药理学38：甲状腺激素和抗甲状腺药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第38章甲状腺激素和抗甲状腺药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

甲状腺激素和抗甲状腺药

• 甲状腺激素
  • 甲状腺激素组成
    • T4甲状腺素；T3三碘甲腺原氨酸
    • 临床常用的甲状腺激素为人工合成长效制剂左旋甲状腺素片
  • 构效关系
    • 由醚键或硫醚键相连的两个苯环
    • 苯环I有羧基侧链，苯环II有酚羟基
    • 苯环I3和5位碘较为重要，与受体结合有关；苯环II3位碘较不重要，苯环II5位碘则妨碍与受体结合，因此3,3',5-三碘甲腺原氨酸与受体结合能力强于3,5,5'-三碘甲腺原氨酸
  • 合成储存分泌及调节
    • 碘的摄取
      • 甲状腺腺泡细胞依靠碘泵对碘离子进行主动摄取
      • 正常成人每日需碘量为100-150ug，儿童50ug，婴儿20-40ug，孕妇需要量相应增加
      • 缺碘时碘摄取更多
      • 摄碘率是衡量甲状腺功能的指标之一
    • 合成
      • 过氧化物酶将碘离子氧化为活性碘
      • 活性碘与甲状腺求单边上的酪氨酸残基结合，形成MIT和DIT
      • 过氧化物酶催化缩和，可由MIT和DIT形成T3和T4
    • 释放
      • 蛋白水解酶作用下，TG分解为T3,T4进入血液
      • 正常人每日分泌T3和T4的量分别为15-30ug以及70-90ug
      • 20%的T3由甲状腺分泌，其余80%在外周由T4转化而成
    • 调节
      • TSH、TRH
      • 负反馈
  • 药理作用
    • 维持正常生长发育
      • 促进蛋白质合成以及骨骼、中枢神经系统发育
      • 胎儿或婴幼儿
        • 由于母体缺碘或者应用抗甲状腺药而使得甲状腺激素分泌不足时
        • 可使得胎儿或婴幼儿神经细胞轴突和属兔形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，导致呆小病（克汀病）
        • 表现为身材矮小、四肢粗短、智力低下
        • T3和T4还可以加速胎儿肺发育，防止新生儿呼吸窘迫综合征
      • 成人
        • 黏液性水肿
        • 水钠潴留、细胞间液增加、大量黏蛋白沉积于皮下组织
        • 中枢神经兴奋性降低，记忆力减退等
    • 促进代谢
      • 能够维持蛋白质、糖、脂肪的正常代谢，促进物质氧化，使得耗氧量增加，BMR增加，产热增多
      • 甲亢时常有畏热
    • 提高机体交感-肾上腺系统的敏感性
      • T3和T4能够提高机体对儿茶酚胺类的敏感性
      • 因此在甲亢时可出现神经过敏、多言好动、紧张忧虑、焦躁易怒、失眠不安等症状
      • 严重者可发生甲亢性心脏病，出现心律失常、心脏增大或心力衰竭、血压增高等
  • 作用机制
    • 激活细胞核特异性T3受体所介导
    • T3受体与靶基因启动子区域的特定序列DNA结合，抑制基因转录，当T3与其受体结合以后，可以解除抑制而激活基因转录
    • T4也可以与核受体结合，但是亲和力远弱于T3，且结合后并不影响转录，因此T4可能为激素原，主要通过转化为T3发挥作用
    • T3受体是c-erb原癌基因的同源受体之一，分为α和β两种类型，其比例在不同器官中有所不同
    • 许多因素可以影响T3受体的数目，如饥饿、营养不良、糖尿病、尿毒症等均可使其数目减少
    • 除了核受体以外，甲状腺激素还可以通过与细胞膜、线粒体等的受体结合，影响膜的转运功能、能量代谢等而发挥作用
  • 体内过程
    • 口服容易吸收，吸收程度T3高于T4
    • 严重的黏液性水肿时口服吸收不良，需要肠外给药
    • 血浆蛋白结合率接近100%，游离的T3和T4不随着TG的含量而变化，只有总的T3和T4会随其变化
    • T3作用强而快速，T4则缓慢而弱，维持时间较长
    • T3\T4在肝肾的线粒体内膜脱碘，并与葡糖醛酸、硫酸结合而经过肾排泄
    • T3和T4可通过胎盘，也可进入乳汁，在妊娠期或哺乳期应该慎用
    • 相互作用
      • 妊娠、口服避孕药或雌激素类药物可以升高血浆TBG浓度，增加总T3,T4水平
      • 老年人、肾疾病、雄激素均可使得血浆TBG降低，总T3,T4水平降低
      • 苯妥英钠、阿司匹林、香豆素类及口服降血糖药物可以与T3,T4竞争结合TBG，使其游离药物浓度增加
