生物化学 肝的生物化学

这是一篇关于生物化学 肝的生物化学的思维导图，肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官作用：维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。

肝的生物化学

• 物质代谢
  • 维持血糖水平相对稳定
  • 脂质代谢中的中心地位
  • 肝内蛋白质合成及分解代谢活跃
  • 肝参与多种维生素和辅酶的代谢
  • 参与多种激素的灭活
• 生物转化
  • 概述
    • 定义
      • 机体对异源物及某些内源性的代谢产物或生物活性物质进行代谢转变，增加其水溶性和极性，易于通过尿或胆汁排出体外的过程称为生物转化
    • 主要场所
      • 主要：肝
      • 皮肤、肺、肾也存在一定作用
    • 对象
      • 异源物
        • 药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用的产物等
      • 内源性物质
        • 体内某些生物活性物质（如激素、神经递质）及有毒的代谢产物（如胺类、胆红素等）
    • 特点
      • 转化反应的连续性
        • 一种物质在体内的转化可同时或先后发生多种反应，产生多种产物
      • 反应类型的多样性
        • 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应
      • 解毒与致毒的双重性
        • 一种物质经过一定生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）
    • 意义
      • 对待转化的物质进行代谢处理，使其灭活或解毒
      • 更为重要的是可使这些物质的水溶性、极性，易于从尿或胆汁排出体外
  • 两相反应
    • 第一相反应
      • 概述
        • 氧化（最常见）、还原、水解反应
        • 非极性基团转变为极性基团，水溶性↑，可排出体外
      • 氧化反应
        • 单加氧酶系
          • 氧化异源物最重要的酶
          • 存在部位
            • 微粒体（SER）
          • 组成
            • 细胞色素P450单加氧酶（CYP）系
              • 细胞色素P450（血红素蛋白）
              • NADPH-细胞色素P450还原酶（以FAD为辅基的黄素酶）
          • 催化反应
            • RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + NADP+ + H2O（羟化+NADPH还原）
              • 能直接激活氧分子，使其中一个氧原子直接加入底物分子中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原为水，故又称为羟化酶或混合功能氧化酶
          • 功能
            • 催化Vit D3的羟化，胆汁酸合成、类固醇激素合成中的羟化
          • 病理
            • 黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，诱发肝癌
        • 单胺氧化酶MAO类
          • 氧化脂肪族和芳香族胺类
          • 存在部位
            • 线粒体内
          • 本质
            • 黄素酶
          • 催化反应
            • RCH2NH2 + O2 + H2O2 → RCHO + NH3 + H2O
          • 功能
            • 催化蛋白质腐败作用等产生的脂肪族和芳香族胺类物质、肾上腺素能药物如5-HT、儿茶酚胺等氧化脱氨基生成醛（进一步氧化成酸）
        • 醇脱氢酶与醛脱氢酶
          • 氧化乙醇为乙酸
          • 存在部位
            • 胞质
          • 催化的反应
            • 醇脱氢酶ADH
              • 催化醇类氧化成醛
            • 醛脱氢酶ALDH（肝内ALDH活性最高）
              • 催化醛类生成酸
          • 病理
            • 长期饮酒/慢性乙醇中毒，激活乙醇氧化系统MEOS
              • MEOS
                • 存在部位
                  • 微粒体（SER）
                • 本质
                  • 乙醇-P450单加氧酶
                • 催化反应
                  • 乙醇→乙醛
                • 诱导条件
                  • 血乙醇浓度高
                • 病理机制
                  • 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤
            • 乙醇氧化--->NADH↑--->丙酮酸还原为乳酸--->乳酸、乙酸堆积--->酸中毒、电解质平衡紊乱、糖异生受阻导致低血糖
            • ALDH基因变异
              • 饮酒后乙醛堆积，血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加速等
      • 还原反应
        • 硝基还原酶和偶氮还原酶
          • 存在部位
            • 肝微粒体
          • 供氢载体
