药理学总论

药理学总论，根据人民卫生出版社（第9版）整理，内容详细，思维清晰，考研和医学专业的同学均适用。

• 第一篇 总论
• 药理学总论―绪言本工作逻辑
  • 一、药理学的性质和任务
    • 1. 药理学的性质
      • 基本概念
        • ·药物（drug）：可改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用于预 防、诊断和治疗疾病的物质。 ·毒物
      • 药物来源
        • 天然产物
          • ·植物（罂粟) ·动物（动物） ·矿物质（绿盐、芒硝）
        • 现代药物
          • ·天产物的提取物（吗啡） · 工合成（磺胺药、喹诺酮类） · 生物工程技术获得的产品等（疫苗）
      • 药理学（pharmacology）：是研究药物与机体间相互作用及规律的学科。
    • 2. 研究内容
      • 药物代谢动力学
      • 药物效应动力学
      • 
    • 3. 学科任务
      • ·阐明药物作用和机制 ·研究开发新药 ·为其他生命科学研究提供科学依据和方法
    • 4. 药理学的实验方法：
      • ·实验药理学方法 ·实验治疗学方法 ·临床药理学方法
    • 5. 学习方法和要求
      • ·理论联系实际 ·重视药理实验 ·分类归纳 ·联系以前知识
  • 二、药物与药理学的发展简史
    • 古代
      • 《神农本草经》我国最早的药书 公元前1世纪 《新修本草》我国和世界最早的药典（政府颁发） 唐代 《本草纲目》 明代 《本草纲目拾遗》 清代 1500 BC,埃及,亚伯斯古医籍 （Ebers papyrus） 1500BC,印度草医学
    • 近现代
      • 19世纪初，整体动物水平研究。 19世纪20年代，器官药理学研究。 20世纪后，人工合成/改造天然有效成分的分子结构。 30-50年代，新药发展的黄金时期 近年，发展为综合/交叉学科
  • 三、新药开发与研究
    • 新药
      • 标注已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证均不属于新药。
      • ·是指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。 ·未曾在中国境内上市销售的药品。
    • 新药研究过程
      • 第一步
        • 临床前研究 动物
      • 第二步
        • 临床研究 人
          • Ⅰ期（Phase I）：初步的人体药理学及安全性评价 Ⅱ期（Phase II）：随机盲法对照试验 III期（Phase III）：扩大的多中心随机对照临床试验
      • 第三步
        • 上市后药物监测
          • Ⅳ期（Phase IV）：上市后监测或售后调研
      • 
• 药物代谢动力学/效应动力学
  • 第二章 药物代谢动力学
    • 第一节 药物分子的跨膜转运
      • 一、药物通过细胞膜的方式
        • （一）被动转运
          • 1. 滤过（filtration）
            • 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响
          • 2. 简单扩散
            • 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
              • ¨转运速度与药物脂溶度成正比 ¨顺浓度差，不耗能。 ¨转运速度与浓度差成正比 ¨转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
          • 3. 1.易化扩散（facilitated diffusion ）
            • ·在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运 ·需特异性载体 ·顺浓度梯度，不耗能
        • （二）载体转运
          • 2.主动转运 （active transport）
            • ¨需依赖细胞膜内特异性载体转运 ¨逆浓度梯度，耗能 ¨特异性（选择性） ¨饱和性 ¨竞争性
        • （三）膜动转运
          • 胞饮 胞吐
        • 离子障（ion trapping）
          • 标注pH和pKa决定药物分子解离多少
