药理学20：镇痛药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第20章镇痛药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

镇痛药（麻醉性镇痛药）

• 概述
  • 作用于CNS的镇痛药物
  • 容易产生耐受性和依赖性，停药后容易产生戒断症状
• 阿片生物碱类镇痛药
  • 构效关系
    • 菲类如吗啡、可待因，具有镇痛作用
    • 异喹啉类如罂粟碱，具有松弛内脏平滑肌和舒张血管的作用
    • 基本骨架：氢化菲核，环A和环C之间有氧桥，另有一个N-甲基哌啶环与环B稠和，环A上的酚羟基具有重要的药理作用
    • 当环A酚羟基被甲基取代，则为可待因，镇痛作用减弱
    • 当环A和环C上的羟基都被甲氧基取代，则称为蒂巴因，具有该结构的阿片生物碱经过结构修饰可产生强大的镇痛作用，如埃托啡
    • 叔氨氮上甲基被烯丙基取代，则变成阿片受体拮抗药，如烯丙吗啡、纳洛酮等
    • 破坏氧桥以及17位上无侧链，则形成阿扑吗啡，失去镇痛作用而产生很强的催吐作用
    • 3位和6位羟基被取代可改变药动学特性，比如可待因生物利用度高于吗啡，二醋吗啡（海洛因）容易通过血脑屏障
  • 阿片受体及阿片肽
    • 吗啡的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质
    • 阿片受体有μ、δ、κ三种亚型，主要分布于下丘脑、中脑水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，是GPCR
    • 痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、P物质等神经肽类递质而将痛觉冲动穿向中枢，内源性阿片肽（如脑啡肽）有特定神经元释放以后可以激动阿片受体而产生镇痛作用
    • 阿片肽还可以激活中脑边缘系统和蓝斑核的阿片受体影响多巴胺能神经元的功能，这可以使得不愉快的情绪得以缓解，与其成瘾性有关
  • 常用阿片生物碱类镇痛药
    • 吗啡
      • 药理作用与机制
        • 中枢作用
          • 镇痛作用
            • 对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛，对痛觉的感觉消失而对神志意识以及其他感觉没有明显影响
            • 皮下注射5-10mg可以明显减轻病人对疼痛的感受和改善病人对疼痛的反应
            • 镇痛的同时还有欣快的作用，由此消除病人恐惧，并可以在外界环境诱导入睡
            • 镇痛部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区
          • 抑制呼吸
            • 呼吸频率减小，潮气量减小
            • 明显降低呼吸中枢对于二氧化碳的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢
            • 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因
          • 其他作用
            • 镇咳作用：治疗量吗啡就可以通过抑制NTS咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用
            • 缩瞳作用：兴奋支配瞳孔的副交感神经引起缩瞳，针尖样瞳孔为吗啡中毒的特征性表现
            • 催吐作用：兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐，提高前庭的敏感性
            • 内分泌作用：抑制GnRH和CRH的释放，从而导致血液中FSH、LH、ACTH水平降低，还可以抑制血管升压素的释放
        • 外周作用
          • 消化系统
            • 治疗剂量可以兴奋胃肠道平滑肌，增加胃肠道的张力，减缓排空速度和推进幅度
            • 抑制胆汁、胰液、肠液的分泌，同时抑制中枢神经系统的作用使得便意迟钝而造成便秘
            • 吗啡也兴奋Oddi括约肌，使得胆道和胆囊内压增加，出现上腹部是甚至胆绞痛
          • 心血管系统
            • 吗啡能够扩张动脉和静脉，降低外周血管阻力，抑制压力感受器反射，在某些个体可产生直立性低血压
            • 吗啡对呼吸的抑制作用可使得二氧化碳潴留，颅内压增高，出现头痛
            • 吗啡对健康人的心率没有明显影响
          • 其他