            • NADH/NADPH
          • 产物
            • 胺类（后续在单胺氧化酶作用下生成相应的酸）
      • 水解反应
        • 酯酶、酰胺酶、糖苷酶
          • 存在部位
            • 肝细胞微粒体（ER）、胞质
          • 催化反应
            • 催化酯键、酰胺键、糖苷键水解
    • 第二相反应
      • 概述
        • 结合反应
          • 结合对象
            • 凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应
          • 结合物
            • 葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽、甘氨酸等物质或基团
        • 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合，即第二相反应，才能最终排出
          • 阿司匹林--->水解成水杨酸--->结合葡糖醛酸/Gly，排出体外
      • 葡糖醛酸结合（最重要、最普遍）
        • 反应
          • 尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）：葡糖醛酸基的直接供体
          • UDP-葡糖醛酸转移酶（UGT）：催化葡糖醛酸基转移到其他化合物上，使极性增加更易排出
        • 作用
          • 胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等内源或异源物的排泄
      • Gly、牛磺酸结合
        • 反应
          • 酰基CoA连接酶：含羧基异源物→活泼的酰基CoA
          • 肝线粒体基质酰基CoA：氨基酸N-酰基转移酶：酰基CoA结合Gly、牛磺酸
        • 作用
          • 含羧基异源物代谢
            • 胆酸、脱氧胆酸→胆汁酸（同上）
      • 甲基化
        • 反应
          • 活性甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）
          • 甲基转移酶：含O、N、S等亲核基团的化合物甲基化
        • 作用
          • 代谢内源性化合物
          • • 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化
      • 乙酰化
        • 反应
          • 乙酰基直接供体：乙酰CoA
          • 乙酰基转移酶：乙酰基转移到含氨基或肼的内、外源待转化物质
            • 酶表达呈多态性，有迟缓/快速乙酰化个体之分，前者对异烟肼毒性更敏感
        • 作用
          • 胺类异源物灭活
            • 抗结核病药物、磺胺类药物的灭活 （磺胺类药物灭活后溶解度降低，酸性尿中易于析出，故服用磺胺类药物前应服用NaHCO3，以便随尿排出）
      • 硫酸结合（也常见）
        • 反应
          • 3´-磷酸腺苷-5´-磷酰硫酸PAPS：硫酸供体
          • 硫酸基转移酶SULT：硫酸基转移到类固醇、酚、芳香胺类
        • 作用
      • 谷胱甘肽结合
        • 反应
          • 谷胱甘肽S-转移酶（GST）：含有亲电子中心的环氧化物/卤代化合物/ROS的氧化修饰产物→GSH结合产物
        • 作用
          • 亲电子性异源物灭活
            • 致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物、内源性活性物质的生物转化
  • 影响因素
    • 年龄、性别、营养、疾病、遗传等
      • 年龄
        • 新生儿生物转化作用弱，高胆红素血症（缺乏UGT）
        • 老年人血浆药物清除率降低
      • 性别
        • 女性处理乙醇能力更强
        • 女性对氨基比林处理能力更强
        • 晚期妊娠妇女生物转化能力普遍降低
      • 营养状况
        • 摄入蛋白质，促进生物转化
        • 饥饿，导致GST作用受影响
        • 大量饮酒，影响葡糖醛酸结合转化能力
      • 疾病
        • 肝实质损伤，影响生物转化酶类、NADPH的合成
      • 遗传
        • 遗传因素导致个体生物转化酶结构/合成量的差异
    • 异源物诱导生物转化作用的酶类
      • 苯巴比妥诱导微粒体单加氧酶系的合成
        • 苯巴比妥类药物耐药性的产生
        • 临床亦可借此增强对其他某些药物的代谢来解毒，如地高辛中毒
      • 苯巴比妥诱导微粒体UDP-葡糖醛酸基转移酶的合成
        • 治疗新生儿黄疸（游离胆红素的代谢）
      • 烟草中苯并芘诱导肺吞噬细胞中芳香烃羟化酶（属于单加氧酶）的合成
        • 吸烟者羟化酶活性更高
    • 同时服用多种药物导致产生对同一酶系的竞争性抑制
      • 保泰松抑制双香豆素类药物（促凝血）的代谢，易发生出血现象

胆汁酸、胆色素

• 胆色素概述
  • 包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等
  • 胆红素
    • 胆红素处于胆色素代谢的中心
    • 结构
      • 吡咯环 ×4
      • Fe2+ ×1
    • 来源
      • 铁卟啉类化合物降解产物
      • 主要源于衰老红细胞破坏（血红蛋白释出→分解为珠蛋白+血红素→血红素降解成胆红素）
