药理学39：胰岛素及口服降血糖药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第39章胰岛素及口服降血糖药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

胰岛素及口服降血糖药

• 概述
  • 糖尿病
    • 由遗传和环境等因素引起的胰岛素绝对或相对不足
    • 进而导致糖、脂肪和蛋白质代谢产生异常，而以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征
    • 临床表现为高血糖、糖尿、多饮，慢性并发症有血管和神经等病变，急性并发症有糖尿病酮症酸中毒、非酮症糖尿病高渗性昏迷等
  • 1型糖尿病
    • 又称为胰岛素依赖性糖尿病IDDM
    • 多发于青少年，占比较少，由于胰岛B细胞被自身免疫系统攻击而不能分泌足量胰岛素，需要补充胰岛素来治疗，病情比较严重
  • 2型糖尿病
    • 又称为胰岛素非依赖型糖尿病NIDDM
    • 占糖尿病90%，与遗传因素有关，患者有胰岛素抵抗或者胰岛素分泌缺陷，血浆胰岛素水平正常或者升高
    • 多发于成年肥胖者，发病缓慢，多数经过严格控制饮食并坚持体育锻炼或用口服降糖药可控制病情，少数无效者可用胰岛素治疗
  • 其他类型糖尿病
    • 包括所有继发性糖尿病以及病因未明确的糖尿病等
    • 妊娠期糖尿病
• 胰岛素
  • 是由胰岛B细胞分泌的一种酸性蛋白质，A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸，以结晶形式存在于B细胞内
  • 药理作用
    • 代谢作用
      • 糖代谢
        • 促进血糖的利用，促进组织对葡萄糖的摄取，加速葡萄糖的酵解和氧化，促进葡萄糖转化为非糖物质
      • 脂肪代谢
        • 促进脂肪合成并抑制其分解，抑制脂肪酶，促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成酶的活性，促进脂肪合成及储存
      • 蛋白质代谢
        • 促进氨基酸的转运，促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质的分解
    • 促生长作用
      • 胰岛素结构与胰岛素样生长因子相似IGF
      • 各组织中均有IGF-1受体，可与胰岛素结合产生效应，促进生长
  • 作用机制
    • 胰岛素受体
      • 由两个α和两个β亚基组成，α亚基结合胰岛素，β亚基发挥酪氨酸激酶活性，可以发生β亚基自磷酸化和磷酸化胰岛素底物的酪氨酸残基，进而发挥级联反应；活化的胰岛素受体还可以通过G蛋白激活特定的PLC，产生IP3等物质。同时，胰岛素可以使得GLUT从细胞内重新分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运
    • 胰岛素受体的亲和力受到其他物质的影响，如氢化可的松可降低亲和力，生长激素则能轻度增加亲和力
    • 另外，当血中胰岛素水平升高时，如肥胖和胰岛素瘤等，可发生胰岛素受体下调的现象，这可能是限制靶细胞对过量胰岛素起反应的内在机制
  • 体内过程
    • 口服无效，需要注射给药，皮下注射吸收快
    • 血浆蛋白结合率低于10%
    • 主要由肝肾灭活，经肾排出
    • 由于胰岛素为酸性蛋白，带正电荷，加入碱性蛋白质（如鱼精蛋白）和锌离子可使其等电点接近体液PH，降低其溶解度，提高稳定性。这种制剂在注射后可在局部注射部位形成沉淀，再缓慢释放、吸收，作用维持时间较长
    • 所有的中长效制剂均为混悬剂，不可以静脉注射
  • 临床应用
    • 糖尿病
      • 用于
        • 1型糖尿病
        • 2型糖尿病经过饮食和口服降血糖药治疗未获得良好控制者
        • 糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时
        • 合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖耐藕饼
        • 全胰腺切除引起的继发性糖尿病
      • 选择剂型
        • 急需用：短小胰岛素
        • 幼年：先用短效，试定后采用中效
        • 稳定型糖尿病病人：先用短效，再用中效或长效；也可以直接采用中效或长效
      • 需要用药方案个体化
    • 细胞内缺钾
      • 胰岛素可促进加内流，临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾联合应用，可促进加内流，纠正细胞内缺钾，提供能量，防治心肌梗死时的心率失常
  • 不良反应
    • 低血糖
      • 最为常见，多为胰岛素用量过大或者没有按时进食所致
      • 可出现饥饿感、出汗、心搏加快、焦虑、震颤等症状，严重者可出现昏迷和死亡
      • 应该教会病人熟知其先兆和后果，随身携带糖类食品
      • 轻者可以口服糖水，重者需要静脉注射50%葡萄糖溶液20-40ml
      • 需要特别注意，有些老年患者发生低血糖时往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为无警觉性低血糖昏迷
    • 过敏反应
      • 多为使用牛胰岛素所致
      • 必要时使用H1受体阻断剂或者糖皮质激素治疗，可换用高纯度胰岛素或人胰岛素
    • 胰岛素抵抗
      • 通常将患者每日用量超过200u胰岛素称为胰岛素抵抗或胰岛素耐受
      • 急性抵抗可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，可能与肾上腺皮质激素增多有关
