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细胞信号转导
生理学细胞信号转导学习笔记思维导图，包括细胞信号转导的概述、离子通道型和促离子型受体介导的信号转导等内容。
编辑于2022-03-19 18:22:16- 细胞信号转导
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细胞信号转导
细胞信号转导概述
细胞信号转导概述
对于多细胞生物来讲，信号转导是实现细胞间通讯的基础
细胞通讯（cell conmmunication）
概念
一个细胞发出的信息通过介质(信号)传递到另一个细胞,并与靶细胞上相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程
细胞通讯包括信号产生、信号感受（识别）、信号传递和生物学效应产生等过程
类型
化学通讯
细胞通过分泌化学信号进行细胞间通信是多细胞生物普遍采用的通信方式
内分泌
内分泌细胞分泌信号分子(激素)到血液中，通过血液循环运输到身体各处的靶细胞
旁分泌
细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，通过局部扩散作用于邻近的靶细胞
自分泌
细胞分泌化学信号到细胞外再作用于自身
化学突触
神经细胞末梢分泌化学信号(神经递质或神经肽等)至突触间隙后，通过靶细胞质膜膜上配体门控通道将化学信号传递到细胞内
细胞间接触依赖性通信
细胞质膜上的信号分子与相邻细胞质膜上受体通过直接接触进行通讯的方式
间隙连接通信
通过间隙连或胞间连丝接进行小分子交换来实现代谢偶联或电偶联的通讯方式
信号转导系统（信号转导通路）及其特性
信号转导系统的基本组成
受体识别，信号跨膜转导
产生第二信使
信号传播与放大
产生细胞应答
细胞反应终止或下调
细胞信号转导对细胞的影响——几乎影响细胞的结构和功能的方方面面
激活细胞内酶的活性，影响细胞代谢
改变细胞骨架的组织，影响细胞形状和运动
改变细胞膜离子通透性，产生膜电位
引发细胞DNA起始合成
激活或阻遏细胞基因表达
信号转导系统的主要特性
特异性
“结合”的特异性
“效应器”特异性
信号的放大效应
网络化与反馈调节机制
细胞对信号的整合作用
信号分子与受体、第二信使
信号分子与受体
信号和信号分子
信息的载体即信号（signal），多种多样，有物理信号和化学信号
共同特点
分子小而易于移动
快速产生，可被灭活，完成信息传递后可通过降解或修饰使之失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳
特异性，只能与特定的受体结合
高效性，少量分子即可产生明显的生物学效应
种类繁多
疏水性信号分子
甾类激素、甲状腺素
可直接穿过细胞质膜进入靶细胞内，与胞内受体结合，甚至是细胞核内受体结合
气体信号分子
NO、CO
亲水性信号分子
蛋白质大分子、多肽、水溶性激素、局部介质、神经递质、离子等
只能在细胞外通过与膜受体结合将信息传递到细胞内，在细胞内产生第二信使或激活胞内的蛋白激酶等
受体（receptor）
结构特征
具备两个基本功能区域
一是能与信号分子（配体）特异识别和结合的区域
二是产生效应的区域，能通过结构或活性的改变将信号在细胞内传递下去
受体与信号间的作用特点：具有特异性、饱和性、高亲和性的特性
类型
细胞表面受体
介导亲水性信号分子的信息传递
细胞内受体
介导胞内信号分子的信息传递
细胞表面受体影响2类细胞反应，是胞外信号作用于细胞，在细胞内2条最基本的应答反应途径
快反应：对信号的快速应答，也叫初级应答
慢反应：由信号引起的基因表达所导致的蛋白质水平的改变，常被称为缓慢应答，即次级应答。细胞对信号做出的反应，除包括信号的激活和应答外，也包括信号的解除和细胞反应的终止
第二信使
在细胞内最早产生的信号分子
种类
环腺苷酸(cAMP)
环鸟苷酸(cGMP)
三磷酸肌醇(IP3)
二酰基甘油(DAG)
能诱导产生第二信使的胞间信号分子则被称为第一信使。作为胞内或胞间的信号分子一般指不参与能量或物质代谢、具有信息传递功能的生物分子
Ca2+ 在体内是一个非常重要的信号分子，可以被第一信使如乙酰胆碱等诱导在胞内产生，也可以被第二信使如IP3 等诱导产生，在细胞的多个生理反应中发挥着重要的调控功能
分子开关、信号蛋白的相互作用
分子开关(molecular switch)
三类分子开关
GTPase开关蛋白
GTP结合蛋白
结合GTP时为活化状态，开启信号通路，结合GDP为失活状态，关闭信号通路,本身具有GTP酶活性，能将结合的GTP水解为GDP从而变为失活状态
蛋白质磷酸化/去磷酸化机制
由蛋白激酶催化发生磷酸化或蛋白磷酸酯酶催化发生去磷酸化,通过改变磷酸化状态来转变活性状态的信号通路蛋白
钙调蛋白（CaM）
通过与Ca2+的结合与解离使蛋白分别处于活化或失活的“开启”和“关闭”状态
信号蛋白的相互作用
信号通路上信号蛋白间的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modular binding domain）特异性介导的
蛋白质模式结合域
实际上是蛋白质的一部分空间结构，通过一定的结合特异性来实现的
要有一个蛋白质在空间结构上有一段结构域是具有模式特征的，然后具有模式特征的蛋白结合域和特异性的靶点结合，这是细胞信号转导网路特征的重要基础
能识别特定基序或蛋白质上的特定修饰位点。与识别对象的亲和力弱，可以快速、反复地组合
SH2结构域SH3结构域蛋白质互作最典型的模式
信号蛋白复合物的装配
3种不同的策略
细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过与大的支架蛋白结合形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞内信号蛋白，向下游传递
