导图社区 缓控释制剂
工业药剂学之缓控释制剂概述，包括缓控释制剂的特点、释药原理、缓控释制剂的可行性评价和设计要点等。
包含了概念、采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品等等。
这里面包含概述、液体制剂的含义、药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂等等。
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缓控释制剂
概述
缓释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半，或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药品率减少一半，或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟时制剂
指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。
特点
优点
使用方便
释药缓慢
毒副作用小
疗效好
定时、定位释药
缺点
剂量调节的灵活性较低
难以灵活调节给药方案
生产工艺较为复杂，成本较高
口服缓控释制剂
缓控释原理
原理
溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换等
控制溶出释药原理
制成溶解度小的盐或酯
制成药物高分子化合物难溶性盐
控制粒子大小
控制扩散释药原理
类型
贮库型
骨架型
方法
包衣、微囊化、制成不溶性的骨架片、制成植入剂、制成经皮吸收制剂、增加粘度以减小扩散速度
控制溶蚀与扩散相结合原理
渗透泵控制释药原理
以渗透压作为驱动力，实现零级释放。
最理想的口服控释给药系统
先恒速释药、再缓速释药
离子交换释药原理
缓控释制剂的设计
药物的理化性质与剂型设计
剂量
通常最大剂量0.5-1.0g,可超过
理化参数
溶解度、pKa、油水分配系数
胃肠道稳定性
小肠是主要吸收部位
生物因素与剂型设计
生物半衰期
3-6小时较为适宜制成缓释制剂
吸收
释药速度必须比吸收速度慢
本身吸收速度常数非常低的药物不适宜制成缓释制剂
代谢
吸收前有代谢作用的不宜制成缓控释制剂
缓控释制剂的设计要求
生物利用度
缓控释制剂于普通制剂具有生物等效性，一般其生物利用度应在普通制剂的80%到120%范围内。
峰、谷浓度比
小于普通制剂 半衰期短的12小时/次 半衰期长的24小时/次
处方设计
药物的选择
缓控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1／2＝2～8h）
药物剂量
辅料
阻滞剂
亲水凝胶骨架材料
天然胶类、纤维素类、非纤维素多糖、乙烯聚合物和丙烯酸树脂
不溶性骨架材料
纤维素类、聚烯烃类、丙烯酸树酯类
生物溶蚀性骨架材料
蜡质类、脂肪酸及其酯类等
包衣型
不溶性材料: EC 、 CA 及丙烯酸树脂类
肠溶性材料: CAP 、 HPMCP 、 HPMCAS
增稠剂
明胶、聚维酮（PVP）、羧甲纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐
缓控释制剂简介
骨架型缓释制剂
亲水性凝胶骨架片
材料: HPMC
制备:湿法制粒压片、干法制粒压片、全粉末直接压片
蜡质类骨架片
材料:蜂蜡
制备:湿法制粒压片、溶剂蒸发法、熔融法、热混合法
不溶性骨架片
(1）颗粒状骨架型压制片 (2）胃内滞留片 (3）生物黏附片 (4）骨架型小丸
膜包衣缓释制剂
微孔膜包衣片
衣膜材料:醋酸纤维素、 EC 等不溶于水的物料 致孔剂: PEG 、 PVP 等水溶性物质
膜控释小片
药物→小片→缓释膜包衣→装入胶囊
肠溶膜控释片
膜控释小丸
渗透泵缓释制剂
质量评价
体外评价
释放度试验
参照溶出度实验 浆法、转篮法、小杯法等
取样点设计
0.5～2h:考察是否有突释
中间取样时间点:确定释药特性
最后取样时间点:考察释药量是否基本完全
还需增加两个取样时间点
结果分析
释放曲线三维图:时间、 pH 与释放量；模型拟合
体内评价
是指制剂中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度
