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《生物化学与分子生物学》第十七章 蛋白质的生物合成笔记，包括蛋白质生物合成体系、氨基酸与 tRNA 的连接、肽链的生物合成过程等内容。
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蛋白质的生物合成
概论
翻译
蛋白质的生物合成过程，就是将DNA传递给mRNA的遗传信息，再具体翻译为蛋白质中氨基酸排列顺序的过程，这一过程被称为翻译
蛋白质合成体系
体系
原料：20种编码氨基酸
模板：mRNA
载体：tRNA
装配机：核糖体（核蛋白体）
酶和蛋白因子：氨酰-tRNA合成酶、肽酰转移酶（转肽酶）、起始因子（IF）、延长因子（EF）、释放因子（RF）等
供能物质：ATP、GTP
无机离子：Mg2+、 K+
mRNA 是蛋白质合成的模板
遗传密码
作为指导多肽链生物合成的模板，mRNA编码区中每三个相邻的核苷酸组成三联体，代表一个氨基酸的信息，此三联体就称为遗传密码
遗传密码共有64种
起始密码（initiation codon）: AUG
终止密码（termination codon）: UAA，UAG，UGA
开放阅读框（ ORF）
从mRNA 5端起始密码子AUG到3端终止密码子之间的核苷酸序列，各个三联体密码连续排列编码一个蛋白质多肽链
遗传密码的特点
方向性
指阅读mRNA模板上的三联体密码时，只能沿5→3方向进行
连续性
指编码蛋白质氨基酸序列的各个三联体密码连续阅读，密码间既无间断也无交叉
基因损伤引起mRNA开放阅读框内的碱基发生插入或缺失（非3的倍数），可能导致移码突变
简并性
遗传密码中，除色氨酸和甲硫氨酸仅有一个密码子外，其余氨基酸有2、3、4个或多至6个核苷酸三联体为其编码
同一氨基酸存在多个不同的遗传密码的现象称为遗传密码的简并性
遗传密码的简并性在保持遗传稳定性上具有重要意义
摆动性
转运氨基酸的tRNA的反密码需要通过碱基互补与mRNA上的遗传密码反平行配对结合
但反密码与密码之间常常不严格遵守碱基配对规律，称为摆动配对
通用性
蛋白质多肽链生物合成的整套密码，从原核生物到人类都通用
密码的通用性进一步证明各种生物进化自同一起源
但也发现少数例外，如动物细胞的线粒体、植物细胞的叶绿体、某些原虫、蠕虫等
tRNA 是氨基酸和密码子之间的特异连接物
核糖体是蛋白质合成的场所
核糖体（又称核蛋白体），是多肽链合成的场所，是由多种rRNA与蛋白质组装形成的复合体
核糖体的结构模式
A位：氨酰位
P位：肽酰位
E位：排出位
核糖体大、小亚基的功能
三个与tRNA结合的位点
A位：又称受位或氨酰基位，可与新进入的氨酰tRNA结合
P位：又称给位或肽酰基位，可与延伸中的肽酰tRNA结合
E位：又称排出位，空载tRNA脱离核糖体前的结合位点
与模板mRNA和起始tRNA结合位点
主要与小亚基有关
肽酰转移酶活性
将P位上的肽酰基转移给A位上的氨基酰tRNA，形成肽键；原核生物为23S rRNA，真核生物为28S rRNA构成
GTPase活性
水解GTP，获得能量；分别由大、小亚基成分构成
起始因子、延长因子及释放因子的结合位点
分别由大、小亚基成分构成
蛋白质合成需要多种酶类和蛋白质因子
与多肽链生物合成相关的因素还包括
酶类：如肽酰转移酶、氨基酰tRNA合成酶、GTP-ase等
蛋白质因子：如起始因子（IF）、延长因子（EF）、释放因子（RF）等
