导图社区 药理学22：钙通道阻滞药CCB思维导图
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钙通道阻滞药CCB
概述
CCB又称为钙拮抗药，选择性组织钙离子经过电压依赖性钙通道流入细胞从而降低细胞内钙离子浓度的药物
分类
结构
苯烷胺类
维拉帕米
地尔硫卓类
地尔硫卓
二氢吡啶类
硝苯地平
代
第一代
上述药物
第二代
以二氢吡啶结构发展过来的
包括非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平
疗效确切，选择性高，性质稳定
第三代
谱尼地平、氨氯地平、苄普地尔
作用持久，具有高度的血管选择性
钙通道与CCB的分类
细胞内钙调节与钙超载的病理生理意义
细胞内钙离子调节
静息态
细胞内低于0.1uM，细胞外约为1-1.5mM
流动途径
胞外钙离子内流
胞膜钙通道
电压依赖性钙通道
受体调控性钙通道
钠钙交换
漏通道
胞内钙释放
钙超载的病生意义
钙通道的类型及分子结构
电压依赖性钙通道VDC
除此之外，中枢神经细胞还存在PQ型钙通道，阈电位高，主要调控神经递质的释放
主动脉也存在一种R型钙通道，在静息电位下被某些因素激活后，R型钙通道可较长时间开放
L型钙通道的结构
五个亚单位：α1、α2、β、γ、δ
α1亚单位
四个重复的跨膜区域：I,II,III,IV
每个区域
5个疏水性片段：S1,S2,S3,S5,S6
1个亲水性片段：S4
S4带有几个带正电荷的安九三，与通道蛋白中其他带负电荷的结构相互作用形成极性分子，共同组成电压依赖性敏感结构，起着电压感受器的作用
S5和S6之间有一个较长的小襻陷入膜内形成亲水性孔，是选择性让钙离子通过的部位，称为孔道区（P区），该区域也是药物或者毒素等从膜外或莫内侧影响通道功能的重要部位
受体调控性钙通道ROC
广泛分布，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导、腺体分泌等
RyR2位于心肌肌质网膜上，与CICR有关，其功能障碍造成的钙外流障碍时导致致死性心律失常和心力衰竭的病理基础
CCB的分类
选择性钙通道阻滞药
I类：苯烷胺类PAAs
维拉帕米、戈洛帕米、噻帕米等
II类：二氢吡啶类DHPs
硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平等
III类：地尔硫卓类BTZs
地尔硫卓、科伦刘卓、二氯呋利等
非选择性钙通道阻滞药
IV类：氟桂利嗪类
氟桂利嗪、桂利嗪、利多利嗪等
V类：普尼拉明类
普尼拉明
VI类：其他：哌克昔林等
药理作用及临床应用
作用机制
钙通道阻滞药与钙通道的结合方式
结合开放态或者失活态的钙通道，降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间
钙通道阻滞药的作用特点
电压依赖性
细胞膜去极化程度越高，药物的组织作用越强
频率依赖性
对于作用于开放态通道的药物来说，如PAA和BTZ，开放频率越高，药物进入越多，阻滞作用越强
DHP则无频率依赖性
药理作用
对心肌的作用
负性肌力作用
影响2期，抑制兴奋收缩活动，使得兴奋收缩脱偶联
DHP抑制血管收缩功能较强，可能出现反射性心肌收缩加强
负性频率作用和负性传导作用
影响窦房结4期自动去极化的速度，降低自律性
影响房室结去极化的速度，减慢房室传导
PAA和BTZ具有频率依赖性，此为治疗室上速的基础
DHP则可反射性扩张心率
保护缺血心肌作用
缺血心肌会发生钙超载，抑制钙离子内流可减轻钙超载
减少ATP消耗，保护线粒体功能能，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜功能
抗心肌肥厚作用
抑制内源性物质对心肌肥厚的促进作用
血管紧张素II、NE、ET等物质通过钙离子介导与PKC结合，从而激活c-Fos和c-Myc等原癌基因，启动心肌增殖
