学因素、物理因素、生物因素、最主要的是化学因素。化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质成为化学致癌物。

外源化学物致癌作用

• 第一节 概述
  • 肿瘤90%与环境因素有关，包括化学因素、物理因素、生物因素。最主要的是化学因素
  • 化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物（chemical carcinogen）
• 第二节 化学致癌多阶段学说
  • 多阶段学说：致癌过程大致可分为引发、促长、进展三个阶段，人体组织细胞的病理改变可观察到从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌等改变；而在体外细胞，通常要经历永生化、分化逆转、转化等多个阶段
  • 癌变的二次打击学说：细胞内的同一基因必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。非遗传性患者两次突变都在后天逐步发生，因此发病的年龄较大。
  • 多种基因参与：原癌基因（Ras，Myc）、肿瘤抑制基因（p53，pRB）、凋亡相关基因（BCL-2）、DNA修复基因（BRCA1，MSH1，ATM）
• 第三节 化学致癌机制
  • 化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程。包括亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说、癌变“两次打击”学说，非突变致癌机制
  • 一、体细胞突变学说
    • 理论依据
      • 致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变
      • 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性
      • DNA修复缺陷可导致肿瘤发生（着色性干皮病、毛细血管扩张性共济失调等）
      • 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性
      • 肿瘤细胞来源于单细胞克隆
      • 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子细胞
    • 细胞癌基因
      • 来源于细胞中的致癌基因，由正常细胞基因组中的原癌基因转化而来
      • 存在于生物正常细胞基因组中，编码与细胞生长繁殖和调控相关的蛋白或多肽。正常状态下，处于静止或低表达状态，被激活时可导致细胞癌变
      • 原癌基因的正常功能：与细胞生长有关，可促进生长；个体生长、发育所必需；潜在致癌性
      • 抑癌基因：肿瘤抑制基因，对细胞生长、增殖起负向调节的基因，参与细胞分化、DNA修复和细胞凋亡等过程。存在于正常细胞中，抑制细胞过度生长、增殖，从而遏制肿瘤形成的基因，其丢失或失活可导致肿瘤
  • 二、表观遗传变异学说
    • 表观遗传学：研究在没有细胞DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆性、可遗传的改变
    • 表观遗传调控机制：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重组、非编码RNA
    • 特点
      • 真核细胞中存在的表观遗传网络，能动地调控着具有组织和细胞特异性的基因表达模式
      • 机体表观遗传模式的变化在整个发育过程中是高度有序的，也是严格受控的
      • 表观遗传变异即错误的表观遗传模式，与许多人类疾病的发生密切相关
• 第四节 化学致癌物的分类
  • 一、根据对人和动物致癌作用分类
    • 根据人类致癌性资料（流行病学调查和病例报告）
      • 证据充分：致癌物和人类癌症发生之间存在因果关系
      • 证据有效：因果关系的解释是可信的，但不能完全排除偶然性、偏倚、混杂因素的影响
      • 证据不足：现有的资料的性质、一致性或统计学把握度等不足以判断因果关系或没有对人致癌性的资料
      • 缺乏致癌性证据：在已知的人类暴露水平范围内，暴露与所研究的癌症无关联
    • 实验动物致癌性资料
      • 证据充分：在多个物种或多个品系的动物试验中，用不同的染毒途径均观察到肿瘤的发生率升高，并有剂量-反应关系
      • 证据有限：部分动物诱癌试验获得阳性结果，但是资料有限，如只涉及单一物种或品系，或单一试验所得到的结果
      • 证据不足：现有的实验结果由于试验设计因素或某些重要因素的限制，无法明确化学物与致癌作用的关系
      • 无致癌性证据：在多物种或多品系的动物诱癌试验中，没有结果显示改化学物具有致癌性
      • 无证据可引用：目前尚无相关的研究数据
    • 根据环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类的致癌风险
      • 组1： 确证的人类致癌物：人群证据充分+动物致癌（121种）
      • 组2A：动物致癌物(很可能致癌物)：动物实验证据充分，人群证据有限（90种）
      • 组2B：动物致癌物(有可能致癌物)：动物实验证据充分，人群证据不足（323种）
      • 组3： 人类致癌性未定：动物实验与人群证据都不充分（498种）
      • 组4： 非致癌物：目前无致癌证据
  • 二、按化学致癌作用模式分类
    • 直接致癌物（direct carcinogens）
      • 由于其化学结构的固有特性，因而不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与大分子物质共价结合形成加合物
      • 包括：烷化剂（内酯类、烯化环氧化物、硫酸类酯、氮芥、活性卤代烃类、铂的配位络合物等）
    • 间接致癌物（indirect carcinogens）
      • 本身不直接致癌，须在体内代谢活化后，代谢产物具有致癌作用
      • 包括：多环或杂环芳烃（BaP）、芳香胺类、亚硝胺类、黄曲霉素等
      • 致癌物的代谢活化：前致癌物→近致癌物→终致癌物（带正电荷的亲电子物质、化学性质非常活跃、寿命极短、易和DNA、RNA以及蛋白质等生物大分子物质共价结合并导致遗传损伤）
    • 促癌剂（promotor）
      • 单独作用时不致癌，可使启动的突变细胞克隆扩增，促进肿瘤的发展
      • 佛波酯（TPA）、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃、糖精（膀胱癌）、DDT、苯巴比妥、二噁英
    • 助致癌物（co-carcinogens）
      • 既不具有引发作用，也不具促长作用；可以促进引发作用和增强促长作用；能促进或增强全部致癌过程
      • 乙醇、二氧化硫等
  • 三、按致癌机制
    • 遗传毒性致癌物
      • 进入细胞后，与DNA共价结合，引起遗传物质改变，导致癌变
      • 占大多数，机制是损伤遗传物质，利用遗传毒理学试验检测
    • 非遗传毒性致癌物：泛指不直接作用于集体遗传物质的致癌物