外源化学物在体内的生物转化

外源化学物在体内的生物转化知识总结，包括生物转化的意义、生物转化酶、生物转化反应类型、影响化学毒物生物转化的某些因素等内容。

外源化学物在体内的生物转化

• 一、生物转化的意义
  • 生物转化/代谢转化：化学毒物在体内经过酶促反应/非酶促反应形成代谢产物的过程
  • 代谢解毒（metabolic detoxication）
    • 经过生物转化后形成无毒/低毒的代谢物的过程
  • 代谢活化（metabolic activation）
    • 毒性增强，甚至产生致癌致畸致突变作用
  • Ⅰ相反应
    • 使催化的底物暴露/获得一些功能基团，更易进行Ⅱ相反应
  • Ⅱ相反应
    • 内源性辅助因子+功能基团，水溶性增加，排泄加速。
      • 中枢神经系统毒物反而难以被排泄
      • 甲基化、乙酰化使水溶性降低
      • 吗啡，直接与葡萄糖醛酸结合
• 二、生物转化酶
  • 基本特性
    • 1.底物谱广、专一性不强
    • 2.编码基因一般都为家族、超家族
    • 3.结构酶和诱导酶
    • 4.具有多态性（个体差异原因)
    • 5.具有立体结构选择性
  • 分布
    • 肝脏、小肠、皮肤、肺、鼻黏膜、眼
    • 内质网（微粒体）高脂溶性化学物的代谢酶，细胞液（高水溶性物质代谢酶）
• 三、生物转化反应类型
  • Ⅰ相反应（phase Ⅰ biotransformation）
    • 决定化学物清除速率
    • 1.氧化反应
      • 微粒体：组织细胞经匀浆和差速离心后，由内质网形成的囊泡和碎片。肝细胞内置网多，滑面多于粗面
      • （1）细胞色素P450酶系/微粒体混合功能氧化酶（MFO）/单加氧酶
        • 肝细胞，内质网居多。组成
          • 血红素蛋白类：细胞色素P-450和细胞色素b5还原酶，
          • 黄素蛋白类：NADPH细胞色素P- 450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶。是 电子传递体系
          • 磷脂类: 磷脂酰胆碱
          • 分类原则
            • 氨基酸序列相同< 40%,划归为不同基因家族
            • >40%以上，划归为同一基因家族
            • 40%～50%之间，划分为不同的亚家族
            • >50% ，则为同一亚家族的成员
            • CYP1A1表示细胞色素P-450的第1基因族A亚族第 1基因
        • 1）脂肪族羟化
        • 2）芳香族羟化
        • 3）环氧化
        • 4）杂原子（S-、N-、I-）氧化 和 N-羟化
        • 5）杂原子（O-、S-、N-)脱烷基
          • 生成醛或酮
        • 6）氧化基团转移
          • 脱氨、脱硫、脱卤素，都变成氧原子
        • 7）酯裂解
        • 8）脱氢
          • 乙酰氨基酚 脱氢后 N-乙酰苯醌亚胺 肝毒性
      • （2）黄素加单氧酶FMO
        • 肝、肺、肾、小肠、脑，微粒体
        • 辅酶：黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），另需NADPH、O2
        • 人肝中FMO 主要为FMO3
        • FMO不能在碳位上催化氧化反应。但可催化化学毒物的N-、S-和P-杂原子氧化，并形成相应的氧化物。
        • VS细胞色素氧化酶P450
          • 作用机制不完全相同
          • 不能在碳位进行催化氧化反应
          • 不能催化O-、N-、S-脱烷基反应
      • （3）微粒体外的氧化反应
        • 1）醇脱氢酶（ADH）
          • 是一种含锌酶，位于胞浆，肝脏含量最高
        • 2）醛脱氢酶（ALDH）
          • 以NAD＋为辅基，可将乙醛氧化为乙酸
        • 3）钼羟化酶
          • 醛氧化酶
            • 肝脏为主，氧化氮杂环结构
            • 芳香醛氧化为羧酸
            • 甲萘醌为抑制剂
          • 黄嘌呤氧化还原酶(XO)
            • 胞液酶
            • 促进嘌呤衍生物的排出
            • 芳香醛氧化为羧酸
          • 属于黄素蛋白酶
        • 4）单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）
          • 伯胺、仲胺、叔胺的氧化脱氨反应
            • MAO
              • 线粒体外膜上