    • 性质
      • 橘黄色
      • 亲脂疏水
        • 脊瓦状刚性折叠，极性基团埋于内部，疏水基团位于表面
• 胆红素代谢
  • 合成
    • 部位
      • 肝、脾、骨髓等 单核吞噬细胞 微粒体+胞质
    • 酶
      • 血红素加氧酶HO
        • 同工酶
          • HO-1
            • 分布
              • 肝、脾、骨髓等降解衰老红细胞的组织器官
            • 本质
              • 诱导酶，HSP32
            • 产物
              • 胆绿素
              • CO
                • 机体内源CO主要来源
                • 作为信息分子、神经递质（低浓度CO作用同NO）
              • Fe2+
                • 氧化为Fe3+或转变为铁蛋白储存
            • 特点
              • 诱导因素多样
                • 受血红素、缺氧、高氧、内毒素、重金属、Il-10、NO、EPO、炎症因子等许多因素的诱导合成
                • 诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制
          • HO-2
            • 分布
              • 大脑、睾丸
            • 本质
              • 组成酶
            • 特点
              • 只受糖皮质激素诱导
          • HO-3
      • 胆绿素还原酶
    • 过程
      • • 血红素加氧酶HO：血红素 + NADPH×3 + O2×3 → 胆绿素 + NADP+ + CO×1 + Fe2+×1
          • NADPH、O2都≥3
        • 胆绿素还原酶：胆绿素 + NADPH → 胆红素 + NADP+
  • 运输
    • 形式
      • 胆红素-清蛋白复合体
        • 清蛋白
          • 高亲和力结合部位+低亲和力结合部位
        • 特点
          • 非特异、非共价、可逆
        • 意义
          • 增加水溶性
          • 限制其自由通过各种细胞膜，避免其对组织细胞的毒性作用（作用较弱）
        • 竞争性抑制剂
          • 有机阴离子（磺胺、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸等）
            • 故对胆红素解毒主要依靠葡糖醛酸结合，而不是清蛋白
      • 未结合胆红素/血胆红素/游离胆红素/间接胆红素
        • 未经肝结合转化，直接与清蛋白结合的胆红素
        • 加入乙醇/尿素后可与重氮试剂反应，生成紫红色偶氮化合物
    • 病理
      • 胆红素脑病/核黄疸
        • 游离胆红素进入富含脂质的脑部基底核神经细胞，干扰脑功能
  • 排泄
    • 肝内代谢
      • 摄取
        • 胆红素与清蛋白分离
          • 胆红素自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面，被肝细胞摄取
            • 胆红素结合配体蛋白（Y、Z，前者为主）
              • 胆红素-配体蛋白复合体将胆红素运输至肝细胞SER
        • 配体蛋白
          • GST家族成员
          • 对胆红素高亲和力，1：1结合
      • 结合转化
        • 部位
          • 肝细胞SER
        • 反应
          • 少量胆红素亦可结合硫酸形成硫酸酯
        • 游离-结合对比
      • 分泌（排泄）
        • 肝细胞膜胆小管域 多耐药相关蛋白2（MRP2），逆浓度梯度转运结合胆红素入胆小管
          • 胆红素代谢的限速步骤、肝脏处理胆红素的薄弱环节
        • 诱导药物
          • 苯巴比妥等，对结合转化与分泌都具有诱导作用，说明两者互相协调
    • 肠道内代谢（排泄）
      • 大部分随粪便排出
        • • 胆素原
            • d-尿胆素原、中胆素原、粪胆素原
          • 胆素
            • d-尿胆素、i-尿胆素、粪胆素
        • 粪便颜色临床意义
          • 肠道完全梗阻
            • 胆红素不能排入肠道形成胆素原、粪胆素，故粪便呈灰白色/白陶土色
          • 婴儿肠菌稀少，未被细菌作用的胆红素随粪便排出，粪便呈橘黄色
      • 小部分被肠黏膜重吸收
        • 胆素原肠肝循环
        • 尿三胆临床意义
          • 尿胆素原、尿胆素、尿胆红素，黄疸类型鉴别诊断常用指标
      • 胆素原去路总结
        • 大部分
          • 形成粪胆素原、粪胆素随粪便排出
        • 小部分
          • 重吸收入门静脉
            • 大部分
              • 入肝后以原形回到肠腔
            • 小部分
              • 进入体循环经肾小球滤过随尿排出，称为尿胆素原，接触空气氧化成尿胆素，是尿中的主要色素
• 病理
  • 血清胆红素
    • 正常人血清胆红素含量为3.4~17.1 mol/L（0.2~1 mg/dl），以未结合胆红素为主
    • 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每天可清除3000 mg以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积