      • 慢性抵抗可由体内产生了抗胰岛素抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少有关
      • 处理方法是可换用高纯度胰岛素或人胰岛素，并适当调整剂量
    • 脂肪萎缩
      • 胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应
  • 药物相互作用
    • 噻嗪类、呋塞米、二氮嗪等可以抑制内源性胰岛素分泌
    • 糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、甲状腺激素、肾上腺素、苯妥英钠等均可以降低胰岛素的作用
    • 同化激素、雄激素、MAOI等可以增强胰岛素的降血糖作用
    • 磺胺类、抗凝药、甲氨蝶呤、水杨酸盐等可与胰岛素竞争结合血浆蛋白，从而增强其作用
    • β受体阻断药可以阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，且可以掩盖心率加快等早期低血糖症状，应该避免合用
• 口服降血糖药
  • 已经成为治疗2型糖尿病的主要药物
  • 磺酰脲类sulfonylureas
    • 结构
      • 共同结构是苯磺酰脲，只是两端侧链结构不同
        • 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
        • 第二代：格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列喹酮、格列美脲、格列吡嗪等
      • 如果在苯环R1侧链接一个有芳香环的碳酰胺基，则称为第二代药物，降血糖作用大大增加
      • 如果以双环氮杂环取代R2侧链，则不仅有降血糖作用，还具有抑制血小板聚集和三酰甘油合成的作用，如格列齐特
    • 药理作用与机制
      • 降血糖作用
        • 对正常人以及胰岛功能尚存的糖尿病病人均有降血糖作用，但对严重糖尿病病人或完全切除胰腺的糖尿病病人则无效
        • 机制
          • 促进胰岛素释放
            • 刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用
            • 反复用药看见B细胞增生
            • 胰岛B细胞膜含有磺酰脲受体以及与之相偶联的ATP敏感的钾通道和电压依赖性钙通道
            • 磺酰脲类药物可以阻滞钾离子外流，同时开放电压依赖性钙通道，触发胞吐作用以及胰岛素的释放
          • 增强胰岛素的作用
            • 增强胰岛素受体的数目和亲和力，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用
          • 抑制胰高血糖素分泌
            • 由于胰岛素和生长抑素升高间接抑制了胰高血糖素的分泌
      • 抗利尿作用
        • 氯磺丙脲、格列本脲通过促进ADH分泌来增加抗利尿作用，可用于治疗尿崩症
      • 影响凝血功能
        • 格列齐特和格列波脲通过抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原额合成和恢复纤溶酶活性、降低微血管对血管活性物质的敏感性，这可能对预防或减轻糖尿病病人微血管并发症有一定作用
    • 体内过程
      • 口服吸收较好，氯磺丙脲吸收缓慢
      • 血浆蛋白结合率高
      • 多数药物经过肝脏代谢，经过肾排出，氯磺丙脲大多以原形经过肾排出，容易在体内蓄积而导致低血糖，因此老年人以及肾功能不良的患者慎用
    • 临床应用
      • 糖尿病
        • 用于胰岛功能尚未完全丧失经过饮食控制无效的2型糖尿病病人
        • 对每日需要40U以上胰岛素的患者通常无效
        • 患者使用6-12个月后少部分人可出现突然丧失疗效，对继发性失去疗效的患者可加用双胍类或α-葡糖苷酶抑制药等做联合治疗，大多数病人最终需要用胰岛素治疗
        • 药物选择
          • 中年轻中度糖尿病应该选用甲苯磺丁脲或格列本脲
          • 老年轻中度糖尿病应该选用主要经过胆汁排泄额格列吡嗪或格列喹酮
          • 糖尿病伴有心脑血管并发症的老年病人：格列齐特等第二代磺酰脲类药物
      • 尿崩症
        • 格列齐特、格列本脲有效，可明显减少尿量
    • 不良反应
      • 胃肠道反应
        • 恶心呕吐，多与剂量有关
        • 偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸
      • 低血糖
        • 氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖，老年患者和肝肾功能不良的患者更容易发生
        • 低血糖往往持久，需要反复注射葡萄糖解救
      • 其他
        • 过敏反应
        • 白细胞和血小板减少
        • 溶血性贫血等
    • 药物相互作用
      • 蛋白结合率高，可与某些药物发生竞争
      • 肝药酶诱导药、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低其降血糖作用
      • 其他从肾小管排泌的有机酸类可与氯磺丙脲竞争而影响其排泄
  • 格列奈类
    • 瑞格列奈repaglinide和那格列奈nateglinide分别为苯甲酸和苯丙氨酸的衍生物
    • 瑞格列奈为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药物
    • 药理作用
