药理学28：抗动脉粥样硬化药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第28章抗动脉粥样硬化药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

抗动脉粥样硬化药

• 概述
  • 高脂血症
    • 削减各种CM,VLDL,LDL含量高于正常值
    • 分型
      • I型：原发性高CM血症
      • IIa型：家族性高脂蛋白血症
      • IIb型：家族性复合型高脂蛋白血症
      • III型：家族性异常β-脂蛋白血症
      • IV型：家族性高三酰甘油血症
      • V型：混合性高三酰甘油血症
• 调血脂药
  • HMG-CoA还原酶抑制药
    • 洛伐他汀lovastatin
      • 真菌代谢产物，代谢成活性的辛伐他汀
      • 药理作用及机制
        • 调血脂作用
          • 对肝脏高度选择性
          • 降低血浆TC和LDL-C水平，大剂量时可降低血浆TG水平和略升高LDL-C水平
          • 久用可促使动脉粥样硬化斑块消退，减轻冠状动脉狭窄的程度
          • 机制
            • 竞争性抑制HMG-CoA还原酶，一方面减少了胆固醇合成，阻碍了VLDL的合成和释放，另一方面通过肝细胞自身调节机制，LDL受体的合成代偿性增加（为了让肝细胞更多获取胆固醇），使得血浆中更多的LDL经过LDL受体代谢
        • 对血管平滑肌的作用
          • 抑制血管平滑肌增生、迁移、减少胶原纤维的合成，是该类中作用最强的额药物
        • 抗炎、抗氧化、减少ET生成、减少组织因子表达、抑制血小板聚集、稳定斑块、抗血栓……
      • 体内过程
        • 空腹服用吸收率下降，口服吸收良好
        • 需要被代谢为开环羟基酸发挥作用
        • 主要分布于肝脏，血浆蛋白结合率高，主要经过胆汁排泄
      • 临床应用
        • 原发性高胆固醇血症
        • 杂合子家族性高胆固醇血症
        • 以胆固醇增高为主的混合型高脂血症
        • IIb型、III型、混合型和继发性高脂蛋白血症
        • 与胆汁酸螯合剂合用可增强其降低胆固醇的效应
        • 对比较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒血症疗效差
        • 对纯合性家族性高脂血症无效
    • 普伐他汀
      • 开环结构，直接发挥作用
      • 与树脂类药物合用可被吸附而降低效果，应该间隔一定时间
      • 多从粪便排出，蛋白结合率一般
      • 肝肾功能不全的患者由于可以调动潜在的排泄能力，所以不需要减量
      • 与华法林合用不影响后者的抗凝作用
      • 有抗炎作用
      • 急性冠状动脉综合征早期应用能够迅速改善内皮功能
    • 辛伐他汀
      • 洛伐他汀的衍生物，转化为β-羟基酸才有活性
      • 调血脂作用是洛伐他汀的两倍
    • 氟伐他汀
      • 吲哚环可以模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性
      • 甲羟戊酸内酯链则可以模拟MVA结构，组织其进一步合成胆固醇
      • 能够同时阻断HMG-CoA的底物和产物
      • 还可以抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗
      • 与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药、非甾体抗炎药等合用时比其他药物安全
    • 阿托伐他汀
      • 与氟伐他汀有相似的作用特性和特征，但是降TG作用更强
      • 与大多数他汀类药物不同，阿托伐他汀对纯合子家族性高脂血症有效
      • 常见胃肠道反应，血浆蛋白结合率很高
      • 代谢产物也有活性，可由乳汁排泄
      • 经过CYP3A4代谢
    • 瑞舒伐他汀
      • 降血脂作用优于其他他汀类
      • 用于高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病和脑卒中的预防
      • 治疗杂合子家族遗传性高脂血症病人的效果强于阿托伐他汀
      • 与吉非贝齐同时使用，可使得吸收增加
      • 与环孢素合用时，吸收增加，但不影响环孢素的吸收
  • 影响胆固醇吸收和转化的药物
    • 胆汁酸结合树脂
      • 原理
        • 胆汁酸是胆固醇的主要代谢产物，多经过肝肠循环进行重复吸收
        • 胆固醇经过α-羟化酶的羟化以后生成胆汁酸，胆汁酸可反馈性抑制α-羟化酶以减少胆固醇的转化
        • 胆汁酸结合树脂是一类阴离子交换树脂，不被消化道吸收，在肠道内与氯离子与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，因此胆固醇更多代谢为胆汁酸而减少体内的胆固醇含量
      • 常用药物
        • 考来烯胺colestyramine
          • 又称为消胆胺、降脂I号
          • 药理作用及机制
            • 阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄
            • 由于肠道吸收外源性胆固醇需要有胆汁酸，因此阻断了外源性胆固醇的吸收
            • 血浆和肝脏中胆固醇水平下降可导致肝脏LDL受体表达增多、HMG-CoA还原酶活性增强，但是前者主导，因此胆固醇依然下降
          • 体内过程
            • 用药1-2周，血浆胆固醇降低，可持续1年左右，部分患者有反跳现象
          • 临床应用
            • 是目前临床最安全的将胆固醇药物
            • 主要治疗IIa型家族性高脂蛋白血症、选择用于家族性高胆固醇血症和多因素的高胆固醇血症，降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性
            • 可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制药合用，对纯合子家族性高脂蛋白血症无效