          • 分子 极性低，疏水，溶于脂，易通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜
      • 二、影响药物通透细胞膜的因素
        • 1.药物的解离度和体液的酸碱度 2.药物浓度差以及细胞膜通透性、面积、厚度 面积×通透系数 通透量=（C1-C2）×-------------------- 厚度 3.血流量的改变 4.细胞膜转运蛋白的两和功能
    • 第二节 药物的体内过程
      • 一、吸收(absoption)
        • 1.口服给药
          • 药物方面：理化性质、剂型、药物相互作用
          • 机体方面：胃肠PH值、胃排空速度和肠蠕动、 胃内容物、首关消除
            • 标注首关消除（first pass elimination） 药物在通过肠粘膜和肝脏时，经灭活代谢而进入体循环的有效药量减少，药效随之减弱。 ①首关消除越高，生物利用度越低 ②舌下、直肠给药可减轻首关消除
        • 2.注射给药
          • 静脉注射：是药物迅速而准确的进入全身血液循环，不存在吸收过程
          • 药物肌内注射及皮下注射：主要经过毛细血管一简单扩散和滤过方式吸收，吸收速度收注射部位血流量和药物剂型影响，一般较口服快
          • 动脉注射：是治疗药物至特殊组织器官，但药物危险性大，一般不采用
        • 3.呼吸道吸入：吸入性麻醉药，治疗性气体，沙丁胺醇
          • 气道本身是抗哮喘药的靶向器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药
        • 4.局部给药
          • 皮肤，眼，鼻，咽喉，和阴道
        • 5.舌下给药
          • ·适合胃肠道易破坏和首过消除明显的药物。 · 舌下吸收面积小、吸收量有限制。
        • 吸收速度： 吸入＞ 肌内注射＞皮下注射＞舌下及直肠 ＞口服＞粘膜＞皮肤 
      • 二、分布(distribution)
        • （一）药物与血浆蛋白结合
          • ① 暂时失去药理活性 ② 分子量大不易转运 ③ 有饱和限度 ④ 有竞争抑制现象 PrA+B→PrB+A
        • （二）器官血流量
          • 肝脏、肾脏等因血流量高，所以药物分布快且含量高， 但皮肤、肌肉等因为血流量低，药物分布慢且含量低。
        • （三）与组织细胞的结合
          • 药物与组织的亲和力不同，导致药物在体内选择性分布，导致某些组织中药物浓度高于血浆中的浓度。 如：甲状腺中碘的浓度可超过其他组织的1万倍。
        • （四）体液的pH和药物的解离度
          • 弱酸性药物在碱性环境下解离型多，故细胞外液的弱酸性药物，不易进入细胞内，这类药物在细胞外液分布要高于细胞内液。同理，弱碱性药物则细胞内液浓度更高。细胞内液PH值7.0，细胞外液PH值7.4。 应用：升高血液pH可使弱酸性药物由胞内向胞外转运。 如:弱酸性药物巴比妥中毒 （口服NaHCo3碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由包细胞向血浆中转移；同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的陈重吸收，曾经药物从尿中排出，这是临床抢救巴比妥类药物制度的措施之一）
        • （五）特殊屏障
          • 1.血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑
            • 脂溶性高的药物通过被动扩散的方式通过血脑屏障
          • 2.胎盘屏障(placental barrier)
          • 3.血眼屏障（blood-eye barrier）
        • 血中游离药物浓度——血浆蛋白的结合率 给药剂量取决于 ——药理效应 药间隔时间取决于——血浆半衰期 药物作用快慢——吸收速度 药物作用久暂——消除速度 药物作用强弱——剂量
      • 三、 代谢（metabolism）
        • （一）药物代谢的作用
          • 1.作用降低或消失； 2.部分作用或毒性可增高 PD，parkinson’s disease L-DOPA----DOPA
        • （二）代谢部位：主要是肝脏，另外胃肠道、肺等也可代谢药物
        • （三）代谢方式：氧化、还原、水解、结合
        • （四）肝药酶：
          • 细胞色素P450 ，肝药酶诱导剂 ，肝药酶抑制剂