            • 吗啡兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度
            • 抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难
            • 使得分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程
        • 免疫系统
          • 主要表现为免疫抑制
          • 包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱NK细胞的细胞毒作用
          • 此外，吗啡也能抑制HIV蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者容易感染HIV的重要原因
      • 体内过程
        • 口服容易吸收，首过效应强，生物利用度低
        • 皮下、肌内注射吸收较好
        • 血浆蛋白结合率30%
        • 较难通过血脑屏障
        • 大部分经过肝代谢，主要产物为吗啡-6-葡糖苷酸，生物活性比吗啡强，但是也难以透过BBB
        • 主要经过肾排泄，肾功能损害者以及老年人排泄减慢，容易导致蓄积中毒
      • 临床应用
        • 镇痛
          • 可治疗各种原因引起的疼痛，特别是其他镇痛药无效的疼痛，比如严重创伤引起的剧痛
          • 对晚期肿瘤以及心肌梗死引起的剧痛也有缓解作用
          • 对胆绞痛、肾绞痛可联用M受体阻断药阿托品可有效缓解
          • 吗啡对神经压迫性疼痛疗效较差
        • 心源性哮喘辅助治疗
          • 左心衰竭时会引起肺水肿进而导致呼吸困难，需要进行综合治疗，包括强心、利尿、扩张血管等
          • 吗啡可以使得外周血管扩张，减少静脉回流，减轻心脏负担
          • 吗啡可以抑制呼吸，抑制呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，从而使得呼吸由浅快到深慢
          • 吗啡还可以起到欣快作用，减少患者的精神负担
        • 止咳
          • 吗啡可以抑制各种原因导致的咳嗽，但是由于其依赖性较强，一般不用
          • 对于干咳无痰的患者通常使用可待因止咳
        • 止泻
          • 吗啡可减轻急慢性腹泻的症状
          • 一般以含有少量吗啡的阿片酊配成复方制剂，用于严重单纯性腹泻的治疗
          • 不能用于细菌性腹泻的治疗，因为会导致无法排出毒物，需要合用抗生素
      • 不良反应
        • 治疗量的吗啡会引起头晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排便困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压等
        • 长期使用吗啡可产生依赖性和耐药性
          • 耐药性使得患者每次使用的剂量逐渐加大，用药间隔时间缩短，可能与BBB中一种糖蛋白表达增加，导致吗啡更加难以通过BBB有关
          • 依赖性使得患者产生躯体依赖性，停药以后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人出现病态人格，有强迫性觅药行为，且出现成瘾性
        • 过量可引起急性中毒，出现瞳孔极度缩小、呼吸抑制、血压下降、严重缺氧、尿粪潴留
          • 抢救措施为人工呼吸、适量给氧、加用呼吸兴奋药以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮
      • 禁忌症
        • 能够通过胎盘进入胎儿体内导致呼吸抑制以及对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，因此禁用于分娩止痛
        • 吗啡可以经过乳汁分泌，所以不能用于哺乳期妇女，必须使用时可以停止哺乳
        • 由于吗啡抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促进组胺释放可以导致支气管收缩，所以禁用于支气管哮喘以及肺心病患者
        • 颅脑损伤导致颅内高压的患者、肝功能严重减退患者以及新生儿和婴儿禁用
      • 药物相互作用
        • 镇静催眠药、三环类抗抑郁药、乙酰胆碱酯酶抑制药新斯的明、乙醇等可增强吗啡的中枢抑制效应，延长其作用时间