          • 不良反应
            • 有特殊臭味和刺激性，少数人有胃肠道反应以及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高
            • 还可以干扰脂溶性维生素、叶酸、铁镁锌的洗好手
            • 大剂量可发生脂肪泻、骨质疏松和增加出血的倾向
            • 久用可引起高氯血症
          • 药物相互作用
            • 树脂可影响弱酸性药物的吸收，包括叶酸、强美苏G、氢化可的松、铁剂、对乙酰氨基酚、噻嗪类、普萘洛尔、保泰松、万古霉素、苯巴比妥、香豆素类以及各种洋地黄制剂等，如需要合用，应该在服用树脂前1h或服用树脂后4h服用上述药物
            • 与普罗布考合用，具有协同降脂作用，不良反应减少
        • 考来替泊
    • 胆固醇吸收抑制药
      • 依折麦布ezetimibe
        • 药理作用与机制
          • 机制
            • 附着于刷状缘，与胆固醇转运体NPC1L1结合抑制其转运胆固醇的功能，从而抑制胆固醇的吸收
            • 降低小肠内胆固醇向肝内的转运
          • 不增加胆汁的分泌，也不抑制胆固醇在肝脏的合成，不影响其他物质的吸收
          • 与他汀类药物合用可以显著改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG,HDL-C水平
        • 体内过程
          • 口服吸收迅速，广泛结合成具有药理活性的酚化葡糖苷酸
          • 主要在小肠和肝脏与葡糖苷酸结合，经过胆汁和肾排出，有肝肠循环
        • 临床应用
          • 原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷固醇血症
        • 不良捻发音较少
  • 影响脂蛋白合成、转运及分解的药物
    • 贝特类
      • 具有抗AS效应
        • 调血脂作用
          • 降低TG,VLDL,TC等
        • 非调血脂作用
          • 抗炎、抗氧化
      • 吉非贝齐gemfibrozil
        • 药理作用与机制
          • 明显降低VLDL和TG浓度，中等强度降低TC和LDL-胆固醇浓度，升高HDL水平
          • 机制
            • 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使得肝合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝合成VLDL减少
            • 增加LPL活性，加速CM和VLDL的分解代谢，使得TG水平降低
            • 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运
            • 促进肠道胆固醇的排泄，促进LDL颗粒的清除
        • 体内过程
          • 多以原形经过肾排泄
        • 临床应用
          • 对VLDL和TG升高患者很有效，如IIb，III，IV型高脂血症患者
          • 可作为烟酸代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高TG血症
        • 不良反应
          • 胃肠道症状、过敏反应
          • 肝毒性
          • 严重个肝肾功能不良者，妊娠和哺乳期妇女以及胆石症患者禁用，小儿慎用
        • 药物相互作用
          • 与口服抗凝血药合用应该适当减少凝血药的量
          • 有轻度升高血糖的作用
          • 与洛伐他汀合用时，少数患者可发生肌溶解
          • 还可以抑制他汀类肝代谢酶和抑制他汀类肝摄取转运体
      • 苯扎贝特
        • 是治疗IV性和以TG升高为主的高脂血症的首选药
        • 也可用于糖尿病伴有血脂增高的患者
        • 无蓄积性，肾功能不全者慎用
      • 环丙贝特
        • 适合用于有TG升高和HDL-C降低的患者
      • 氯贝丁酯
        • 用于III型高脂血症有特效
      • 非诺贝特
        • 治疗IV型高脂血症的效果比II型好
        • 常见胃肠道反应
        • 应该定期检查肝肾功能
        • 可出现肌溶解
        • 大剂量使用可导致良恶性肿瘤
    • 烟酸类
      • 烟酸
        • 药理作用及机制
          • 通过减少VLDL的产生而降低LDL、TG水平
          • 可升高HDL-C，降低血清制脂蛋白a
          • 机制
            • 降低脂肪组织内cAMP水平，减少脂肪动员
            • 血浆游离脂肪酸降低可以抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，使得HDL中的胆固醇酯转向LDL的作用减弱，使得HDL-C的水平升高
            • 增强LPL活性，加快VLDL的分解，从而使得TG降低
            • 通过抑制HMG-CoA还原酶，使得血浆总胆固醇也降低
        • 体内过程
          • 口服吸收好，多以原形从肾排泄
        • 临床应用
          • II，III,IV,V型高脂血症，为V型高脂血症的首选药
          • 副作用较多
        • 不良反应
          • 起始是有面红和皮肤瘙痒，可提前服用阿司匹林解决
          • 胃肠道刺激症状，甚至溃疡
          • 肝毒性
          • 高血糖
          • 诱发痛风
          • 禁用于痛风、溃疡病、活动性肝病、2型糖尿病的患者及孕妇
        • 药物相互作用
          • 与他汀类合用有肌溶解风险
      • 阿昔莫司
• 抗氧化药
• 多烯脂肪酸类
• 动脉内皮保护药