            • 标注药酶的诱导与抑制 1. 药酶诱导剂：药酶活性增加或生成增加 苯妥英钠、苯巴比妥、格鲁米特、保泰松等 2. 药酶抑制剂：药酶活性减弱或生成减少 氯霉素
        • （五）影响药物代谢的因素：
          • 1. 遗传因素 2. 药物代谢酶的诱导与抑制
      • 四、 排 泄
        • 药物的原型或代谢产物通过排泄或分泌器官自体内排泄的过程。
        • 排泄规律
          • ·多为被动转运 ·原型、代谢物形式排泄 ·浓度较高的排泄器官内治疗价值和不良反应同在 ·排泄速度受排泄器官功能状态影响
        • 排泄部位：肾脏
        • （一）肾脏排泄
          • 1.肾小球滤过 2.肾小管分泌：主动转运，有竞争抑制现象 3.肾小管重吸收
        • （二）消化道排泄
          • 肝肠循环： ·某些药物经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收，这种现象称为肝肠循环。 ·意义：药物作用时间延长。
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        • （三）其他
          • 乳汁、唾液、汗液、肺等
    • 第三节 房室模型
      • 一室模型
      • 二室模型
      • 三室模型
      • 
    • 第四节 药物消除动力学
      • 一级消除动力学（恒比消除）
        • 特点： ①药物衰减按恒比衰减 ②药物浓度越高消除量越大 ③药物的半衰期恒定不变 ④经5个半衰期后体内药量基本消除干净
      • 零级消除动力学（恒量消除
        • 特点： ①药物消除按恒量衰减 ②药物的半衰期不恒定 ③少数药物开始可为零级，随后按一级消除
      • 混合消除动力学
        • 低浓度，一级。 高浓度：零级。
    • 第五节 体内药物的药量-时间关系
      • 一、一次给药的药-时曲线下面积
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      • 二、多次给药的稳态血浆浓度
        • 稳态浓度Css：进入体药量和从体内消除药量相等时的血浆药物浓度
        • 1.静脉恒速点滴时血药浓度可平, 稳地达到Css 2.定时等量给药时，经4-5个半衰, 期可达到Css
        • 
    • 第六节 药动学重要参数
      • 一、半衰期（half life，t1/2））
        • 1.按一级动力学消除，t1/2与浓度无关，为恒定值； 零级消除动力学， t1/2与血浆药物初始浓度成正比。
        • 2.可确定给药间隔时间。
        • 3.一级动力学消除，经5个t1/2后体内药物基本消除干净； 按1个t1/2给药1次，经4-5个t1/2可基本达稳态血药浓度。
        • 4.肝肾功能不良者，t1/2可延长。
      • 二、清除率 (clearance，CL)
        • 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除。
        • ·CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 ·CL = A/AUC A：体内药物总量
      • 三、表观分布容积（Vd）
        • ·当药物在体内分布达平衡时，体内药量和血药浓度之间比例参数 ·Vd=A/C0
      • 四、生物利用度
        • ·经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内的药物相对量和速度 ·生物利用度（F）=A/D×100% ·绝对生物利用度：F = (AUC血管外/AUC血管内) × 100% ·相对生物利用度：F = (AUC受试制剂 / AUC标准制剂) × 100%
    • 第七节 药物剂量的设计和优化
      • 给药方案
        • ·等剂量等间隔多次给药 ·负荷量和维持量方案 ·个体化治疗
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  • 第三章 药物效应动力学
    • 第一节 药物的基本作用
      • 一、药物作用与药理效应
      • 二、不良反应 (adverse reaction)
        • 不符合用药目的,给病人带来不适甚至危害的反应。
        • 1. 副反应（side reaction）
