病理生理学14：凝血与抗凝血平衡紊乱思维导图

根据人民卫生出版社出版的《病理生理学》第14章凝血与抗凝血平衡紊乱整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

凝血与抗凝血平衡紊乱

• 凝血系统功能异常
  • 凝血系统的激活
    • 正常情况下，与血浆直接接触的血管内皮细胞，单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞不表达TF
    • 正常情况下，TF释放以后凝血局限于局部，因为血管内皮细胞合成并释放TFPI，是外源性凝血途径的特异性抑制物，具有防止凝血反应扩散的作用
    • 外源性凝血途径激活不能产生足够的凝血酶来维持凝血过程
      • 少量凝血酶可激活F XI，F VIII和F V，使得内源性凝血系统激活，从而产生高浓度凝血酶
      • 少量凝血酶可使得血小板活化，促进凝血酶诱导的F XI活化
      • 凝血过程中形成的纤维蛋白可包绕、结合凝血酶，防止凝血酶被血液中的AT-III抑制
    • 外源性凝血
      • 细胞损伤，组织因子释放，与F VII和钙离子结合形成复合物
      • 复合物可激活F XI或者F X
        • F IX，F VIII以及PL+钙离子形成X酶激活物，可激活X酶复合物
        • F X，F V以及PL+钙离子形成X酶复合物
      • X酶复合物可激活凝血酶原，进一步激活纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体
      • 在F XIII和钙离子的作用下，纤维蛋白单体形成多聚体
    • 内源性凝血
      • 负电荷的异物可以激活F XII，F XII进一步激活F XI，F XI激活F IX，其他同上
  • 凝血因子的异常
    • 与出血倾向有关的凝血因子异常
      • 遗传性血浆凝血因子缺乏
        • 血友病
        • 血管性假性血友病
      • 获得性血浆凝血因子减少
        • 凝血因子生成障碍
          • 维生素K缺乏
          • 肝功能严重障碍
        • 凝血因子消耗增多
          • DIC
    • 与血栓形成倾向有关的凝血因子异常
      • 遗传性凝血因子异常
        • F VII R353Q
        • F V R506Q、R306T可产生APC抵抗
      • 获得性血浆凝血因子增多
        • 肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟等可使得纤维蛋白原浓度增高
        • 恶性肿瘤、吸烟、酗酒以及口服避孕药可使得F VII浓度增高
        • 肾病综合征可使得F II、F V、F VII和F VIII等浓度增高
• 抗凝和纤溶系统功能异常
  • 抗凝系统功能异常
    • AT-III减少或缺乏
      • AT-III
        • 产生：肝细胞和血管内皮细胞
        • 功能：可使得F VII, F IX, F X, F XI等灭活
        • 与肝素或硫酸乙酰肝素结合以后灭活速度显著提高
      • 遗传性缺乏
        • 基因突变，引起反复性、家族性深部静脉血栓
      • 获得性缺乏
        • AT-III合成减少
          • 消化吸收障碍、肝功能严重障碍、口服避孕药
        • AT-III丢失或消耗增多
          • DIC、肾病综合征、大面积烧伤
    • 蛋白C和蛋白S缺乏
      • 概述
        • 蛋白C
          • 产生：肝脏产生
          • 存在：以酶原形式存在于血液中，凝血酶可将之活化为APC
          • 功能
            • 水解F V和F VIII，使其灭活
              • F V可以和F X组成凝血酶原激活物
              • F VIII可以和F XI组成X酶激活物
            • 限制F X与血小板的结合
            • 灭活PAI，并促进PA的释放
        • 蛋白S
          • 为蛋白C的辅助因子，可促进APC清除凝血诶与氨激活物中的F Xa
        • 血栓调节蛋白TM
          • 内皮细胞膜上的凝血酶受体之一
          • 与凝血酶结合以后可降低其凝血活性，却显著增强其激活蛋白C的作用
          • 因此TM是使得凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子
      • 遗传性缺乏或异常以及APC抵抗
