病理生理学17：肝功能不全思维导图

根据人民卫生出版社出版的《病理生理学》第17章肝功能不全整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

肝功能不全

• 定义
  • 各种导致肝损伤的因素损害肝脏细胞，使其合成、降解、解毒、贮存、分泌、免疫等功能障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍、肝性脑病等临床综合征称为肝功能不全
  • 肝功能不全晚期称为肝功能衰竭，主要临床表现为肝性脑病及肝肾综合征
• 病因及分类
  • 肝功能不全的常见病因
    • 生物性因素
      • 多种病毒可导致病毒性肝炎，其中乙型肝炎病毒危害最大
      • 其他还有某些寄生虫
    • 药物及肝毒性物质
      • 药物或毒素经过肝脏如果未被解毒，就可以与蛋白质结合，通过脂质过氧化、硫代氧化等方式损伤蛋白质，导致肝细胞受损、死亡
      • 酒精可直接代谢成乙醛
      • 食物中的黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等也可以促进肝病的发生发展
    • 免疫性因素
      • 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等
    • 营养性因素
      • 饥饿时，肝糖原、GSH等减少，可以降低肝脏的解毒功能
    • 遗传性因素
      • 肝豆状核变性等
  • 分类
    • 急性
      • 发病数小时以后即可出现黄疸，很快昏迷，具有明显的出血倾向，常伴发肾衰竭
    • 慢性
      • 病程较长，进展缓慢，临床上常因为上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因而导致病情突然恶化，继而出现昏迷
• 肝功能不全时机体的功能、代谢变化
  • 代谢障碍
    • 糖代谢障碍
      • 糖原储备减少
      • 糖异生障碍：内质网葡萄糖6磷酸酶活性降低
      • 灭活胰岛素能力下降，可能出现低血糖，个别患者可出现糖耐量降低
    • 脂类代谢障碍
      • 肝脏合成的脂蛋白和磷脂不足，从而导致肝内的脂肪蓄积
      • 胆固醇酯化障碍、转运能力降低，以及胆固醇转化为胆汁酸的能力降低，导致血浆胆固醇升高
    • 蛋白质代谢障碍
      • 肝功能受损可导致血浆氨基酸比例失衡
      • 肝细胞受损导致白蛋白合成不足，表现为低白蛋白血症
      • 多种运载蛋白的合成障碍（铜蓝蛋白、运铁蛋白等）也会导致相应的病理改变
  • 水、电解质代谢紊乱
    • 肝性腹水
      • 门脉高压
        • 肝硬化时纤维组织增生、肝细胞结节状增生，从而压迫门静脉分支，使得门静脉压增高
        • 门静脉与肝动脉之间形成吻合支，从而使得门静脉压力增高
      • 血浆胶体渗透压降低
        • 白蛋白合成下降
      • 淋巴回流不足
        • 肝硬化时，肝静脉受到挤压、扭曲、闭塞，从而引起肝窦内压升高，淋巴生成增多
        • 同时，由于淋巴管受压等因素，淋巴回流不足，可以使得液体从肝表面漏入腹腔，形成腹水
      • 水钠潴留
        • 肝脏损害以及门脉高压等原因使得血液淤积在脾、胃、肠等脏器，有效循环血量减少，肾血流量减少
        • 可导致
          • 肾小球滤过率降低
          • 继发性激活交感神经以及RAAS，加之肝脏灭活醛固酮能力下降，水钠潴留
          • ADH增高、ANP减少，促进肾水钠重吸收
    • 电解质代谢紊乱
      • 低钾血症
        • 醛固酮的作用
      • 低钠血症
        • 醛固酮可以保水保钠，ADH分泌可以重吸收大量的水，因此导致稀释性低钠血症
  • 胆汁分泌和排泄障碍
    • 胆红素
      • 血液中白蛋白运载UCB至肝脏被肝细胞摄取后可以转化为结合型，肝功能不全时，肝细胞摄取转化能力下降，导致血浆UCB升高，除夕拿高胆红素血症或黄疸
    • 胆汁酸
      • 肝细胞可通过各种载体摄入、运载和排泄胆汁酸
      • 胆汁酸排入毛细胆管时伴有钠离子的移入，由此形成渗透压梯度，促使水进入毛细胆管，驱动胆汁流动。