      • 糖皮质激素、丙硫氧嘧啶等可以抑制T4脱碘生成T3，应该予以注意
  • 临床应用
    • 呆小症
      • 尽早治疗，逐渐加量，有效则应该终身治疗并随时调整剂量
    • 黏液性水肿
      • 儿童和青少年可迅速足量，老年人或循环系统严重疾病患者慎用
      • 伴有垂体功能减退者需要先给予甲状腺激素以防发生急性肾上腺皮质功能不全
      • 如果患者已经昏迷应该静脉注射大量T3
    • 单纯性甲状腺肿
      • 缺碘所致者应该补碘，未发现明显原因者可以给予适量甲状腺激素，一方面可以缓解内源性甲状腺激素的不足，另一方面可以抑制TSH的分泌，缓解或减轻甲状腺增生
    • T3抑制试验
      • 对于摄碘率高的患者可能有两种原因：一方面由于单纯性甲状腺肿而导致甲状腺摄入碘增多但是合成甲状腺素能力下降，另一方面可由于甲亢导致甲状腺素分泌多而增加碘的摄入
      • 试验时，患者口服T3 60-100ug共6天，重复做I131摄碘试验
        • 单纯性甲状腺肿患者其摄碘率会被明显抑制，因为其本来就是因为分泌甲状腺素不足而导致TSH继发性升高，而导致甲状腺肿大，抑制率可大于50%
        • 甲亢患者摄碘率抑制小于50%，因为其本来生成甲状腺素就多，但是仍然无法通过负反馈抑制来抑制甲状腺素生成，因此抑制摄碘率也不会多
• 抗甲状腺药
  • 甲亢
    • 甲状腺腺体合成和分泌甲状腺激素增加，血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征
  • 抗甲状腺药是用来治疗甲亢，能够暂时或长期控制其症状的药物
  • 硫脲类
    • 目前临床比较常用，分为硫氧嘧啶类和咪唑类
    • 药理作用
      • 抗甲状腺作用
        • 抑制甲状腺素的合成
          • 抑制过氧化物酶，使碘离子不能转化为活性碘，也使得MIT和DIT不能缩和
        • 丙硫氧嘧啶在外周还能抑制周围组织的T4转变为T3，能够迅速降低T3水平，因此可用于甲状腺危象、重症甲亢、妊娠甲亢的首选药物
        • 由于对已经合成的甲状腺素没有影响，所以发挥药效的时间较长，需要2-3周后症状才减轻，1-3个月后BMR恢复正常
      • 免疫抑制作用
        • 硫脲类有轻度的免疫抑制作用，可以抑制TSI（甲状腺刺激性免疫球蛋白）的生成
        • 对自身免疫性甲亢具有一定的病因治疗作用
    • 体内过程
      • 口服吸收迅速
      • 能通过胎盘，容易进入乳汁，因此妊娠或哺乳期妇女应该慎用或者不用
      • 主要经过肝代谢灭活
      • 甲巯咪唑作用缓慢而持久，卡比马唑在体内转化为甲巯咪唑后生效，因此作用缓慢，不适合用于甲状腺危象
    • 临床应用
      • 甲亢的内科治疗
        • 适用于轻度、不适用于手术和放射性碘治疗的甲亢患者，也可以作为放射性碘治疗的辅助疗法
        • 开始治疗时应该给予大剂量，对甲状腺激素的合成产生最大的抑制作用，当BMR接近正常时，药量即可递减，直至维持量
        • 如果摄碘率能够被T3明显抑制，既可以停用药物
      • 甲亢手术术前准备
        • 甲亢手术术前服用硫脲类，连续服用至甲状腺功能恢复正常，可减少麻醉和手术后的并发症以及术后甲状腺危象的产生
        • 但是因为用药后TSH分泌增加，使得甲状腺腺体和血管增生，因此需要在手术前2周服用大量碘剂使得甲状腺缩小变硬，减少充血，便于手术进行
      • 甲状腺危象的辅助治疗
        • 甲亢患者在各种应激诱因下可出现甲状腺危象，表现为：高热、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等。
        • 需要使用大量的碘剂防止甲状腺激素的释放和对症治疗，并同时应用大剂量丙硫氧嘧啶作为辅助治疗
    • 不良反应
      • 家硫氧嘧啶发生率较高
      • 一般反应
        • 多为胃肠道反应
      • 过敏反应
        • 皮疹、发热、荨麻疹等
        • 少数可发生剥脱性皮炎，需要用糖皮质激素治疗
      • 粒细胞缺乏症
        • 为最严重的反应，发生率为0.3-0.6%，老年人容易发生
        • 当出现咽痛、发热等前驱症状时需要立即就诊，平时也需要定期检查血象
      • 甲状腺肿和甲状腺功能减退
        • 为用药剂量过大所致，目前发生率有增高趋势
        • 及时停药以后可以自愈
