药理学17：治疗中枢神经系统退行性疾病药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

治疗中枢神经系统退行性疾病药

• 疾病概述
  • 帕金森病
    • 锥体外系的退行性病变，黑质的DA能神经元释放DA作用于纹状体，发挥抑制运动的作用；纹状体释放ACh，兴奋脊髓前角运动神经元，二者处于动态平衡，当黑质退化时，ACh相对过量，导致肌强直、震颤麻痹、运动迟缓、姿势反射受损等，严重患者可有记忆受损和痴呆症状
  • 阿尔茨海默病
    • 进行性认知障碍和 记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病
    • 主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内聚集的老年斑以及神经原纤维缠结
• 治疗帕金森病药
  • 拟多巴胺药
    • 左旋多巴levodopa
      • 是DA的前体物质
      • 给药途径
        • 口服，可通过BBB（不同于DA），胃排空延缓以及胃酸增加都可以降低其生物利用度
        • 95%在外周脱羧酶作用下转化为DA，是产生副作用的主要原因
        • 最终只有1%的原形药物会到达脑循环，因此外周脱羧酶的抑制剂可显著增加通过BBB的原形药物，从而减少副作用，增加药效
      • 药理作用与临床应用
        • 通过在中枢生成更多的DA，补充了纹状体内DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能
        • 初期应用效果显著，适合于初期病人以及青年患者
        • 奏效较慢，需要1-6个月才能达到最大效应
        • 可用于治疗各种类型的帕金森，但是对吩噻嗪类药物引起的帕金森病无效，因为吩噻嗪类药物可阻断乙酰胆碱的受体，降低左旋多巴的药效
        • 服药6年以后约有半数个体失去疗效
      • 体内过程
        • 经过胃吸收，胃排空时间以及酸度都会影响吸收
        • 通过BBB以后被中枢中的脱羧酶转化为DA发挥作用，又可以被中枢中的MAO和COMT灭活生成3'4-二羟基苯乙酸和高香草酸，随尿排出
      • 不良反应
        • 胃肠道反应
          • 可出现呕吐、腹部不适，久之可耐受
          • 原因
            • DA作用于延髓呕吐中枢的D2受体，促进呕吐
            • DA在外周脱羧以后直接刺激胃肠道
        • 心血管反应
          • 直立性低血压
          • 作用于β1受体还可产生心律失常
          • 如果与交感胺类药物或者MAOI合用可导致血压升高
        • 异常不随意运动
          • 由于DA系统的过度兴奋而导致出现异常不随意运动
          • 久之还可出现开关现象，突然多动不安，突然又僵直
        • 精神障碍
          • 可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、抑郁
      • 药物相互作用
        • VB6是脱羧酶的辅酶，不可与左旋多巴合用，会加速其在外周的脱羧，加剧副反应，减少通过BBB的药物
        • 苯乙肼、异卡波肼等非选择性MAO抑制剂会导致外周生成的DA难以被氧化，从而加剧副作用，引起高血压危象
        • 抗精神失常药物可阻断乙酰胆碱受体，利血平可减少DA的重摄取，因此导致左旋多巴药效降低，中枢DA被耗竭，从而降低药效
    • 卡比多巴carbidopa
      • 单独作用没有效果，和左旋多巴一起使用可增强其效果
      • 机制
        • 不能通过BBB，在外周可以抑制脱羧酶从而减少左旋多巴在外周转化为DA，减少其副作用
      • 优点
        • 可以减少左旋多巴的最适用量
        • 明显减轻或者防止左旋多巴对心脏的毒副作用
        • 在治疗开始时能够尽快使得左旋多巴达到有效剂量
      • 固定剂量比值1：10
      • 苄丝肼也有类似的作用
    • 司来吉兰selegiline
      • 是选择性极高的MAO-B抑制剂，MAO-A存在于肠道中，MAO-B存在于中枢中
      • 通过抑制MAO-B，从而减少DA在中枢的代谢，增强左旋多巴的疗效
      • 是抗氧化剂，可以减少自由基的生成，保护DA能神经元
      • 司来吉兰
        • 增加左旋多巴的有效性
        • 减少左旋多巴的剂量和副作用
        • 使得左旋多巴的开关现象消失
  • 胆碱受体阻断药
    • 仅作为次要选择，但是吩噻嗪类引起的帕金森首先考虑胆碱受体阻断药
    • 苯海索
      • 又称为安坦
      • 抗震颤效果较好，但是抗僵直效果较差
      • 对PD效果不佳，目前主要使用苯扎托品替代
    • 苯扎托品
  • 其他
    • 金刚烷胺
      • 可以促进中枢DA能神经元释放DA以及减少神经元的重摄取而起作用
    • 溴隐亭
      • 对多巴胺受体有直接的激动作用
      • 不良反应较多
    • 培高利特
• 治疗阿尔茨海默病药
  • 乙酰胆碱酯酶抑制药
    • 他克林
      • 可逆性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制药，是目前治疗AD最有效的药物
      • 作用机制
        • 脂溶性强，容易通过BBB
        • 既可以抑制血浆中的乙酰胆碱酯酶也可以抑制组织中的乙酰胆碱酯酶
        • 直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体以及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲和力是烟碱型受体的100倍
        • 他克林还可以促进乙酰胆碱的释放
      • 主要不良反应是肝毒性，因此现已退市
    • 石杉碱甲
      • 又称为哈伯因、双益平
      • 是一种高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制药
      • 适用于良性记忆障碍，可提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认以及人像回忆等能力
      • 对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍具有显著的改善记忆和认知功能的作用
      • 适用于各型AD的治疗
    • 美曲膦酯
      • 又称为敌百虫
      • 以前药形式给药，几小时以后代谢成为活性形式发挥作用
      • 本药能显著提高大鼠脑内DA和NE的浓度，但却不提高5-HT的浓度
      • 高剂量服用可以显著提高患者的认知能力，患者的幻觉、抑郁/焦虑、情感淡漠症状有明显改善
    • 重酒石酸卡巴拉汀
      • 选择性抑制大脑和海马中乙酰胆碱酯酶的活性，没有外周毒性
      • 安全、耐受性好、几乎没有毒性
      • 可以改善认知能力，比如 记忆力、注意力和方位感的改善
    • 加兰他敏
      • 为神经元乙酰胆碱酯酶的高度选择性抑制剂
      • 没有肝毒性
      • 主要在乙酰胆碱高度不足的区域（比如突触后区域）活性大
      • 不与蛋白质结合，也不受到进食或者同时服药的影响
      • 治疗轻中度的AD，是治疗AD的首选药
    • 多奈哌齐
      • 高效抑制脑内乙酰胆碱酯酶，没有肝毒性
      • 适用于大多数轻中度患者
  • 毒蕈碱受体激动药
    • 占诺美林
      • M1受体选择性激动药
    • 利斯的明
      • M1受体相对选择性激动药
  • NMDA受体拮抗药
    • 美金刚
      • 电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗药，可以阻断NMDA受体过度兴奋导致的神经元损伤
      • 适用于中重度AD，有效改善患者认知能力和行为症状，提高患者的日常生活能力
  • 神经细胞生长因子增强剂
    • 丙戊茶碱
  • 代谢激活剂
    • 吡拉西坦
    • 吡硫醇
    • 阿米三嗪萝巴新片
    • 盐酸赖氨酸