通过负性肌力作用使得心室充盈增加，增加灌装东面储备，减少室性心律失常的发生率，维持左心室泵功能
对平滑肌的作用
血管平滑肌
SMC的肌质网发育较差，需要大量的外源性钙离子，所以CCB可舒张血管
主要舒张动脉血管，包括冠状动脉、肾、脑、肠系膜、肢体动脉，因而可以增加冠状动脉流量和侧支循环流量，改善心绞痛症状
对多数静脉血管作用小，对前负荷多无明显影响
由于电压依赖性，因此对痉挛收缩的血管作用更强（此时钙通道处于失活态）
其他平滑肌
松弛支气管平滑肌
较大剂量松弛胃肠道、输尿管、子宫平滑肌
对AS的作用
减轻钙超载引起的动脉壁损害，抑制SMC增值和动脉基质蛋白合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
对红细胞和血小板的作用
稳定红细胞膜
胞内钙离子浓度与红细胞渗透脆性成正比，容易发生溶血
降低钙离子浓度以后，红细胞变形能力增强，降低血液粘滞度
抑制血小板活化
钙离子是血小板变形、聚集、活性释放的重要介质
可以促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜
对内分泌系统的作用
减少多种内分泌激素的分泌
较大剂量时，维拉帕米和戈洛帕米可以减少胰岛B细胞释放胰岛素，抑制神经垂体分泌催产素和血管升压素，并能阻止腺垂体分泌ACTH，FSH，LH，TSH等
对肾的作用
扩张入球小动脉和出球小动脉
降低肾血管阻力
增加肾血流量和肾小管滤过率
抑制肾小管对水和电解质的重吸收，有不同程度的排钠利尿作用
抑制肾的肥厚，特别是抑制系膜细胞的增生，改善微循环
临床应用
心血管系统疾病
防治心绞痛
变异型心绞痛
休息时发作
冠状动脉痉挛导致
CCB都可
稳定型心绞痛
休息时无症状，运动激动时发作
冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄
CCB可增加冠脉血流量，同时减轻心脏氧耗而发挥作用，DHP不行：①反射性心动过速②非缺血部位血管舒张，导致“窃流”
不稳定型心绞痛
均可发作
冠状动脉粥样硬化斑块形成或破裂、冠状动脉张力增高引起
维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平有增加心肌缺血的危险，所以需要限制使用或者与β受体阻断剂联用
治疗心律失常
治疗室上速以及后去极化触发活动所致的心律失常
维拉帕米和地尔硫卓主要抑制窦房结和房室结，控制室上速
维拉帕米是治疗折返引起的阵发性室上速的首选药物
维拉帕米在治疗房颤、房扑时可以减慢心室律
地尔硫卓有相似的作用
硝苯地平反射性加速心率，不适合使用
CCB对室性心律失常一般无效，因为心室去极化由钠离子决定，但可用于治疗灌装东面痉挛引起的室速和室颤
抗高血压
舒张血管平滑肌，降低外周血压，血压越高降压越好
与其他血管扩张药相比的优点
选择性扩张小动脉平滑肌，主要降低后负荷，不影响心排血量
能扩张重要脏器的血管（脑、心、肾），所以在降低血压的同时，不降低这些器官的血流量
可预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚
对血脂、血糖、尿酸、电解质等无不良影响
DHP特别适合用于伴有心源性哮喘的严重高血压患者，因其扩张血管能力强，还可以扩张肺血管
维拉帕米和地尔硫卓可控制轻中度的高血压
扩张血管作用强度依次为：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓
随机应变
兼有冠心病：硝苯地平
伴有脑血管病：尼莫地平
伴有快速型心律失常：维拉帕米
与普萘洛尔合用，消除硝苯地平扩张血管所产生的反射性心动过速
与利尿药合用可消除扩血管作用可能引起的水钠潴留，并加强其降压效果
治疗心肌梗死
对于显示无Q波的新街公司，且β受体阻断药禁用时，早期使用地尔硫卓和维拉帕米可以显著减少再次MI和梗死后难治性心绞痛的发生率