生物等效性
是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异
体内外相关性
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况
口服择时和定位制剂
口服择时给药系统
渗透泵脉冲释药制剂、包衣脉冲释药制剂、定时脉冲塞胶囊剂
口服定位释药系统
胃定位、小肠定位和结肠定位
择时与定位释放原理
择时
时滞机制
定位
根据胃肠道生理特点
时滞型脉冲释放
溶蚀包衣原理
压力爆破原理
胃肠转运时滞原理
pH触发定位释放
菌群触发定位释放
胃内滞留定位释放
可通过胃内漂浮与胃内粘附来实现
择时与定位递送系统简介
渗透泵脉冲释药递送系统
包衣脉冲释药递送系统
定时脉冲塞胶囊递送系统
结肠定位释药递送系统（OCDDS）
提高结肠局部的药物浓度,利于治疗结肠局部疾病
避免首关效应
结肠部位酶活性低,利于多肽和蛋白质类药物吸收
固体制剂在结肠中的转运时间长
注射用缓控释制剂
微囊与微球
微囊
是包囊结构，可实现液态药物固体化，其粒径一般为1～250μm
微球
是骨架结构高分子材料和药物均匀混合而成，其粒径一般为1～250μm
微粒制剂的特点
靶向性
缓释与长效性
栓塞性
掩盖药物的不良气味，降低局部刺激性
提高药物稳定性
使液态固体化
载药少
复杂
载体材料
天然高分子材料
明胶
A型：酸水解产物，等电点为7～9
B型：碱水解产物，等电点为4.7～5.0
阿拉伯胶
海藻酸盐
蛋白类
壳聚糖
唯一一种天然聚阳离子多糖
淀粉
半合成高分子材料
羧甲纤维素钠（CMC-Na）
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
乙基纤维素（EC）
甲基纤维素（MC）
羟丙基甲基纤维素（HPMC）
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）
合成高分子材料
聚酯类
聚乳酸（PLA）
乳酸-羟基醋酸共聚物（PLGA）
聚酰胺（尼龙）
聚酸酐
微囊的制备
物理化学方法
单凝聚法
以一种高分子化合物为囊材，需加入凝聚剂
复凝聚法
指用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材
其他
溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法
化学法
界面缩聚法
化学辐射法
物理机械法
喷雾干燥法、喷雾冻结法、流化包衣法
微球的制备
乳化分散法
凝聚法
外界因素使载体材料溶解度发生改变,包裹着药物析出。
聚合法
发生聚合反应,聚合时将药物包裹。
影响微囊与微球粒径的因素
影响微囊粒径的因素
囊心物的大小、囊材的用量、制备方法、制备温度与搅拌速度、附加剂的浓度
影响微球粒径的因素
药物浓度、附加剂的影响、制备方法、搅拌速度与乳化时间
形态、粒径及其分布的检查
载药百分量与包封率的检查
释药速度的检查
有机溶剂的限度检查
突释效应和渗漏率的检查
其他检查
相应计算公式
纳米粒
定义
纳米粒是指粒径在1～1000nm的粒子
纳米粒的特点
改善难溶性药物的口服吸收
延长药物的体内循环时间
增强药物跨越血脑屏障的能力
增强药物的靶向性
可用作生物大分子的特殊载体
脂类、糖类、蛋白质类
PACA 、 PLA 、 PLGA
药物纳米晶的制备
沉淀法
研磨法
高压均质法
乳化溶剂蒸发法
乳化溶剂扩散法
载药纳米粒的制备
乳化聚合法
单体→形成胶束或乳滴→引发单体聚合→纳米粒（药物可在聚合前加入，亦可在聚合后加入）。
采用加热变性、化学交联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法。
分散法
超临界流体快速膨胀法
超临界反溶剂法
纳米粒的修饰
穿透生物屏障纳米粒
长循环纳米粒
靶向性纳米粒
形态与和粒度分布
再分散性
包封率与泄漏率
突释效应
有机溶剂残留
脂质体
将药物包封于类脂类双分子成薄膜中间所制成的超微球形载体制剂。
磷脂
中性、负电、正电
胆固醇
制备方法
包封率与载药量
形态与粒径
泄露率
磷脂的氧化程度
植入剂
201907140239
19制药工程本科2班
岳路平