依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物
受体结合胞外信号被激活后，在临近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，募集具有PH结构域的信号蛋白，装配形成复合物，向下游传递
细胞内受体介导的信号传递
细胞内核受体及其对基因表达的调节
细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白
细胞内受体一般含有3个功能结构域
激素结合位点（位于C端）
DNA或Hsp90结合位点（富含Cys，具有锌指结构）
转录激活结构域（位于N端）
细胞内受体介导的信号传递机制
类固醇激素通过扩散穿过细胞膜
激素分子与胞质溶胶中的受体结合
抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点
被激活的复合物进入细胞核
与DNA增强子区结合
促进受激素调节的基因转录
类固醇激素诱导的基因活化分为两个阶段
初级反应：直接活化少数特殊基因转录，反应发生迅速
次级反应：初级反应的基因产物再活化其他基因，产生更多的反应产物，对初级反应起放大作用，具有延迟的效果
NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
可快速穿越质膜，作用于邻居细胞
可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量
以血管内皮细胞中NO对血管平滑肌的调节作用为例
乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→NOS→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅
G蛋白偶联受体介导的信号转导
G蛋白偶联受体及其激活离子通道的信号通路
G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性最丰富的家族
GPCR所介导的信号通路中的共同元件
G蛋白偶联受体
三聚体GTP结合调节蛋白：G蛋白
效应器蛋白：离子通道蛋白、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶C
具有反馈调解或导致受体脱敏的蛋白
G蛋白偶联受体的激活
胞外信号分子→G蛋白偶联受体→三聚体G蛋白→效应器蛋白→向下游传递
G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
按照效应器蛋白的不同分为三类
激活离子通道的G蛋白偶联受体
激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体，以cAMP为第二信使的信号通路
激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体，也称为磷脂酰肌醇信号通路
激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
心肌细胞上M型乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道
M型乙酰胆碱受体在心肌细胞膜上与Gi蛋白偶联引发三聚体蛋白解离，Gβγ二聚体亚基释放出来，使效应器K+通道开启，引发细胞K+外流，减缓心肌细胞的收缩频率
Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭
胞外信号：物理信号光子
视紫红质也称为传导素，是一个7次跨膜的视蛋白，是视杆细胞的Gt蛋白偶联的光敏感受体
cAMP-PKA信号通路
激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体介导的信号通路（以cAMP为第二信使的信号通路）
cAMP信号通路中信号通过激活G蛋白偶联受体，调节效应器腺苷酸环化酶（anlenylel cyclase，AC）的活性，导致胞内产生第二信使cAMP，进而引起细胞反应
cAMP信号通路是真核细胞应答激素反应的主要机制之一
这类G蛋白偶联受体接收的信号：刺激性信号和抑制性信号
腺苷酸环化酶
特征：12次跨膜的糖蛋白，在Mg2+或Mn2+存在的条件下，催化ATP生成cAMP
腺苷酸环化酶的激活或抑制
调控系统主要涉及5种蛋白组分
刺激性激素受体（Rs）
抑制性激素受体（Ri）
刺激性G蛋白（Gs）
抑制性G蛋白（Gi）
腺苷酸环化酶（AC）
cAMP-PKA信号通路对肝细胞和肌肉细胞糖原代谢的调节
人体内血糖水平的稳定，需要神经、激素以及组织器官的协同调节。cAMP-PKA信号在细胞内糖原代谢起关键的调控作用，这是一种短期的快速应答反应。激活腺苷酸环化酶，导致cAMP增加
肾上腺素或胰高血糖素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP浓度增加→激活依赖cAMP的PKA
糖原磷酸化酶激酶（GPK）磷酸化→糖原磷酸化酶（GP）磷酸化→促进糖原分解→血糖浓度上升
糖原合酶（GS）磷酸化→抑制糖原合成
磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）磷酸化→磷酸化的IP使PP失活
cAMP浓度减少→依赖cAMP的PKA活性降低→PP活化→①GPK去磷酸化；②GP去磷酸化；③GS去磷酸化；→葡萄糖合成糖原
cAMP-PKA信号通路对真核细胞基因表达的调控
蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）
在cAMP信号通路中，cAMP作用底物是PKA