      • 某些药物如环孢素A、秋水仙碱、氯丙嗪、红霉素、雌激素等导致肝内胆汁瘀滞，体内毒性物质蓄积，主要就是通过影响载体对胆汁酸的摄取、运载或排泄
  • 凝血功能障碍
    • 大部分凝血因子、重要的抗凝物质（ATIII，蛋白C，纤溶酶原、抗纤溶酶等）在肝中合成
    • 肝功能不全时，可导致机体凝血与抗凝平衡紊乱，严重时诱发DIC
  • 生物转化功能障碍
    • 解毒功能障碍
    • 药物转化障碍
    • 激素灭活障碍
      • 雌激素、醛固酮、ADH
  • 免疫功能障碍
    • 容易导致肠源性内毒素血症
    • 内毒素入血增多
      • 门静脉侧支循环建立，内毒素可不经过肝脏直接入血
      • 肠粘膜水肿，看导致内毒素漏入腹腔增多
      • 肠粘膜屏障功能障碍，内毒素被吸收增多
    • 内毒素清除减少
      • 库普弗细胞功能下降
        • 肝细胞中的胆汁酸、胆红素淤积可降低库普弗细胞的功能
• 肝性脑病
  • 概念与分期
    • 肝性脑病HE
      • 在排除其他抑制疾病的前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征
      • 早期表现为可逆的，主要包括人格改变、之力减弱、意识障碍等，晚期则发生不可逆性肝昏迷甚至死亡
    • 分期
      • 一期（前驱期）
        • 轻微的神经精神症状
        • 可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、轻微扑翼样震颤
      • 二期（昏迷前期）
        • 症状加重，出现嗜睡、淡漠、时间和空间轻度感知障碍、言语不清、明显的人格障碍以及行为异常，明显的扑翼样震颤
      • 三期（昏睡期）
        • 明显的精神错乱、时间感知和空间定位障碍、健忘、言语混乱等症状
      • 四期（昏迷期）
        • 昏迷不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤
  • 肝性脑病的发病机制
    • 氨中毒学说
      • 正常情况下人体内血氨浓度不超过59uM
      • 氨的产生和去路
        • 氨主要通过肠道细菌的蛋白质氧化酶产生，进而被吸收入血
        • 一部分氨来自于尿素的肠肝循环，细菌可以通过尿素酶分解尿素产生氨
        • 正常人体中肠道每天产生4g氨，吸收入血后通过门静脉进入肝脏通过鸟氨酸循环转化为尿素而被代谢
      • 血氨增高的原因
        • 氨清除不足
          • 鸟氨酸循环障碍
            • ATP不足
            • 酶系统严重受损
            • 各种底物缺乏
        • 氨产生过多
          • 肝脏因素
            • 肠道细菌活跃，细菌释放氧化酶和尿素酶增多
            • 肠道淤血消化功能减低，未经消化吸收的蛋白成分在肠道内潴留
            • 肝硬化晚期合并肾功能障碍时，尿素的排出减少，弥散入肠道的尿素增加
            • 如果合并上消化道出血，肠道内蛋白质增多，氨产生增多
          • 肝外因素
            • 肝功能障碍患者伴有呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂时，可导致肾小管腔中质子减少，铵根生成减少，而氨弥散入血增加，血氨升高
            • 肝性脑病患者昏迷之前出现明显的躁动不安、震颤等使得肌肉活动增强，从而导致肌肉的腺苷酸分解代谢增强，产氨增多
            • 肠道PH过高时，氨更多的以NH3存在，更容易被吸收入血，因此口服乳果糖可以经过细菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔内的PH，减少氨的吸收
      • 氨对脑的毒性作用
        • 当血氨浓度增高，血脑屏障通透性增高时，脑中的氨浓度增高，产生一系列毒性作用
        • 氨使脑内的神经递质发生改变
          • 氨对神经传递的阻碍要强于和早于能量代谢障碍
          • 对谷氨酸能神经传递的作用
            • 肝性脑病早期，氨明显抑制αKGDH活性，而对PD的活性影响较小，由此导致αKG蓄积过多，在其他氨基酸提供氨基的情况下转化为谷氨酸，患者表现为兴奋性增强