        • 遗传性蛋白C、蛋白S缺乏或异常
        • APC抵抗
          • 正常情况下在血浆中加入APC可以使得APTT延长，但是有些人需要加入更多APC才能延长，称为APC抵抗
          • 见于
            • 抗磷脂综合征APS
              • APS是一种自身免疫性疾病，血清中高滴度的抗磷脂抗体APA
              • APA可抑制蛋白C的活化以及APC的活性，并可使得蛋白S减少，产生APC抵抗
            • F V基因突变
              • F V Leiden突变：R506Q，使得F Va对APC的分解产生抵抗
              • F V306T
      • 获得性缺乏
        • 维生素K缺乏
        • 严重肝病
  • 纤溶系统功能异常
    • 纤溶系统的激活与抑制
      • 组成
        • 纤溶酶原激活物PA、纤溶酶原、纤溶酶、纤溶抑制物PAI
        • 纤溶酶原
          • 主要在肝脏、骨髓、嗜酸性粒细胞、肾脏合成，可被PA水解为纤溶酶
        • 纤溶酶
          • 可使得纤维蛋白降解，并水解凝血酶、F V、F VIII、F XII等
      • 激活
      • 抑制
        • PAI-1,C1抑制物，α2-抗纤溶酶，α2-巨球蛋白，TAFI
    • 纤溶功能亢进引起的出血倾向
      • 遗传性纤溶功能亢进
        • 先天性α2-抗纤溶酶缺乏症
        • PAI-1缺乏症
      • 获得性纤溶功能亢进
        • 富含PA的器官受损，如子宫、卵巢、前列腺、心、肺、脑等，释放大量t-PA
        • 某些恶性肿瘤（如白血病等）分泌大量纤溶酶
        • 肝功严重障碍，如肝硬化、肝癌、肝叶切除等，可因为PAI-1合成减少或t-PA灭活减少引起纤溶亢进
        • DIC
        • 溶栓疗法
    • 纤溶功能降低与血栓形成倾向
      • 遗传性纤溶功能降低
        • PAI-1基因多态性
        • 先天性纤溶酶原异常症
      • 获得性纤溶功能降低
        • 血栓前状态，动静脉血栓形成、高脂血症、缺血性脑卒中、口服避孕药等
• 血管、血细胞的异常
  • 血管的异常
    • 血管内皮细胞的抗凝作用
      • 血管内皮细胞正常时不表达TF，可产生TFPI
      • 合成前列腺素、NO、ADP酶等物质，抗凝
      • 可产生t-PA\u-PA等
      • 细胞表面可表达TM，通过TM-蛋白C系统产生抗凝作用
      • 细胞表面可表达肝素样物质，从而与AT-III结合并产生抗凝作用
      • 可产生α2-巨球蛋白等其他抗凝物质
    • 血管的异常
      • 血管内皮细胞损伤
        • 机械刺激
        • 生化刺激
        • 免疫学刺激
      • 血管壁结构损伤
        • 先天性血管壁异常
          • 遗传性出血性毛细血管扩张症：小血管先天性缺乏平滑肌和弹力纤维
          • 单纯性紫癜
        • 获得性血管损伤
          • 免疫因素：I，III型超敏反应
          • 维生素C缺乏
          • 老年人血管周围支持组织脆性增加
  • 血细胞的异常
    • 血小板在凝血中的作用及其异常
      • 血小板在凝血中的作用
        • 膜上的GP Ib与vWF结合
        • 释放内源性ADP和TXA2，形成血小板血栓
        • 表面出现带有负电荷的磷脂，凝血因子VII,IX,X，凝血酶原等通过带正电荷的钙离子与磷脂结合，使得这些凝血因子在血小板磷脂表面聚集并被激活，产生大量凝血酶，进而形成纤维蛋白网，网罗其他血细胞形成凝血块
        • 血小板有伪足伸入网中，借助血小板中肌动蛋白的收缩，使得凝血块收缩，逐渐形成坚固血栓
      • 血小板异常
        • 血小板数量异常
          • 血小板减少
            • 生成障碍
              • AA，急性白血病，放化疗后骨髓抑制，巨幼细胞贫血，晚期骨髓纤维化等
            • 破坏或消耗增多
              • 特发性血小板减少性紫癜、SLE、血栓性血小板减少性紫癜、新生儿血小板减少症、DIC等
            • 分布异常
              • 常见于脾功能亢进，如：肝硬化、Banti综合征等
            • 输入大量库存血以及血浆
          • 血小板增多
            • 原发性：骨髓增生性疾病
            • 继发性：急性感染、溶血等，癌症患者