治疗充血性心力衰竭
长效CCB如氨氯地平、非洛地平负性肌力作用小，引起的反射性交感神经活化作用小，可以应用于心力衰竭患者
目前认为，当充血性心力衰竭合并心绞痛或者高血压时，可应用CCB
CCB对心室舒张功能障碍型心里晒饥饿的疗效比心室收缩障碍型要好
治疗肥厚性心肌病
可治疗高血压引起的左心室肥厚，首选非DHP类
维拉帕米疗效确切，但因为轻度减少后负荷，使得左心室腔与流出道之间压力梯度升高，所以不适用于梗阻性心肌病的治疗
抗AS
其他系统疾病
脑血管疾病
尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪等能够显著舒张脑血管，增加脑血流量
可预防蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成以及脑栓塞等
维拉帕米、尼莫地平、氟桂利嗪等还能有效预防偏头痛
周围血管疾病（雷诺病）
硝苯地平、地尔硫卓、非洛地平
在接触寒冷环境前可预先舌下含服硝苯地平可预防疾病发作
呼吸系统疾病
原发性肺动脉高压
对低氧血症和血管收缩导致的肺动脉高压有一定作用，需要较大剂量
支气管哮喘
预防运动性哮喘的发作
与治疗哮喘的β2受体激动药合用效果更佳
辅助治疗顽固性哮喘
其他
抑制自发性或缩宫素诱导的子宫平滑肌收缩，防止早产，与β2受体激动剂利托君相比，硝苯地平具有相同程度的子宫平滑肌抑制作用，但是伴随更轻的母体副作用和更低的新生儿发病率
防治消化性溃疡、糖尿病肾病等
体内过程及不良反应
体内过程
吸收
口服容易吸收
首过效应大
分布
生物利用度较低
血浆蛋白结合率较高
代谢
主要在肝代谢，半衰期差异较大，肝功能受损病人用量应该减少
DHP的代谢产物通常无活性
地尔硫卓的代谢产物中去乙酰地尔硫卓的的扩血管作用是地尔硫卓的50%
维拉帕米的主要代谢产物去甲基维拉帕米也具有一定的药理活性
长期使用用量应该减少
排泄
主要经过肾排出
不良反应
头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，多见于DHP类，一般在给药后最初几个小时出现，是由于血药浓度过快增加所硬气
脚踝水肿是由于CCB选择性作用于毛细血管前动脉，引起毛细血管内压力升高所致，平躺可以减轻但是不能被利尿药缓解
胃肠道可有额囟、食管反流、呕吐的副作用
维拉帕米还可以引起便秘、长期治疗偶尔发生齿龈增生
在有基础疾病的患者
可以导致低血压或者恶化心力衰竭
可以导致心动过缓或者心脏停搏
禁忌症
基础血压偏低
左心室收缩功能减弱
病窦综合征
房室传导阻滞
慎用
顺行性旁路传导（Wolff-Parkinson-White综合征）
逆行性折返型心律失常
房颤
室性心动过速
复合型心动过速
禁用
严重AS
二氢吡啶类药物禁用
常用CCB
PAAs
维拉帕米verapamil
对心脏的作用
降低窦房结自律性
抑制慢反应AP速率
房室结传导减慢
PR间期延长
对心脏的抑制作用比其他两类明显
机制
既能激活PDE，促进CaM与钙离子结合，还可以直接抑制胞内收缩蛋白的功能，对心脏的负性肌力作用强
与RyR2结合，减少开放频率，缩短开放时间，抗心律失常
对血管的作用
舒张冠状动脉
舒张外周血管，降低外周阻力，降血压
口服吸收完全，但首过效应大，所以吸收率低，口服剂量远大于静脉注射剂量
代谢成去甲基维拉帕米还可以扩张血管
肾衰竭需要减量
室上速的首选药物
房扑和房颤
稳定型心绞痛和变异型心绞痛
轻重度高血压
肥厚性心肌病
便秘
头痛、面红、眩晕、瘙痒
i.v可出现低血压，特别是在左心室衰竭诶的情况下；其次为房室传导障碍
病窦综合征、房室传导阻滞、心动过缓、洋地黄中毒、低血压、心力衰竭、孕妇禁用
药物相互作用
减少地高辛、奎尼丁、环孢素的清除，合用可使这些亚药物毒性增加
肝药酶诱导药加速代谢
β受体阻断药合用会导致心率过缓，室性停搏
戈洛帕米gallopamil
通常被称为D600