            • 随着氨的浓度增加，激活了星形胶质细胞内的谷氨酰胺合成酶，谷氨酸加一个氨基变成谷氨酰胺。谷氨酰胺的功能类似于抑制性神经递质
            • 肝性脑病晚期，氨明显抑制αKGDH和PD的活性，由此导致TCA受到抑制，谷氨酸生成减少，神经传递障碍
            • 临床上部分患者全脑谷氨酸水平敬爱个你的，但表现为兴奋性神经活动增强，主要原因为突触间隙谷氨酸水平增高，这可能与氨刺激的钙依赖性谷氨酸过度释放，或与低表达兴奋性氨基酸转运体2EAAT2所导致的谷氨酸摄取减少有关
          • 抑制性神经元活动增强
            • GABA和甘氨酸等神经活动变化，详见后述
          • 对其他神经递质的影响
            • 肝性脑病晚期，由于氨抑制PD的活性，使得乙酰辅酶A产生减少，与胆碱结合产生的乙酰胆碱减少，导致兴奋性神经活动减弱
            • 此外，脑内氨水平身高，可引起脑内多巴胺、N等神经递质水平发生变化，并与肝性脑病的发生发展相关
          • 综上，肝功能不全时，脑内谷氨酰胺增多，中枢兴奋性神经递质谷氨酸减少，同时乙酰胆碱等兴奋性神经递质减少；而谷氨酰胺、GABA等抑制性神经递质活动增强，从而导致中枢神经系统功能紊乱
        • 氨干扰脑细胞的能量代谢
          • 肝性脑病早期，钠钾泵激活，导致ATP消耗增多
          • 发展过程中，尤其是肝性脑病晚期，脑内葡萄糖代谢率明显降低，主要表现为糖酵解增强，乳酸堆积，而ATP和磷酸肌酸水平降低，进入脑内氨增多可引起如下后果
            • 氨抑制脑内的αKGDH和PD，从而抑制了三羧酸循环产能
            • 过量的αKG向谷氨酸转化，谷氨酸向谷氨酰胺转化的过程中均需要耗能
            • 过量的氨会抑制线粒体膜上的苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，使得能量生成障碍
            • 氨增高可导致位于线粒体内膜的膜通透转换孔PTP开放，师爹线粒体跨膜电位下降或消失，从而使得线粒体肿胀，能量代谢障碍以及大量氧自由基生成等
        • 氨对神经细胞膜的影响
          • 肝性脑病晚期，氨增高可以干扰神经细胞膜钠泵活性，影响细胞内外钠离子和钾离子的分布
          • 但细胞膜对铵离子的通透性强于钾离子，因此铵离子可与钾离子竞争入胞，结果细胞外钾离子浓度增高
          • 细胞内外钠钾离子分布异常直接影响膜电位、细胞的兴奋以及传导等活动
    • GABA学说
      • GABA-A受体由两个α亚单位和两个β亚单位组成
        • α亚单位上含有BZ受体，β亚单位含有GABA受体，二者都是GABA-A受体的激动剂
      • 肝性脑病时
        • 氨可以增强GABA-A受体与递质之间的亲和力
        • 同时，氨可以抑制星形胶质细胞对GABA的摄取，使得突触间隙的GABA浓度提高，而全脑的GABA浓度基本不变
        • 氨可以明显上调线粒体外膜的外周型苯二氮卓受体PTBR水平，而PTBR的上调及活化可以促使线粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成增加，进而神经类固醇类物质如四氢孕烯醇酮THP和四氢脱氧皮质酮THDOC水平增高，而两者作为GABA受体的强激动剂可以变构调节GABA-A受体的活性，增强GABA-A受体复合物内源性配体的作用，中枢抑制性作用增强
    • 假性神经递质学说
      • 肠道内细菌可以将苯丙氨酸和酪氨酸脱羧形成苯乙胺和酪胺
      • 苯乙胺和酪胺经过肠道吸收入血，在通常情况下，经过肝被MAO代谢，氧化分解而解毒
      • 而在病理状态下，侧支循环建立，毒物绕过肝脏，血液中的苯乙胺和酪胺浓度升高
      • 苯乙胺和酪胺进入脑内，在β-羟化酶的作用下，生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，这两种物质的结构类似于NA和DA，但是作用较弱，从而模拟他们的作用，称为假性神经递质
      • 由于脑干网状结构中富含NA和DA，对人维持觉醒有很重要的作用，病理情况下，NA和DA被苯乙醇胺和羟苯乙醇胺取代，因而处于昏迷状态
    • 血浆氨基酸失衡学说
      • 是假性神经递质学说的进一步延伸，最终结果还是假性神经递质
