毒理学基本概念1

这是一篇关于毒理学基本概念1的思维导图，主要内容有毒物、毒性与毒作用、剂量-反应(效应)关系、毒性参数与安全限值。

毒理学基本概念

• 毒物、毒性与毒作用
  • 毒物
    • 环境有害因素（物理化学生物）
    • 外源化学物（xenobiotics)
    • 毒物（toxicant/poison/toxic substance)
      • 较低剂量引起机体损害的物质
  • 毒性
    • 毒性（toxicity)
      • 特定条件下，化学物导致机体损害的内在的、固有的能力
        • 化学结构
    • 毒性分级
      • 以LD50作为急性毒性分级标准
        • 经口：极毒<1；剧毒<5;高毒5~50；中等毒50~500；低毒500~5000；微毒>5000
        • 经皮/吸入：剧毒<20；高毒20~200；中等毒200~2000；低毒2000~5000；微毒>5000
    • 蓄积毒性（accumulation toxicity）
      • 连续反复进入机体，吸收速度（总量）大于代谢转化排出的速度（总量）时，外源化学物在体内逐渐增加和蓄积
        • 物质蓄积（用化学分析方法能在........测得该化合物的原型或其代谢产物）
        • 功能蓄积/损伤蓄积（不能检出，但机体出现慢性中毒）
        • 蓄积部位----储存库（depot），血浆蛋白，骨骼（铅），肝肾，脂肪组织
    • 选择性毒性
      • 化学物在不同物种间的毒性差异
        • 物种之间、个体之间、器官/系统间
        • 靶器官：直接/主要损害器官
          • 脑（甲基汞）、肾（镉）
  • 毒作用
    • 毒作用（toxic effect）/毒性作用/毒效应
      • 化学物毒性在某些条件下引起机体出现的有害的生物学效应
        • 剂量+暴露特征（暴露时间、暴露途径、暴露频率）
      • 中毒是生物体受到毒物作用引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态
    • 分类
      • 速发/迟发性作用
        • 一次暴露后短时间内引起的即刻毒作用
        • 一次或多次暴露后，经一定时间间隔才出现的毒作用
      • 局部/全身性作用
      • 可逆/不可逆毒作用
      • 急性/慢性毒作用
        • 一次性较大剂量暴露对机体产生的损害作用
        • 长期、反复多次暴露
      • 一般或特殊毒作用
        • 经常性的、传统概念意义上
        • 突变、肿瘤、畸胎
      • 超敏反应
        • 病理性免疫
    • 毒作用谱/毒效应谱（spectrum of toxic effects）
      • 由........随剂量增加引发的一系不同的生物学效应构成。1.外源化学物的机体负荷增加2.意义不明的生理生化改变3.亚临床中毒4.临床中毒5.死亡。还包括致癌、致畸、致突变。
      • 机体负荷：量和分布
      • 适应
        • 通常能引起有害作用的化学物，不易感或易感性降低
      • 抗性
        • 一个群体对暴露的化学物应激反应的遗传结构改变，导致相比于未暴露群体，有更多的个体对该化学物不易感。
          • 暴露随后繁殖遗传
      • 耐受
        • 个体早先暴露，获得了抗性，然后对某化学物毒作用反应性降低
    • 损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect）
      • 影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱、病理损害，或对外界环境应激反应能力降低/代偿能力下降，对其他有害因素易感性异常。
      • 可逆的，适应代偿能力内，机体对其他外界不利因素影响的易感性不增高
    • 不良反应与副作用
      • 与药理作用有关，与治疗目的无关
    • 联合毒作用
  • 作用模式与毒作用路径
    • 作用模式（mode of action,MOA)
      • 化学物与生物分子交互作用开始的、证据权重支持并可能导致毒性有关终点的一组事件
    • 毒作用路径（adverse outcome pathway,AOP)
      • 有害结局路径。描述已有的分子起始事件，在不同组织器官出现的与风险评估相关的“有害结局”之间的相互联系。
• 剂量-反应（效应）关系
  • 剂量、效应、与反应
    • 剂量（dose）
      • 暴露剂量
      • 吸收剂量
      • 生物有效剂量
    • 效应与反应
      • 效应
        • 量反应：一定量的外源化学物引起的生物学改变，用计量单位表示
      • 反应
        • 量反应：暴露某一化学物的群体，出现某种效应的个体在群体中所占比率（有/无，异常/正常）
      • 剂量-反应（效应）关系（dose- response/effect relationship)
        • 剂量与引起的生物化学改变的发生率或作用强度之间的关系
  • 剂量-反应（效应）关系研究及其应用
    • 剂量-反应（效应）关系曲线（抛物线型、双曲线型、直线型、S-形曲线）
      • 反映了易感性分布
      • S-形曲线，少数人对其特别易感/特别不易感
      • 偏态分布，非对称S形
    • 毒理学信息
      • 1.毒作用强度与效能分析
        • 强度：相等效应时的剂量差别
          • 剂量越小强度越大
        • 效能（efficacy）：可引起的最大效应的区别
      • 2.易感性分析
      • 3.不同效应剂量分析
        • 期望效应有效剂量（ED）
        • 毒作用中毒剂量（TD）
        • 致死剂量（LD）
  • 时间-反应（效应）关系
    • 时间-效应关系
      • 固定剂量下，研究毒效应发生随时间变化而变化的规律
      • 1.毒作用潜伏期
        • 主要取决于暴露剂量