  • 黄疸
    • 定义
      • 显性黄疸
        • 血浆胆红素浓度超过34.2 mol/L (20 mg/L）时，肉眼可见皮肤、黏膜及巩膜等组织黄染的现象
      • 隐性黄疸
        • 血浆胆红素升高不明显, 在17.1～34.2 μmol/L（10～20 mg/L）之间，肉眼观察不到黄染现象
    • 分类
      • 溶血性黄疸/肝前性黄疸
        • 红细胞的大量破坏，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致
        • 生化检验特征
          • 1. 血浆总胆红素、未结合胆红素含量增高
          • 2. 尿胆红素阴性
          • 3. 尿胆素原和尿胆素含量增多，粪胆素原与粪胆素亦增加
      • 肝细胞性黄疸/肝源性黄疸
        • 肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致（肝实质性病变）
        • 生化检验特征
          • 1. 血清未结合胆红素和结合胆红素均升高
          • 2. 尿胆红素阳性
          • 3. 尿胆素原升高，但若胆小管堵塞严重，则尿胆素原反而降低
          • 4. 粪胆素原含量正常或降低
      • 阻塞性黄疸/肝后性黄疸
        • 胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血，造成血清胆红素升高
        • 生化检验特征
          • 1. 结合胆红素明显升高
          • 2. 尿胆红素阳性，尿的颜色变深，可呈茶叶水色
          • 3. 粪胆素原及胆素含量降低，完全阻塞病人粪便变成灰白色或白陶土色
• 胆汁酸的代谢
  • 初级胆汁酸
    • 部位
      • 肝细胞胞质、微粒体
    • 关键酶
      • 胆固醇7α-羟化酶
        • 高胆固醇饮食对此酶具有诱导作用（同时抑制HMG-CoA还原酶）
    • 原料
      • 胆固醇
    • 反应
      • 胆固醇 → 7α-羟胆固醇 → 初级游离胆汁酸 → 初级结合胆汁酸
  • 次级胆汁酸
    • 部位
      • 回肠、结肠上段
    • 关键酶
      • 肠菌酶
    • 原料
      • 初级胆汁酸
    • 反应
      • 肠菌：鹅脱氧胆酸 → 熊脱氧胆酸（7α-OH → 7β-OH）
        • 熊脱氧胆酸对代谢作用不大，但具有抗氧化应激的作用，可降低肝内由于胆汁酸潴留引起的肝损伤
  • 肠肝循环
    • 过程
      • • 结合型胆汁酸
          • 回肠 主动重吸收
        • 游离型胆汁酸
          • 小肠各部+大肠 被动重吸收
        • 门静脉
          • 肝
            • 肝内，游离胆汁酸 → 结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸随胆汁入肝
              • 石胆酸转化为甘氨/牛磺石胆酸后，被硫酸化生成硫酸化甘氨/牛磺氨石胆酸， 双重结合的石胆酸不容易去结合/被重吸收/随粪便排出，故正常胆汁中石胆酸很少
        • 未被肠道吸收的胆汁酸
          • 肠菌中衍生为多种胆烷酸
            • 随粪便排出
        • 所有胆汁酸以重吸收为主（95%），随粪便排出为辅
    • 意义
      • 使有限的胆汁酸可以最大限度的反复利用
      • 弥补胆汁酸的合成不足，满足人体对胆汁酸的生理需要
      • 使胆汁酸/胆固醇的比例恒定，不易形成胆石
• 胆汁概述
  • 分类
  • 主要有机成分
    • 胆汁酸盐(最主要)
      • 脂质消化有关
    • 磷脂
      • 溶解胆固醇
    • 胆固醇
    • 胆色素
    • 无机盐
    • 黏蛋白
    • …………
    • 排泄物
      • 故胆汁既是消化液，又是排泄液
  • 胆汁酸
    • 分类
      • 按存在状态
        • 游离型
          • 胆酸
          • 鹅脱氧胆酸
          • 脱氧胆酸
          • 少量石胆酸
        • 结合型（Gly：牛磺酸=3：1）（主要）
          • 甘氨胆酸
          • 牛黄胆酸
          • 甘氨鹅脱氧胆酸
          • 牛磺鹅脱氧胆酸
      • 按来源
        • 初级
          • 肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸
          • 胆酸、鹅脱氧胆酸及其结合型产物
        • 次级
          • 肠菌作用下，初级胆汁酸第7位α羟基脱氧→次级胆汁酸
          • 脱氧胆酸、石胆酸及其结合型产物
        • 钠盐/钾盐形式存在
    • 功能
      • 促进脂质的消化与吸收（主要功能）
        • 胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，能降低油/水两相之间的表面张力，能使脂类在水中乳化
      • 维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出
        • 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10：1
        • 病理
          • 胆结石：棕色素结石、黑色素结石、胆固醇结石