          • 例：阿托品用于解除胃肠痉挛是可引起口干，心悸，便秘等胃副反应
          • 药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用。
          • 原因：药物作用选择性低。
          • 特点：治疗剂量下发生的; 药物固有的作用，可预知，难以避免。
        • 2. 毒性反应 (toxic reaction)
          • 药物剂量过大或用药时间过长，药物蓄积过多引 起的严重不良反应。
          • 短期剂量过大引起的毒性反应称急性毒性
            • 急性毒性多损害循环，呼吸及神经系统功能
          • 长期应用引起的毒性反应称慢性毒性。
            • 慢性毒性多损害肝，肾，骨髓，内分泌等功能-致癌，致畸胎和致突变
          • 特点: ①严重 ②药物固有 ③可预知、避免
        • 3. 后遗效应 (residual effect)
          • 例：服用苯巴比妥催眠后——次日倦怠、乏力等 醋酸泼尼——肾上腺皮质功能减退
          • 指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时，残存的药理效应。
          • 有些后遗效应是——短暂的
          • 有些后遗效应是——较持久的
        • 4. 停药反应 (withdrawal effect)
          • 例：盐酸普萘洛尔（心得安），可乐定——突然停药，血压骤升
          • 长期使用某种药物，突然停药时发生原有的疾病加剧的现象，也称反跳反应。
        • 5. 变态反应(allergic reaction)
          • 例：用青霉素后出现哮喘 药疹、发热、造血系统抑制、 肝肾损伤、休克等。
          • 也称过敏反应(hypersensitive reaction)，是药物引起的免疫病理损害。
          • 反应性质与药物剂量无关。 与原有效应无关，药理性拮抗剂治疗无效。 不易预知。
        • 6. 特异质反应 (idiosyncratic reaction)
          • 例：乙酰化酶缺乏患者服用肼屈嗪时容易引起红斑狼疮样反应
          • 1）少数患者因遗传因素，对某些药物的反应性特别高。 2）反应性质与常人不同，但与药物固有的性质基本一致。 3）反应严重程度与剂量成正比。 4）药理性拮抗剂治疗可能有效。
          • 红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，体内还原型谷胱甘肽不足，服用某些药物如伯氨喹、阿霉素和一些磺胺类药物，易引起溶血反应。
            • 
      • 长期用药引起的机体反应性变化
        • 耐受性（tolerance）
          • 连续多次用药后机体对药物的反应性降低，要达到原来效应必须增加剂量。
          • 易引起耐受性的药物：巴比妥类，亚硝酸类（硝酸甘油），麻黄碱，肼屈嗪
        • 耐药性（drug resistance）
          • 病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低。
          • 注：滥用抗菌药药物是病原体产生耐药性的重要原因
        • 药物依赖性（dependence）
          • 吗啡，哌替啶，高血压患者长期使用b肾上腺素受体阻断药-停药-血压，心率­-症状加重
          • 是指在长期应用某种药物后，机体对药物产生生理性或精神 性依赖和需求。
          • 躯体（生理）依赖性：
            • 指长期应用某些药物，停药后产生身体戒断症状，出现严重的生理功能紊乱。
          • 精神（心理）依赖性：
            • 指多次连续用药后，停药后患者表现出主观不适，无客 观症状和体征。
    • 第二节 药物的量效关系
      • 1.药物剂量-效应关系
      • 2.量-效曲线
        • （1）量反应： 药理效应的强弱指标 以数量的连续增 减来表示。
          • 最小有效量
          • 最大效应(效能）
            • 继续增加药物剂量而效应不再继续上升时，这一药理效应的极限称Emax 。
          • 效价强度
          • 半最大效应浓度（EC50）
      • 2.质反应量-效曲线