临床上作为研究钙离子作用的标准工具药
主要用于治疗心绞痛
DHPs
硝苯地平nifedipine
扩张血管，选择性扩张阻力血管，对静脉影响较小
对高血压患者更为显著
可明显扩张冠脉血管，解除冠状动脉痉挛
对离体心脏轻度负性肌力作用，对房室结抑制作用较弱
对在体心脏反射性兴奋
口服或舌下给药大多被吸收
血浆蛋白结合率高
缓释剂血药浓度波动小，作用时间延长
主要经过肝药酶代谢，经过肾排泄
抗心绞痛
变异型心绞痛的首选药
抗心力衰竭
治疗急性心肌缺血或者高血压时出现的急性左心衰竭
治疗雷诺综合征
用于肺动脉高压的治疗
过度扩张血管
头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕、恶心呕吐等
低血压、梗阻型肥厚性心肌病、严重动脉缩窄
慎用：可能发展为心肌梗死的不稳定性心绞痛
血浆蛋白结合率高，竞争性抑制苯妥英、奎尼丁、地高辛、香草醛等
普萘洛尔增加硝苯地平的生物利用度，地尔硫卓提高其血浆水平，西咪替丁抑制其肝代谢
尼群地平nitredipine
对正常人的血管扩张作用比硝苯地平强6倍
也能抑制醛固酮的分泌
作用时间持久，主要适应症为高血压，有时也用于心绞痛的治疗
尼卡地平nicardipine
选择性作用于冠状动脉和脑血管，舒张冠状动脉的作用比硝苯地平强，但对心脏的抑制作用比硝苯地平弱
可减少心绞痛的发生频率，提高稳定性心绞痛病人的运动耐受量
主要治疗高血压、心绞痛、脑血管痉挛和脑缺血
尼莫地平nimodipine
选择性舒张脑血管平滑肌，增加脑血管流量
促进记忆功能
有明显舒张冠状动脉的作用，甚至比硝苯地平强
对外周血管作用小，降压作用不明显
脂溶性好，可有效治疗脑血管痉挛、脑缺血及蛛网膜下腔出血
氨氯地平amlodipine络活喜
吸收慢，起效慢，作用时间明显延长
扩张外周血管和冠状动脉，降低血压，对心脏抑制不明显
血药浓度波动小，因此反射性交感神经兴奋作用较轻，少有快速舒张血管引起的副作用，主要用于慢性心力衰竭的长期回聊，也用于治疗左心室功能障碍伴高血压、心绞痛的患者
尼索地平nisoldipine
目前抑制最强的钙通道阻滞药，可选择性扩张冠状动脉，比硝苯地平强4-10倍
增加整个冠状动脉侧支循环的灌流，使得缺血心肌与正常心肌的冠状动脉流量均增加，并能降低心肌氧耗和外周血管的阻力，主要用于治疗高血压和心脏病
BTZs
地尔硫卓diltiazem
给予维拉帕米类似
抑制房室结传导并延长其有效不应期
直接减慢心率的作用较强，明显抑制病窦综合征患者的心率
负性肌力作用比维拉帕米弱
舒张外周血管和较大的冠脉及其侧支循环，用药后平均动脉压下降，但是脉压无明显改变
口服吸收完全
肝脏代谢，去乙酰基产物有一定药理活性，长期使用要减量
治疗高血压
轻中度高血压
治疗心绞痛
对稳定性、变异性心绞痛都有效
室上速、房扑、房颤
药疹、便秘、头痛、面红、眩晕、踝部水肿，多在高剂量出现
i.v可出现对房室结和心肌的抑制作用
禁忌症同维拉帕米
药理相互作用
可升高地高辛的血浆浓度
西咪替丁可增加地尔硫卓的血浆浓度
与阿替洛尔、胺碘酮合用可导致窦性停搏
氟桂利嗪类
氟桂利嗪fulunarizine
脂溶性高，对脑血管有选择性的扩张作用，防治缺血缺氧后钙离子的蓄积
广泛用于偏头痛、眩晕、癫痫、间歇性跛行、脑动脉硬化、脑卒中、阿尔茨海默病的治疗
不良反应较少，可有失水、头痛、胃痛、口干、皮疹
高于治疗剂量有负性频率和负性肌力作用
严重的不良反应有抑郁症和锥体外系症状，停药可恢复
普尼拉明类
普尼拉明prenylamine
对心脏的选择性作用明显高于周围血管平滑肌
既可以阻滞细胞膜钙通道，还可以阻滞钠通道，具有抑制窦房结和房室结功能的作用
负性肌力作用较弱
主要用于心绞痛、心肌梗死、室性期前收缩、室速等
哌克昔林perhexiline
阻滞钙离子内流并舒张冠状动脉的作用较弱，基本没有负性肌力作用
主要用于防治稳定性心绞痛
最大缺点为肝功能损害和周围神经损害