      • 作用机制与磺酰脲类相似，通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素而发挥降血糖作用
      • 作用有葡萄糖依赖性，引起类似生理模式的胰岛素分泌，适合于餐后降低血糖
    • 体内过程
      • 口服吸收迅速，起效快，肝代谢失活，肾排泄，适用于肾功能不良者
    • 临床应用
      • 主要用于2型糖尿病患者，尤其适用于餐后血糖升高的患者
      • 与磺酰脲类有协同作用
    • 不良反应
      • 较安全，主要为低血糖反应
  • 双胍类biguanides
    • 结构
      • 由一个双胍核加侧链所构成
      • 常用二甲双胍metformin（甲福明）和苯乙双胍phenformin（苯乙福明）
    • 体内过程
      • 口服容易吸收，几乎全部以原形从肾排出，肾功能损害者和老年人慎用
    • 药理作用
      • 抗高血糖作用
        • 能明显降低糖尿病患者的血糖，对正常人的血糖无作用
        • 机制
          • 减少归纳产生葡萄糖
          • 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性
          • 减少葡萄糖从肠道的吸收
      • 降脂作用
        • 降低高血脂病人的LDL、VLDL、TG、胆固醇，可能延缓糖尿病人血管并发症的发生
      • 抗衰老作用
        • 首个抗衰老药物
    • 临床应用
      • 主要用于轻中度的2型糖尿病患者，尤其是有胰岛素耐受的肥胖病人
      • 也可以与胰岛素和磺酰脲类和用于中重度病人，以增强疗效，减少胰岛素用量
      • 临床上二甲双胍是2型糖尿病控制血糖的一线用药和联合用药中的基础用药
    • 不良反应
      • 一般不引起低血糖反应
      • 不良反应有恶心、呕吐、腹泻、口中有苦金属味等
      • 还可以抑制维生素B12经过肠道的吸收，产生巨幼红细胞性贫血
      • 苯乙双胍的不良反应发生率较高，可引起乳酸性酸中毒
      • 对有肝肾功能不良，慢性心功能不全和尿酮体阳性者禁用
  • 胰岛素增敏药
    • 主要为噻唑烷二酮的衍生物，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮等
    • 药理作用
      • 降血糖作用
        • 减轻胰岛素抵抗
        • 可使得患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素以及游离脂肪酸水平明显降低，与磺酰脲类或二甲双胍合用可增强降血糖作用
        • 机制
          • 竞争性激活过氧化物酶体增生物激活受体γ（PPARγ）、调节胰岛素反应性基因转录有关。激活该受体以后可以促进脂肪细胞分化，增加脂肪细胞GLUT-4，增加葡萄糖的摄取和转运；降低脂肪细胞瘦素、IL-6、TNF-α表达，降低胰岛素抵抗
      • 调血脂作用
        • 显著降低血液中游离TG，FFA，增加HDL
      • 改善胰岛B细胞功能
        • 增加胰岛的体积、密度和细胞内胰岛素含量，但不影响胰岛素释放
        • 还可以通过减少胰岛细胞死亡而抑制胰岛B细胞衰退
      • 防治2型糖尿病的血管并发症
    • 临床应用
      • 用于其他降糖药治疗不佳的2型糖尿病，尤其是由胰岛素抵抗者
      • 也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用
    • 不良反应
      • 低血糖发生率低
      • 罗格列酮和吡格列酮禁用
  • 葡糖苷酶抑制药
    • 阿卡波糖acarbose、伏格列波糖boglibose、米格列醇miglitol等
    • 体内过程
      • 口服很少吸收
    • 药理作用
      • 不增加胰岛素分泌，通过抑制小肠上皮的α-葡糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，使得淀粉和蔗糖等分解为葡萄糖的速度减慢，吸收延缓，降低餐后血糖
      • 其中抑制淀粉酶作用最强，其次是蔗糖酶和麦芽糖酶等，对乳糖酶几乎无影响，长期应用并无热量损失
    • 临床应用
      • 降糖作用较弱，适用于轻中度2型糖尿病病人，尤其适用于老年病人，减少血糖波动
    • 不良反应
      • 几乎无全身不良反应
      • 主要引起胃肠道症状，表现为腹胀、嗳气、排气增多，甚至腹泻或便秘
      • 胃肠道溃疡病人慎用
    • 阿卡波糖单用不引起低血糖，但可以加强胰岛素或其他口服降糖药的作用而导致低血糖，此时需要补充葡萄糖解救
  • 胰高血糖素样肽1受体激动药GLP-1RAs
    • 通过激动GLP-1受体发挥降血糖作用
    • GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在肠道L细胞中合成GLP-1
    • GLP-1促进胰岛B细胞增殖分化， 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌，延缓胃排空并抑制食欲而减轻体重
    • GLP-1在体内可被DPP-IV水解而失活，因此GLP-1RA和DPP-IV抑制药都为2型糖尿病治疗提供了新的选择
    • GLP-1RA包括：艾塞那肽、里拉糖肽、阿比鲁肽、杜拉糖肽，需要皮下注射给药，作用持续时间较长，主要用于二甲双胍和磺酰脲类未能有效控制血糖的2型糖尿病患者
    • DPP-IV抑制药包括：西格列汀，口服吸收迅速，主要以原形经过肾排泄，不适用于GLP-1分泌障碍的患者，耐受性好，少见低血糖反应，偶见过敏反应