      • 这里的失衡指的是支链氨基酸BCAA与芳香族氨基酸AAA比例失衡，正常时BCAA:AAA为3-3.5，而异常时BCAA:AAA为0.6-1.2
      • 原因
        • 肝性脑病时，肝对胰岛素和胰高血糖素的灭活能力都降低，总的来说以胰高血糖素升高更为显著，造成分解代谢亢进，血液中氨基酸增多
        • 肝功能不全时芳香族氨基酸分解减慢，同时，肝功能不全时芳香族氨基酸通过糖异生途径消耗也减少
        • 支链氨基酸主要被骨骼肌摄取利用，在胰岛素的作用下，骨骼肌摄取支链氨基酸增度
        • 同时，支链氨基酸需要为αKG提供氨基生成谷氨酸，因而支链氨基酸消耗增多
      • 最终，芳香族氨基酸和支链氨基酸都经过BBB的电中性氨基酸转运体进入脑内，芳香族氨基酸形成假性神经递质而使患者肝昏迷
    • 其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
      • 锰
        • 导致星形胶质细胞病变
      • 硫醇
        • 抑制尿素合成而干扰氨的解毒，抑制线粒体的呼吸等
      • 脂肪酸
        • 可使得血中短链脂肪酸增多，可抑制脑能量代谢和氨的分解代谢
      • 酚
        • 酪氨酸经过肠道细菌作用可产生酚
      • 吲哚、甲基吲哚
        • 色氨酸在肠道细菌作用下产生
  • 肝性脑病的诱因
    • 氮的负荷增加
      • 是最常见的诱因
      • 上消化道出血、过量蛋白质饮食、输血等外源性氮负荷过多
      • 肝肾综合征导致氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重等
    • 血脑屏障通透性增强
      • 细胞因子水平升高、能量代谢障碍
      • 高碳酸血症、脂肪酸、饮酒等
    • 脑敏感性增高
      • 当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，容易诱发肝性脑病
      • 感染、缺氧、电解质紊乱等也可以增强脑对毒性物质的敏感性
  • 肝性脑病防治的病理生理基础
    • 防止诱因
      • 减少氮负荷
      • 防止上消化道大出血
      • 防止便秘
      • 注意预防因为利尿、放腹水、低血钾等情况而导致的肝性脑病
      • 用药要慎重
    • 降低血氨
      • 口服乳果糖
      • 应用门冬氨酸鸟氨酸制剂
      • 纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱。特别注意要纠正碱中毒
      • 口服新霉素等抑制肠道细菌产氨
    • 其他治疗措施
      • 口服呼静脉注射以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸失衡
      • 可以给予左旋多巴，促进患者清醒
      • 配合采取保护脑细胞功能、维持呼吸道通畅、防止脑水肿等措施
    • 肝移植
• 肝肾综合征HRS
  • 定义
    • 是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的可逆性功能性肾衰竭，故属于肝性功能性肾衰竭
    • 急性重症肝炎有时可引起急性肾小管坏死，也属于肝肾综合征
  • 病因和分型
    • 功能性肾衰竭
    • 器质性肾衰竭
      • 有些急性肝衰竭患者可直接发生肝性器质性肾衰竭，其机制可能与肠源性内毒素血症有关
  • 发病机制
    • 外周动脉血管扩张学说
      • 急慢性肝脏疾病可导致门脉高压，因而机体外周血顾安特别是内脏动脉局部扩血管物质增加，导致外周动脉扩张和外周阻力下降，血液淤积于外周血管床，动脉压和有效循环血量下降，表现为高动力循环状态
      • 但随着疾病的进展，高动力循环状态不足以纠正有效循环血量的减少，因此患者表现为RAAS、交感神经系统、ADH等激活
      • 由于内脏动脉有扩血管物质产生，所以主要是肾动脉的收缩，导致少尿、无尿等肾衰竭症状
      • 如133Xe洗脱术和选择性肾动脉造影显示缓和肾皮质血液灌注量降低、充盈不全、叶间动脉、弓形动脉成念珠状
    • HRS患者的肾血管收缩与下列因素有关
      • 肾交感神经张力增高
      • RAAS激活
      • ADH释放