        • 吩噻嗪类药物如氯丙嗪可增强吗啡的镇静、镇痛以及心血管作用
        • 氢氯噻嗪类利尿药可以加重该药物所导致的直立性低血压
        • 小剂量苯丙胺可明显加强吗啡的镇痛作用，减轻对呼吸、血压和心率的抑制，但是加重头晕、恶心、呕吐和震颤症状
    • 可待因
      • 也称为甲基吗啡，是吗啡三位酚羟基被甲基取代形成
      • 血浆蛋白结合律70%，更容易进入中枢
      • 经过肝脏黛西额，约有10%脱甲基发挥镇痛作用
      • 镇痛作用仅有吗啡的1/10，镇咳作用为吗啡的1/4，可能是因为可待因能与其他涉及咳嗽反射的受体结合
      • 作用比吗啡要弱，对呼吸中枢的抑制比较轻，没有明显的镇静作用
      • 用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳的止咳
      • 没有明显的便秘、尿潴留、直立性低血压等不良反应，欣快感和成瘾性的发生率也明显低于吗啡
    • 丁丙诺啡
      • 是μ受体的部分激动药，解离速度慢，可发挥长效作用
      • 药效具有封顶效应，即药物剂量达到一定血药浓度以后，效应不再随着剂量的增加而增加，而是保持在一定的水平，有较高的安全性
      • 临床应用于镇痛和阿片类依赖的脱毒治疗
      • 口服首过效应明显，血浆蛋白结合率高，主要以原形从粪便中排泄，部分经过肝脏N-脱烷基以后经肾排泄，可通过胎盘屏障
• 人工合成的阿片类镇痛药
  • 哌替啶（杜冷丁）
    • 药理作用
      • 主要通过激动阿片μ受体发挥作用
      • 镇痛的效价强度1/7-1/10
      • 镇静、呼吸抑制、致欣快、扩血管作用于吗啡相当
      • 可以提高胃平滑肌张力减少推进性蠕动，但是作用持续时间较短，止泻和引起便秘的作用较弱
      • 没有明显的中枢性止咳作用
      • 没有缩瞳作用，对产程没有明显影响，产前2-4h不宜使用
    • 体内过程
      • 皮下或肌肉注射吸收更快，血浆蛋白结合率60%
      • 在肝脏代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶，后者具有中枢兴奋作用，因此，反复大量使用哌替啶可导致肌肉震颤、抽搐甚至惊厥
    • 临床应用
      • 镇痛
        • 可代替吗啡用于各种剧痛
        • 用于治疗胆绞痛和肾绞痛的时候需要加用阿托品
        • 本药在胎儿和新生儿的血药浓度可能超过母体，呼吸抑制作用不可忽视，因此尽管其不会明显影响产程，但是在产前2-4小时不宜使用
      • 心源性哮喘
        • 常代替吗啡用于心源性哮喘的辅助治疗
        • 一岁以内儿童禁用
      • 麻醉前给药和人工冬眠
        • 术前使用可解除病人丢手术的紧张和恐惧，减少麻药用量
        • 氯丙嗪、异丙嗪和哌替啶配伍用药，可进行人工冬眠，降低患者的基础代谢
    • 不良反应
      • 治疗剂量可导致头晕、恶心呕吐、口干心悸、直立性低血压、免疫抑制，但是少见便秘和尿潴留
      • 久用也会产生依赖性和成瘾性
      • 过量明显抑制呼吸，并导致震颤、肌肉抽搐和惊厥，与去甲哌替啶积累有关
      • 支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用
    • 药物相互作用
      • 与MAOI合用可导致谵妄、高热、多汗、惊厥、严重呼吸抑制、昏迷甚至死亡
      • 苯丙胺可加强镇痛作用，但是镇静作用减弱
      • 可加强双香豆素等抗凝药的作用，合用需要酌情减量
      • 氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药可加重哌替啶的呼吸抑制
      • 苯巴比妥或苯妥英钠诱导肝药酶可增加哌替啶的血浆清除率，降低口服生物利用度
      • 与氨茶碱、肝素钠、磺胺嘧啶、呋塞米、头孢哌酮等药物配伍，容易产生浑浊或沉淀
  • 芬太尼
    • 主要激动μ受体，镇痛作用较强，效价约为吗啡的80倍
    • 也会引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌强直
    • 血浆蛋白结合率80%
    • 可用于各种原因引起的剧痛
    • 与氟哌利多合用作为神经松弛镇痛药，用于神经阻滞镇痛术
    • 与其他麻醉药合用可增强麻醉效果
    • 禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及2岁以下的小儿
    • 类似物
      • 舒芬太尼
        • 镇痛效果强于芬太尼
      • 阿芬太尼
        • 镇痛效果弱于芬太尼