能源物质和无机离子：如ATP、GTP、Mg2+、K+等
起始因子
与多肽链合成起始有关的蛋白因子称为起始因子
IF的作用主要是促进核糖体小亚基与起始tRNA及模板mRNA结合；阻止大、小亚基过早结合
延长因子
与多肽链合成的延伸过程有关的蛋白因子称为延长因子
EF的作用
促使氨酰tRNA进入核糖体的A位
具有转位酶活性,可促进移位过程，催化核糖体向mRNA 3'-端移动一个密码子的距离，使下一个密码子定位于A位
释放因子
与多肽链合成终止并使之从核糖体上释放相关的蛋白因子称为释放因子(RF)
RF的生物学功能主要有
识别终止密码——RF-1特异识别UAA、UAG；而RF-2可识别UAA、UGA
GTPase —— RF-3具有GTP酶活性，可水解GTP，促进多肽链的释放
诱导肽酰转移酶转变为酯酶——相当于催化肽酰基转移到水分子-OH上，使肽链从核糖体上释放
氨基酸与tRNA的连接
氨酰-tRNA合成酶识别特定氨基酸和tRNA
氨基酸的活化与连接反应均由氨酰-tRNA合成酶催化完成
活化：氨酰-AMP（消耗ATP）
连接：氨酰-tRNA
特异的tRNA与相应的氨基酸结合，生成氨酰-tRNA，从而由tRNA携带活化的氨基酸参与多肽链的生物合成
氨酰-tRNA合成酶对底物氨基酸和tRNA都有高度特异性（蛋白质合成的关键）
氨酰-tRNA合成酶具有编辑校正活性
肽链合成的起始需要特殊的起始氨酰-tRNA
能够识别mRNA中5´端起始密码AUG的tRNA是一种特殊的tRNA，称为起始tRNA
在原核生物中，起始tRNA是一种携带甲酰蛋氨酸的tRNA，即fMet-tRNAfmet；而在真核生物中，起始tRNA是一种携带蛋氨酸的tRNA，即Met-tRNAimet
在原核生物和真核生物中，均还存在另一种携带蛋氨酸的tRNA，识别非起动部位的蛋氨酸密码AUG
蛋白质合成的干扰和抑制
许多抗生素通过抑制蛋白质合成发挥作用
某些毒素抑制真核生物的蛋白质合成
蛋白质合成后的加工和靶向输送
从核糖体释放出的新生多肽链不具备蛋白质生物活性，必需经过不同的翻译后复杂加工过程才转变为天然构象的功能蛋白
多肽链翻译后加工主要包括
多肽链折叠
一级结构的修饰
高级结构修饰
蛋白质合成后会被定向输送到其发挥作用的特定部位，这一过程称为蛋白质的靶向输送
新生肽链折叠需要分子伴侣
新生肽链N端在核糖体上一出现，肽链的折叠即开始。可随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正确的二级结构、模体、结构域到形成完整的空间构象。
细胞中大多数天然蛋白质折叠都不是自动完成，而需要其他酶或蛋白因子辅助
分子伴侣是细胞内一类保守蛋白质，可识别多肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠
热激蛋白
伴侣素
肽链水解加工或化学修饰产生具有活性的蛋白质或多肽
N端甲酰甲硫氨酸或甲硫氨酸的切除
N端甲酰甲硫氨酸或甲硫氨酸残基，必须在多肽链折叠成一定的空间结构之前被切除
去甲酰化
去蛋氨酰基
氨基酸的化学修饰
由专一性的酶催化进行修饰，包括糖基化、羟基化、磷酸化、甲酰化以及疏水脂链的共价连接等
多肽链的水解修饰
由专一性的蛋白酶催化，将部分肽段切除。（胰岛素原→胰岛素；胰蛋白酶原→胰蛋白酶）
亚基聚合形成有活性的蛋白质
亚基的聚合
具有四级结构的蛋白质由两条以上的多肽链通过非共价键聚合形成寡聚体
辅基的连接