        • 甲状腺癌、结节性甲状腺肿等病人禁用本类药（由于硫脲类药物导致了甲状腺抑制，可反馈性促进TSH分泌，进一步促进甲状腺的肿大增生）
    • 药物相互作用
      • 锂盐、磺胺类、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脲类、维生素B12等都有不同程度抑制甲状腺功能的作用，与硫脲类合用可增强功能
  • 碘和碘化物
    • 卢戈液Lugol's solution
      • 目前常用的复方碘口服液，含有碘5%、碘化钾10%
    • 药理作用
      • 促甲状腺作用
        • 小剂量碘剂可以促进甲状腺激素的合成
      • 抗甲状腺作用
        • 大剂量碘剂发挥抗甲状腺作用
          • 抑制甲状腺激素的释放，通过抑制TG水解酶不能够使得甲状腺素解离
          • 抑制过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合
          • 可以抑制垂体分泌TSH，使得甲状腺缩小
        • 碘的抗甲状腺作用快而强，达到最大效应时如果继续用药，反而使得碘的摄取受到抑制，细胞内碘离子浓度下降，失去了抗甲状腺的功能，甲亢复发，因此碘剂不能单独应用于甲亢的内科治疗
    • 临床应用
      • 单纯性甲状腺肿
        • 小剂量碘剂，促进甲状腺激素的合成，从而抑制TSH的分泌，抑制甲状腺肿大
      • 甲亢手术前准备
        • 大剂量碘剂，在硫脲类药物控制症状的基础上，在术前两周加用复方碘口服液，可以纠正硫脲类引起的腺体增生、充血，有利于手术进行并减少出血
      • 甲状腺危象
        • 大剂量碘剂，阻止甲状腺激素的释放，可将碘化钾加在10%葡萄糖溶液中静脉滴注，也可服用复方碘口服液，需要同时配合硫脲类药物
    • 不良反应
      • 过敏反应
        • 给药后发生迅速，表现为皮炎、药热、血管神经性水肿，需要预防喉头水肿
      • 慢性碘中毒
        • 长期应用可出现咽喉烧灼感、流涎、鼻咽、结膜刺激症状等
      • 诱发甲状腺功能紊乱
        • 久用可诱发甲亢
        • 碘能进入乳汁并通过胎盘，引起新生儿甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，故孕妇和哺乳期妇女慎用
    • 药物相互作用
      • 抗甲状腺药物：可导致甲状腺肿大、甲状腺功能减退
      • ACEI和保钾利尿药
        • 合用后容易导致高血钾
      • 锂盐
        • 合用后容易引起甲状腺功能减退和甲状腺肿大
      • I131
        • 合用后将减少甲状腺组织对I131的摄取
  • 放射性碘
    • I131的半衰期为8天，适中，常用语临床
    • 药理作用
      • 口服或静脉注射Na131I后，I131可浓集于甲状腺
      • I131被甲状腺组织摄取以后可以释放出β射线和γ射线
      • β射线的射程较短，仅影响甲状腺局部组织，尤其是增生的组织
      • γ射线的射程较长，可用于体外测定甲状腺摄碘功能
    • 临床应用
      • 甲亢治疗
        • 适用于不宜手术、手术后复发或其他药物无效者或过敏者
        • 作用较慢，一般需要用药后一个月开始见效，经过3-4个月可达到最大疗效
      • Graves病治疗
      • 甲状腺摄碘功能测定
        • 小剂量I131口服后，可于第1、3、24h分别测定甲状腺的放射性，计算摄碘率，绘制摄碘曲线
        • 甲亢时，摄碘率增高，摄碘高峰时间前移
        • 甲减时则相反
        • 应该注意试验前两周需要停止一切可能影响甲状腺摄碘和利用的食物和药物
    • 不良反应
      • 剂量过大容易导致甲状腺功能减退，一旦发生可补充甲状腺激素进行对抗
      • 服用I131之前的2-4周需要避免摄入其他含碘食物
      • 禁用于妊娠甲亢、儿童甲亢以及重症甲亢患者
  • β受体阻断剂
    • 主要通过阻断β受体，减轻甲亢病人交感-肾上腺系统兴奋症状，此外，还可以抑制甲状腺激素分泌以及在外周组织T4脱碘生成T3的过程
    • 以阿替洛尔、美托洛尔等较为常用
    • 临床上主要用于控制甲亢症状、甲亢术前准备和甲状腺危象的辅助治疗
    • 用药后可迅速减轻焦虑、震颤以及窦速的症状
    • 甲亢手术前大剂量应用可避免甲状腺充血，缩短手术时间，使得手术顺利进行
    • 静脉注射可帮助甲状腺危象病人度过危险期
    • 与硫脲类合用疗效更佳