        • 血小板功能异常
          • 遗传性血小板功能异常
            • Bernard-Soulier综合征（也称为巨大血小板综合征）、Glanzmann血小板无力症等
          • 获得性因素
            • 功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病、服用抗血小板药物和低纤维蛋白原血症等
            • 功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、口服避孕药、妊娠晚期、高脂血症、人工心瓣膜移植术等
        • 白细胞异常
          • 白细胞增多
          • 释放溶酶体酶损伤基膜和基质等
          • 炎性细胞因子增多
          • 血管通透性增高
          • 凝血倾向
          • 急性白血病早期
            • 出血倾向
        • 红细胞异常
          • 增多
          • 大量破坏
• DIC
  • 定义
    • 在某些致病因素的影响下，大量促凝物质进入血管，凝血因子和血小板被激活，使得凝血酶增多，微循环中形成广泛微血栓，继而因为凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理生理过程
    • 主要表现为出血、休克、器官功能障碍、微血管病性溶贫等
  • 病因和发病机制
    • 病因
      • 感染性疾病
      • 肿瘤性疾病
      • 妇产科疾病
      • 创伤及手术
      • 缺氧、酸中毒、纤溶系统激肽系统补体系统激活……
    • 发病机制
      • 组织因子释放、外源性凝血系统激活，启动凝血过程
        • 严重的烧伤、创伤、大手术、产科意外、肿瘤组织坏死，放化疗后会使得大量TF入血，激活外源性凝血系统，启动凝血过程
      • 血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝血功能失调
        • 损伤的血管内皮细胞释放TF
        • 血管内皮细胞的抗凝作用降低，主要表现在TM-蛋白C和肝素-AT-III系统功能降低，产生的TFPI减少
        • 血管内皮细胞产生t-PA减少，PAI-1增多，使得纤溶活性降低
        • 血管内皮细胞损伤使得NO、PG、ADP酶等产生减少
        • 血管内皮细胞损伤暴露胶原纤维，激活F XII，激活内源性凝血途径
      • 血细胞大量破坏，血小板被激活
        • 红细胞大量破坏
          • 异型输血、疟疾、PNH等，特别是伴有较强免疫反应的急性溶血时，可有红细胞大量破坏
          • 一方面，破坏的红细胞释放大量ADP等促凝物质，促进血小板黏附、聚集，导致凝血
          • 另一方面，红细胞膜磷脂可浓缩并局限F VII，F IX， F X，凝血酶原等，生成大量凝血酶
        • 白细胞的破坏或激活
          • 白细胞释放TF样物质，促进外源性凝血系统激活
          • 内毒素、白介素-1、TNF-α等可诱导血液中的单核细胞和中性粒细胞表达TF，启动凝血
        • 血小板的激活
          • 只有在少数情况下，血栓性血小板减少性紫癜时，血小板起到原发性作用
      • 促凝物质进入血液
        • 急性坏死性胰腺炎：胰蛋白酶激活凝血酶原
        • 蛇毒：可激活F X，或加强F V的活性
        • 锯鳞蝰蛇毒：可直接把凝血酶原变成凝血酶
        • 某些肿瘤细胞可分泌促凝物质
        • 羊水中含有TF样物质
        • 内毒素可损伤学管内皮西比，并刺激学管内皮细胞表达组织因子，促进DIC的发生
    • 通常DIC通过多种机制形成，以严重感染DIC为例
      • 直接改变血管内皮的抗凝状态：内毒素以及严重感染时产生的TNFα、IL-1等细胞因子作用于血管内皮细胞使得TF表达增加，TM和肝素表达减少，血管内皮细胞由抗凝状态变为促凝状态
      • 直接损伤血管内皮：内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使得血小板黏附、活化、聚集，同时释放ADP、TXA2，进一步促进血小板的活化、聚集，从而促进微血栓的形成。此外，内毒素也可通过激活PA，促进血小板的活化、聚集
      • 间接损伤血管内皮：严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞释放蛋白酶和ROS等炎性介质，损伤血管内皮细胞，使其抗凝功能降低