        • 体内蓄积少，短期使用可以分次静脉注射，长时间手术需要持续静脉滴注
        • 对心血管系统的影响小，因此常用于心血管手术的麻醉
      • 超短效镇痛药，均经过肝脏代谢，肾脏排泄
  • 美沙酮
    • 口服吸收快，血浆蛋白结合率高
    • 反复使用有一定的蓄积性，经肝代谢，从肾排泄
    • 镇痛效价强度与吗啡相当
    • 有镇咳、呼吸抑制作用，对胆道和胃肠压力的影响与吗啡相似
    • 但是欣快作用不如吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻
    • 临床上可用于治疗各种剧痛，也用于吗啡和海洛因的脱毒治疗
    • 禁用于分娩止痛，以免影响产程和抑制胎儿呼吸
  • 喷他佐辛
    • 为κ受体激动药和μ受体弱拮抗药和部分激动药
    • 肝脏代谢肾脏排泄
    • 镇痛的效价强度为吗啡的1/3
    • 呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随着剂量增加而加强
    • 没有明显欣快感和成瘾性，但是对吗啡成瘾者有催瘾作用
    • 大剂量可导致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状
    • 对心血管系统的作用与吗啡不同，大剂量或者静脉注射给药能够升高血压、加快心率、增加左心室舒张期末和平均动脉压
    • 临床用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药
  • 曲马多
    • 镇痛强度为吗啡的1/3
    • 镇咳效价强度约为可待因的1/2,
    • 对呼吸抑制较轻，扩血管和降压作用不明心啊，耐受性和成瘾性也较低
    • 代谢产物O-去甲基曲马多对阿片μ受体的亲和力比原型药高200倍，但是镇痛效应并不对纳洛酮完全对抗，提示其镇痛机制可能还有其他方式
    • 口服吸收快，血浆蛋白结合率20%，经肝脏代谢肾脏排泄
    • 临床用于外科和产科手术和晚期肿瘤疼痛的治疗
    • 与西咪替丁合用偶尔可引起呼吸骤停和癫痫大发作
• 其他镇痛药
  • 罗通定
    • 具有镇静、安定、镇痛、中枢性肌肉松弛作用
    • 可以阻断脑内多巴胺受体，没有明显的成瘾性
    • 增加与痛觉有关的特定脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放
    • 过量可导致帕金森病
    • 临床主要口服，用于慢性持续性钝痛和内脏痛，也可用于痛经和分娩止痛
• 阿片受体拮抗药
  • 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬
  • 化学结构与吗啡相似，对三种受体亚型都有竞争性拮抗作用
  • 纳洛酮口服生物利用度低，一般注射给药
  • 生理情况下，常用剂量的拮抗药不会引起效应，但是对长期应用阿片类药物者有催瘾作用，诱发其戒断症状，可用于阿片成瘾的判断
  • 能快速对抗阿片类药物过量中毒所导致的呼吸抑制和血压下降等
  • 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等系列症状也有明显对抗作用
  • 也适用于脑卒中、乙醇中毒、新生儿窒息、脊髓和脑创伤等
  • 纳曲酮和纳美芬也适用于酗酒和阿片类成瘾戒毒后复吸的治疗
• 恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗
  • 三阶梯治疗方法
    • 轻度：阿司匹林、对乙酰氨基酚等NSAIDs
    • 中度：可待因篇、氨酚待因片等弱阿片类药物
    • 重度：吗啡片
• 阿片类药物依赖性及其治疗
  • 药物依赖性的定义
    • 某些CNS药物所具有的一种特性
    • 药物依赖性可分为
      • 身体依赖性
        • 戒断症状
      • 精神依赖性
        • 是主要因素
  • 阿片类药物的依赖性机制
    • 与神经组织对吗啡产生适应性有关
    • 当撤药时，吗啡对成瘾者蓝斑核系统的抑制消失，出现一系列自主神经系统功能紊乱症状
    • 中脑腹侧被盖区以及中脑伏隔核是成瘾性药物引起奖赏效应的最后通路
  • 阿片类药物依赖性的治疗
    • 脱毒治疗
      • 药物治疗
        • 阿片受体激动药
          • 美沙酮
          • 丁丙诺菲
        • 非阿片类受体激动药
          • 可乐定：肾上腺素α2受体抑制剂
          • 洛非西定
      • 梯度戒毒方案
    • 康复治疗
      • 美沙酮、长效制剂α-乙酰美沙酮等长期维持给药
    • 回归社会
      • 最关键阶段