        • 药物效应指标只能用全或无，阳性或阴性表示。
          • 半数致死量（LD50)： 引起50%动物死亡的药物剂量。
          • 半数有效量（ED50)： 引起50%动物出现阳性反应时的药物剂量。
          • 衡量药物的安全性指标：治疗指数: TI=LD50/ED50
    • 第三节 药物的作用机制
      • 一、非特异性作用机制
        • 吸附作用、沉淀作用、改变渗透压、酸碱中和、氧化还原、水解结合及络合反应等
        • 二、特异性作用机制
          • 1.参与或干扰代谢过程：抗肿瘤药 2.影响物质转运：钙拮抗药 3.影响酶活性：ACEI 4.作用于受体
        • 三、受体理论
          • 1.概念
            • 一类介导细胞信号转导的功能蛋白，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药效反应
          • 2.配体
            • 内源性®激素、神经递质等 外源性®药物
          • 3.受体的特性
            • 特异性； 敏感性； 饱和性； 可逆性； 多样性。
          • 4.受体与药物
            • （1）结合方式
            • （2）产生效应的条件： ●有亲和力：决定作用强度 ●有内在活性(α) 0≤α≤1 “α”决定最大效应
          • 5.作用于受体的药物分类
            • （1）激动药
              • 概念 ：能与受体结合并激动受体产生效应
              • 特点： 与R既有亲和力又有内在活性
              • 完全激动药：（α=1） 部分激动药：（α＜1）
            • （2）阻断药
              • 概念：能与受体结合，本身不产生作用，但可阻断激动药的效应。
              • 特点： 与R有亲和力而无内在活性
              • （α=0）
              • 竞争性阻断药
                • 特点： ①药物与R的结合是可逆的 ②可使激动药的量效曲线平行右移，最大效应不变。
              • 非竞争性阻断药
                • 特点： ①可使受体数目减少 ②可使激动药的量效曲线 右移压低
          • 6.受体调节
            • 受体脱敏（下调）
              • 是指长期使用受体激动药后，组织活或细胞对药物的敏感性和反应性下降的现象。
            • 受体增敏（上调）
              • 是指与受体脱敏相反的一种现象，可因长期使用受体阻断药或受体激动药水平降低所致，是某些药物反跳的原因。
            • 受体后信号转导
              • 第一信使多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质
              • 第二信使
                • 第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子
                • 1.环磷腺苷（cAMP） 2.环磷鸟苷（cGMP） 3.肌醇磷脂： 4.钙离子：
• 第二篇 传 出 神 经 系 统 药 理
• 传出神经系统药理概论
  • 第一节 自主神经系统分类
    • 二、按递质分类
      • 1.胆碱能神经---乙酰胆碱
        • ①全部交感、副交感神经节前纤维 ②运动神经 ③全部副交感神经节后纤维 ④极少数交感神经节后纤维（汗腺、骨骼肌血管）
      • 2.肾上腺素能神经---去甲肾上腺素
        • 绝大多数交感神经节后纤维
  • 第二节 胆碱能神经传递
    • 一、乙酰胆碱的合成、贮存、释放和消除
      • 传出神经突触的超微结构 ·神经元之间的衔接处即突触(Synapse) ·突触前膜：是邻近间隙的神经末梢的细胞膜 ·突触后膜：是邻近间隙的次一级神经元或效应器细胞上的膜 ·突触间隙：是神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间存在的间隙 (synaptic cleft) ·递质（transmitter）
        • 
      • 乙酰胆碱
        • 胆碱＋乙酰CoA→胆碱乙酰化酶→Ach →贮存于囊泡（ATP、囊泡蛋白共存）→胞裂外排、量子化释放
      • 消除：被胆碱酯酶破坏