              • AB两种形式
              • Norrie病
            • DAO胞液酶
              • 含铜离子
        • 5）过氧化物依赖的共氧化反应
          • 过氧化物酶催化 氢过氧化物的还原以及其他底 物氧化生成脂质氢过氧化物。
            • 前列腺素H合成酶(PHS)
            • 乳过氧化物酶和髓过氧化物酶
    • 2.还原反应
      • （1）偶氮还原和硝基还原
      • （2）羰基还原
      • （3）醌还原
      • （4）脱卤反应
    • 3.水解反应
      • （1）酯酶和酰胺酶
      • （2）肽酶
      • （3）环氧化物水解酶EH
        • 微粒体环氧化物水解酶mEH
        • 可溶性环氧化物水解酶sEH
  • Ⅱ相反应（phase Ⅱ biotransformation）结合反应
    • （1）葡糖醛酸结合
      • 最主要
      • 有-OH、-COOH、-NH2、-SH 等功能基团的化学毒物
      • 尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶UDPGT/UGT
        • 微粒体酶
        • 尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）的糖苷键与杂原子结合，形成β-葡糖醛酸苷（高水溶性，可经尿液/胆汁排泄）
    • （2）硫酸结合
      • 磺基转移酶（SULT）负责催化磺酸基由供体3‘-磷酸腺苷5’-磷酰硫酸（PAPS）向底物亲核中心的转移。
      • PAPS前体 游离半胱氨酸有限，结合能力强，但结合容量有限
        • 底物浓度低时主要与硫酸结合
    • （3）谷胱甘肽结合
      • 亲电子剂解毒的一般机制
      • GSH 三肽
      • 谷胱甘肽S-转移酶（GST）
        • 胞液酶
          • GST催化GSH中的-SH与底物中的亲电原子C、N、S、O结合
      • 底物：疏水性；含有亲电原子；与GSH发生非酶促反应。
    • （4）甲基化反应
      • 内源性底物的甲基化，组胺、氨基酸、蛋白质
      • 甲基转移酶
        • 细胞液和微粒体
      • 辅因子：S-腺苷甲硫氨酸(SAM）
    • （5）乙酰化作用
      • 用是含有芳香胺或肼基团的化学毒物代谢的主要途径
        • 产物芳香酰胺 酰肼
      • N-乙酰转移酶（NAT)
        • NAT1和NAT2都有基因多态性
        • 人类的NAT也表现出遗传多态性
          • 快乙酰化型和慢乙酰化型
      • 解毒/活化
        • 利弊平衡最低限度决定于氧化和乙酰化的相对速度
    • （6）氨基酸结合
      • 是羧酸和芳香羟胺的主要代谢途径
• 四、影响化学毒物生物转化的某些因素
  • （一）毒物代谢酶的遗传多态性
    • 遗传多态性(genetic polymorphism )系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。
  • （二）肠道菌群与宏基因组
    • 化学物的代谢由自身基因组调节的各种代谢途径及肠道菌群基因组调节的代谢过程共同组成。
  • （三）毒物代谢酶的诱导和阻遏
    • 酶诱导（enzyme induction）
      • 许多化学毒物可引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强
    • 诱导剂(inducer)
      • 具有诱导效应的化学毒物
        • 单功能诱导酶
          • 不诱导细胞色素P450
        • 双功能诱导酶
          • 可诱导多种CYP超家族成员
    • 酶诱导的毒理学意义
      • 诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。
      • 酶诱导可使长期接触毒物时耐受性增强;
      • 酶诱导能增强毒物的代谢而解毒，也可增强其毒性
    • 阻遏(enzyme repression）
      • 对某些代谢酶诱导的同时可阻遏一些代谢酶的合成
  • （四）毒物代谢酶的抑制与激活
    • 竞争性抑制
      • 两种及以上化学毒物由同一种酶代谢
    • 非竞争性抑制
      • 与酶的活性中心发生可逆/不可逆结合
      • 破坏酶
      • 减少酶的合成
      • 变构作用
      • 缺乏辅因子
    • 毒物代谢酶的激活（enzyme activation）
      • 化学毒物直接作用于酶，使其活性增加，不涉及酶蛋白的诱导合成