      • 间接改变血管内皮的抗凝状态：细胞因子可使得血管内皮细胞产生的t-PA减少，PAI-1增多，使得生成的血栓溶解障碍，这也和微血栓的形成有关
  • 影响DIC发生发展的因素
    • 单核-吞噬细胞系统功能受损
      • 全身性Shwartzman反应：第二次注入内毒素时容易引起DIC（第一次对巨噬细胞有封闭作用）
    • 肝功能严重障碍
      • 抗凝物质、凝血因子等合成障碍
      • 肝细胞死亡也可释放大量组织因子
    • 血液高凝状态
      • 妊娠第三周开始，孕妇血液中血小板以及凝血因子逐渐增多；AT-III、t-PA、u-PA降低；胎盘产生的PAI增多，达到妊娠末期最为明显，所以当产科意外（羊水栓塞、胎盘早期剥离、宫内死胎）容易发生DIC
      • 酸中毒
        • 损伤血管内皮
        • 在PH降低时凝血因子的活性增高，肝素的抗凝作用减弱，血小板聚集更容易
    • 微循环障碍
      • 休克等微循环功能障碍时，导致血液瘀滞，甚至泥化
      • 微循环障碍所致的缺血缺氧可引起酸中毒以及血管内皮的损伤等
      • 巨大血管瘤时产生局部涡流
      • 低血容量时，肝肾灌注量少，导致清除凝血物质以及纤溶产物的功能降低
    • 不适当使用各种纤溶抑制剂（如6-氨基己酸）等药物
  • 分期和分型
    • 分期
      • 高凝期
      • 消耗性低凝期
      • 继发性纤溶亢进期
    • 分型
      • 按发生速度
        • 急性型
        • 亚急性型
        • 慢性型
      • 按代偿情况
        • 失代偿型
          • 凝血因子和血小板消耗超过生成，常见于急性型DIC
        • 代偿型
          • 消耗与代偿基本保持平衡，见于轻度DIC
        • 过度代偿型
          • 生成超过消耗，见于慢性DIC或者恢复期DIC，也可能转为失代偿型
  • 临床表现的病生基础
    • 出血
      • 凝血物质被消耗而减少
      • 纤溶系统激活
        • F XII激活的同时会导致激肽系统的激活，从而产生激肽释放酶，使得纤溶酶原变成纤溶酶，激活纤溶系统
        • 有些器官富含纤溶酶原激活物，损伤或缺血缺氧时会释放
        • 血管内皮损伤可释放PA
      • 纤维蛋白（原）降解产物生成
        • 纤溶酶分解纤维蛋白原，裂解出FPA和FPB，余下的为X片段
        • X片段还可继续被分解为D片段和Y片段
        • Y片段可继续分解为D和E片段
        • 统称为纤维蛋白（原）降解产物（FgDP或FDP)
        • FDP有明显的抗凝作用，如：XYD可妨碍纤维蛋白单体的聚合，YE有抗凝血酶的作用，多数碎片可以与血小板膜结合，降低血小板的黏附、聚集和释放功能
        • D-二聚体检查：继发性纤溶亢进的产物，因为D-二聚体的前体是纤维蛋白多聚体
      • 微血管损伤
        • 导致微血管壁通透性升高
    • 器官功能障碍
      • 阻塞局部微循环，造成器官缺血、局灶性坏死
      • 肾脏：皮质坏死、急性肾衰竭
      • 肺脏：肺出血、呼吸衰竭
      • 胃肠道：呕吐、腹泻、消化道出血
      • 肾上腺：沃弗综合征，出血性肾上腺综合征
      • 垂体：希恩综合征
      • 神经系统：昏迷、惊厥
    • 休克
      • 大量微血栓形成，回心血量减少
      • F XII激活激肽系统、补体系统、纤溶系统等，产生一些血管活性物质，使得血管平滑肌舒张，管壁通透性增强，外周阻力降低，回心血量减少
      • 广泛出血使得血容量减少
      • 心肌损伤使得心输出量减少
      • FDP的某些成分可增强组胺、激肽的作用，促进微血管的扩张
    • 贫血
      • 裂体细胞：DIC患者可出现微血管病性溶血性贫血，外周血涂片中可见各种形态各异的红细胞，统称为裂体细胞或红细胞碎片，由于这些碎片的脆性较高，容易发生溶血
      • 产生机制
        • 在凝血反应的早期，纤维蛋白原在血管腔内形成细网，红细胞通过时被黏着在细网上，在血流的冲击下发生破裂，并从细网缝隙中穿出，形成裂体细胞。当微循环受阻时，这些细胞还会被挤压到血管外而出现扭曲、变形、破碎
        • 除了机械作用外，内毒素也可能使得红细胞变形能力降低，容易溶血
  • 防治的病生基础
    • 防治原发病
    • 改善微循环
    • 建立新的凝血、抗凝和纤溶之间的平衡
      • 高凝期使用肝素抗凝
      • 消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期输入血小板，新鲜冰冻血浆和冷沉淀等