    • 二、胆碱受体及其信号转导
      • 胆碱受体
        • 概念：能选择性与Ach相结合的受体
        • 分类：M-R (毒蕈碱受体) ：M1 M2 M3 M4 M5 位于：心脏、血管、眼睛、腺体、平滑肌 N-R (烟碱受体) ： N1(NN)受体：位于神经节N受体 N2(NM)受体：位于骨骼肌神经肌肉接头N受体
      • 胆碱受体激动后的信号转导
        • 1.M 胆碱受体： （+）磷脂酶C→三磷酸肌醇IP3、二酯酰甘油DAG↑ （-） 腺苷酸环化酶AC→cAMP ↓ （+）K+通道、（-）Ca2+通道
        • 2.N胆碱受体： （+）N-R→离子通道开放→ Na+、 Ca2+内流→动作电位→效应
  • 第三节 肾上腺素能神经传递
    • 一、去甲肾上腺素递质
      • 合成：去甲肾上腺素：酪氨酸羟化酶
      • 释放： 泡裂外排
      • [儿茶酚胺类]NA AD DA 合成、贮存：酪氨酸→酪氨酸羟化酶（NA的限制酶）→多巴→脱羧酶→多巴胺→β羟化酶→NA 贮存：于囊泡（ATP、嗜铬颗粒蛋白共存） 释放：胞裂外排、量子化释放 消除方式：突触前膜和囊泡重新摄取
      • 去路：
      • 灭活：摄取1/神经摄取/摄取贮存型：75%—90% 单胺氧化 酶(MAO)主动转运机制 摄取2/非神经组织摄取/摄取代谢型： 心肌、血管、肠道平滑肌 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT) ——在组织细胞中使儿茶酚胺灭活 单胺氧化酶(MAO)——在线粒体中使儿茶酚胺灭活
    • 二，肾上腺素受体及其信号转导
      • 肾上腺素受体
        • 定义：能选择性与NA、AD相结合的受体
        • 分类：α-R：α1 α2 β-R：β1 β2 β3
          • 多巴胺受体: D1-R:内脏血管平滑肌舒张 D2-R:去甲肾上腺素能神经末梢→NA↓ 胃肠平滑肌舒张
      • 肾上腺素受体的信号转导
        • (+)α1-R:(+)PLC→三磷酸肌醇IP3、二酯酰甘油DAG↑ (+)α2-R：(-)AC→cAMP ↓ (+)β-R：(+)AC→cAMP ↑
    • 三，传出神经受体功能及分子机制
      • 1.M 胆碱受体
        • （+）磷脂酶C→IP3、DAG↑ （-）AC→cAMP ↓ （+）K+通道、（-）Ca2+通道
      • 2.N胆碱受体：
        • （+）N-R→离子通道开放→Na+、Ca2+内流
      • 3.肾上腺素受体
        • （+）α1-R→ IP3、DAG↑ （+）α2-R→（-）AC→cAMP ↓ （+）β -R→（+）AC→cAMP ↑
  • 第四节 自主神经系统的功能及作用与自主神经系统的药物
    • 一、自主神经系统的功能
    • 二、作用于自主神经系统的药物
      • （一）直接作用于受体：
        • 药+R→ (+)R: 激动药 → (-)R: 拮抗药
      • （二）影响递质
        • 1.影响递质的生物合成：α-甲基酪氨酸
        • 2.影响递质的释放：麻黄碱、间羟胺促进NA释放； 氨甲酰胆碱促进Ach释放
        • 3.影响递质的转运和贮存：利血平
        • 4.影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制药
    • （三）传出神经药物的分类
      • 
• M-R激动药
• M-R阻断药
• 胆碱酯酶复活药
• 易逆/难逆性抗AchE药
• 除极/非除极化型肌松药(非竞争性肌松药)
• a-β-R受体激动药/阻断药
• 第三篇 中枢神经系统药理
• 常用局麻药
• 抗精神病药
• 抗躁狂症药
• 抗抑郁症药
• 镇痛药
• 解热镇痛抗炎药
• 第四篇 内脏器官系统与血液系统药理
• 利尿药
• 脱水药
• 拟组胺药与抗组胺药
• 作用于呼吸系统的药物
• 作用与消化系统的药
• 作用与子宫的药物
• 抗凝血药
• 促凝血药/抗贫血药
• 第五篇 心血管系统药理
• 抗高血压药
• 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
• 血管紧张素II受体（AT1受体）阻断药
• 钙通道阻滞药
• 抗心绞痛药
• 抗心衰药
• 抗心律失常药
• 第六篇 内分泌系统药理
• 糖皮质激素（肾上腺皮质激素类药物）
• 降血糖药
• 甲状腺激素与抗甲状腺药
• 第七篇 化学治疗药物
• 化学治疗药物概述
• 抗生素
• 人工合成抗菌药理
• 抗真菌药和抗病毒菌
• 抗结核药
• 抗寄生虫药
• 补充
• 药理学