结合蛋白合成后需要结合相应的辅基才能成为具有天然活性的蛋白质
蛋白质合成后被靶向输送到细胞特定部位
蛋白质合成后即被定向输送到特定的部位发挥作用。在大多数情况下，被输送的蛋白质分子需穿过膜性结构，才能到达特定的地点
所有靶向输送的蛋白质结构中存在分选信号，主要为N末端特异氨基酸序列，可引导蛋白质转移到细胞的适当靶部位，这一序列称为信号序列
肽链合成过程
完整的蛋白质生物合成过程包括三大步骤
氨基酸的活化与搬运
活化氨基酸在核糖体上缩合生成多肽链
多肽链合成后的加工修饰
原核生物翻译起始复合物的形成
核糖体大、小亚基分离
IF-1和IF-3与小亚基结合，促进核糖体大、小亚基拆离，为新一轮合成作准备
此时，IF-1占据核糖体的A位
mRNA在核糖体小亚基的精确定位结合
原核生物mRNA在核糖体小亚基上的准确定位和结合涉及两种机制
核糖体小亚基对模板mRNA S-D序列的辨认结合
核糖体小亚基对模板mRNA小核苷酸序列的辨认结合
起始氨基酰tRNA( fMet-tRNAfmet )结合到小亚基P位
核糖体大亚基结合，形成翻译起始复合物
IF2结合的GTP被水解，三种IF脱离，50S大亚基与30S小亚基、模板mRNA以及起始fMet-tRNAfMet构成起始复合体
原核生物多肽链合成的起始包括以下几个步骤
mRNA在核糖体小亚基精确定位结合
起始氨酰-tRNA结合在核糖体P位
翻译起始复合物形成
原核生物多肽链合成的延长
多肽链合成的延长阶段由一循环反应过程来完成，即核糖体循环
每完成一次核糖体循环增加一个氨基酸残基
核糖体循环
活化氨基酸在核糖体上反复翻译mRNA上的密码并缩合生成多肽链的循环反应过程，称为核糖体循环
核糖体循环包括多肽链合成的进位、成肽和转位三步反应
进位
又称注册(registration)，即与mRNA下一个密码相对应的氨酰tRNA进入核糖体的A位
此步骤耗能，需GTP，Mg2+，和EF-T（EF-Tu和EF-Ts）参与
成肽
成肽是由肽酰转移酶（peptidyl transferase）催化的肽键形成过程
在肽酰转移酶的催化下，将P位上的tRNA所携带的甲酰甲硫氨酸基或肽酰基转移到A位上的氨酰tRNA上，与其α-氨基缩合形成肽键
此步骤需Mg2+，K+
转位
延长因子EF-G有转位酶（translocase）活性，可促进核糖体向mRNA的3´侧移动相当于一个密码的距离，同时使肽酰基tRNA从A位移到P位
此步骤耗能，需GTP和Mg2+参与
此时，核糖体的A位留空，与下一个密码相对应的氨酰tRNA即可再进入，重复以上循环过程，使多肽链不断延长
已失去甲酰甲硫氨酸或肽酰基的tRNA（空载tRNA）从核糖体E位上脱落
在多肽链的延长阶段，肽键形成时（进位和转位）需消耗2个高能磷酸键（GTP）
氨基酸活化时需消耗2个高能磷酸键（ATP）
每缩合1分子氨基酸残基至少需消耗4个高能磷酸键（4分子ATP）
终止密码和释放因子导致肽链合成终止
核糖体沿mRNA链滑动，不断使多肽链延长，直到终止信号进入A位
识别：RF识别终止密码，进入核糖体的A位（需要消耗GTP）
水解：RF使肽酰转移酶变为酯酶，多肽链与tRNA之间的酯键被水解，多肽链释放
脱离：模板mRNA、RF以及空载tRNA与核糖体脱离
在多肽链生物合成过程中，常常由若干核糖体结合在同一mRNA分子上，同时进行翻译，但每两个相邻核糖体之间存在一定的间隔，形成念球状结构
由若干核糖体结合在一条mRNA上同时进行多肽链的翻译所形成的念球状结构称为多聚核糖体