      • 2.毒作用的时间过程
        • 持续暴露/停止暴露后，毒作用变化
      • 3.毒作用持续时间
        • 用于停止暴露后可逆的效应
      • 4.延迟效应
        • 只在长期暴露时出现，毒效应出现之前有效应蓄积
    • 剂量-时间-效应关系
      • 对于相同的效应，研究与时间、剂量的关系
      • 起始有效浓度（即使长期暴露，低于它也不发生效应）
  • 低剂量兴奋效应
    • 毒物兴奋效应hormesis
      • 低剂量下，表现为适当的刺激反应，在较高或高剂量下表现为抑制作用
        • U形（效应终点为生长情况）
        • J形（效应终点为发病率）
        • 倒J形（低剂量---拟激素样作用；剂量增大表现为不同程度的中毒（抑制）效应
        • 不太重要
  • 生物标志（biomaker）
    • 已被机体吸收的外源化学物/生物学后果的各类测定指标
    • 暴露生物学标志物（biomarker of exposure）
      • 测定的组织/体液/排泄物中 吸收的外源化学物/代谢产物/与内源性物质反应产物 的含量
      • 提供外源化学物的信息；可用于评价暴露水平/建立生物阈限值研究
    • 效应生物学标志物（biomarker of effect）
      • 机体中可测出的生理、生化、行为或其他改变，且能提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息的指标
        • 1.早期生物效应
        • 2.结构或功能改变
        • 3.疾病
      • 确定剂量-反应关系
    • 易感生物学标志物（biomarker of susceptibility）
      • 能反映机体先天具有/后天获得的对暴露外源化学物产生反应的能力的指标
      • 鉴定易感个体/人群
    • 概念及意义
• 毒性参数与安全限值
  • 一般毒性参数
    • 毒性大小描述参数
      • 毒性上限参数
        • 以死亡为观察效应终点
        • 绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD 100）
          • 一组实验动物全部死亡的最小剂量
        • 半数致死剂量（median lethal dose，LD 50 ）
          • 经过统计处理，可以用于表示和比较急性毒性大小
          • 半数耐受限量
            • 对水生生物的急性毒性
        • 最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD，LD 01；MLC，LC01）
          • 仅引起个别动物死亡的最小剂量
        • 最大非致死剂量或浓度（maximum non-lethal dose or concentration LD0或LC0）
          • 不引起动物死亡的最大剂量
      • 毒性下限参数
        • 以最轻微毒性为观察终点
        • 阈剂量（threshold dose）
          • 引起个别动物 出现最轻微损害作用 的最小剂量
        • 观察到损害作用的最低水平（LOAEL）
          • 规定暴露条件下，外源化学物引起机体某种有害作用的、已被观测到的最低剂量/浓度
        • 未观察到有害作用水平（NOAEL）
          • 规定暴露条件下，外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度
      • 基准剂量BMD
        • 外源化学物导致少量个体（如5％）特定损害的剂量的95％可信区间的下限值
    • 毒性特征描述参数
      • 毒作用带
        • 表示化学物毒作用特点的参数
        • 急性毒作用带Z_{ac}
          • LD50与急性阈剂量{Lim}_{ac}的比值
            • 小，死亡风险大
        • 慢性毒作用带Z_{ch}
          • 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值
            • 大，慢性中毒风险大
      • 急性吸入中毒指数
        • P26
      • 蓄积系数
        • 蓄积系数：相同生物学效应，多次接触所需累积剂量与一次接触所需剂量的比值
          • 明显蓄积1~；中等蓄积3~；轻度蓄积5~
      • 剂量-反应（效应）关系曲线斜率
        • 斜率越大，较小剂量增减引起较大生物学效应变化
      • 暴露指数（margin of exposure，MOE）
        • 暴露范围，NOVEL与人群“暴露量”估计值的比值
      • 安全指数（margin of safety，MOS）
        • 安全范围，MOS=人群“暴露量"估计值/安全限值（RfD等）
  • 特殊毒性参数
  • 安全限值
    • 安全性
      • 规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定值
      • 一定接触水平下，危险度很低/在社会所接受范围内
    • 风险度
      • 风险度/危险性/危险度，具体暴露条件下，某一种因素对机体、系统、（亚）人群产生有害作用的概率
      • 危害性：化学物对机体/（亚）人群产生有害作用的实际可能性
    • 安全限值
      • NOVEL/安全系数
        • 物种间差异10，个体间差异10
      • 为保护健康，对生活、生产环境、各种介质中与人类身体健康相关的各种因素（物理化学生物）规定的浓度和暴露时间的限制性量准
      • 实际安全剂量VSD(遗传毒性致癌物、致突变物）
      • 阈限值TLV，每日最大容许摄入量（ADI）
• 安全性评价：不发生毒性损害作用的确定性 风险评估：发生毒性作用可能性
• 受易感性影响