激酶是催化底物磷酸化的酶，所以蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化，被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。一般认为，真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活化PKA，从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的
基本反应链：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录
PKA的催化亚基C通过核孔进入细胞核进入导致基因调控蛋白CREB（cAMP反应元件结合蛋白）磷酸化，磷酸化的CREB与核内CREB结合形成复合物，复合物与靶基因调控序列结合，激活靶基因表达
双信使信号通路
激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体介导的信号通路（磷脂酰肌醇信号通路）
通过效应酶磷酸酯酶C（PLC）完成的，是“双信使系统”
双信使：IP3和DAG
IP3扩散到细胞质中，DAG锚定与细胞质膜上，二者分别激活各自不同的效应蛋白，形成IP3-Ca2+和DAG-PKC两个信号途径
IP3 –Ca2+信号通路
IP3产生后在细胞质中扩散与内质网上的受体（IP3门钙通道蛋白）结合，开启钙通道，Ca2+从内质网中流入细胞质，胞内Ca2+浓度升高，激活了各类依赖Ca2+的钙调蛋白（CaM），CaM催化或激活细胞内靶蛋白产生效应
这条通路几乎是所有真核细胞内部Ca2+动员的主要途径
IP3 –Ca2+信号通路与钙火花（Ca2+ spark）
钙通道：位于内质网膜和细胞膜上的门控Ca2+离子通道
钙火花：Ca2+通过钙通道释放细胞质中，导致Ca2+浓度瞬间提高，形成钙火花
钙泵：Ca2+信号的终止依赖于钙泵，将Ca2+回收到内质网或转运到细胞外
IP3 –Ca2+信号通路与钙调蛋白（CaM）
由于刺激使细胞中Ca2+浓度升高时，Ca2+同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物，会引起钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力
DAG-PKA信号通路
DAG产生后由于其疏水特性结合于细胞质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（PKC）PKC以非活性形式分布于细胞质中，胞内Ca2+稍微升高可使其转位到质膜内表面成为“待激活状态”，与质膜上的DAG结合并被之活化
PKC是Ca2+和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活的PKC对其底物蛋白进行磷酸化激活，最后导致一定的生理效应，有“短期生理效应”，也有“长期生理效应”
PKC活化后下游的反应
PKC激活一系列蛋白激酶的级联反应
PKC的活化导致一种抑制蛋白（I -κB）的磷酸化，使基因调控蛋白释放出来，进入细胞核，激活特殊基因的转录
细胞信号转导的整合与调控
细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
发散性举例
促红细胞生成素（Epo）为信号分子为例，Epo通过膜上的酶联受体介导信号转导。发散性体现在，同样的受体与Epo信号分子结合后，导致受体相联系的酶的活性不同，从而产生4条不同的、且相平行的信号通路。4条信号通路从不同的角度影响和改变细胞的代谢状态，4条信号通路也从不同的角度影响基因表达的调控蛋白，从而影响基因表达。类似于这样的，一个受体接受一类信号，产生不同的平行通路，最后这些通路重叠交叉地产生两大类效应
收敛性举例
细胞外基质作为信号，膜受体整联蛋白作为受体介导的黏着斑复合物的装配，活化的Src使黏着斑激酶（FAK）的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化FAK与具有SH2结构域的接头蛋白Grb2和Sos结合，活化的Grb2-Sos复合物引起Ras开关蛋白从GDP状态转换为GTP状态，活化的Ras通过MAPK级联反应途径传递信号进入细胞核调节基因转录
神经递质作用于膜上的G蛋白偶联受体，也在细胞内产生Grb2-Sos复合物，活化Ras，通过MAPK级联反应途径传递信号
生长因子（EGF, PDGF）与受体酪氨酸激酶结合，也在细胞内产生Grb2-Sos复合物，活化Ras，通过MAPK级联反应途径传递信号
3大类通路收敛到Ras蛋白，从Ras蛋白出发，以Ras蛋白为起点，介导MAPK级联反应
蛋白激酶的网络整合信息
细胞信号转导最重要的特征之一是构成复杂的信号网络系统，它具有高度的非线性特点，人们将这种信号系统中的网络关系形象地成为“交叉对话”
蛋白激酶是催化靶蛋白磷酸化的酶，靶蛋白磷酸化位点一般为丝氨酸残基、苏氨酸残基或酪氨酸残基，相关的激酶分别为Ser/Thr激酶、Tyr激酶
GPCR受体和RTK受体介导的细胞内平行的信号通路（重点掌握的通路）所涉及的蛋白激酶主要有：蛋白激酶A（PKA）、钙调蛋白激酶、蛋白激酶C（PKC）、MAPK级联反应的激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PKB/Akt）等
通过蛋白激酶的网络整合信息调控复杂的细胞行为是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式
GPCR和RTK这两类受体介导的细胞内平行的信号通路，它们在胞内产生的第二信使不同，它们作用的蛋白激酶也不同，既有线性的通路，又有通路之间的cross talking，最终导致细胞产生两类反应：慢反应（基因调控蛋白调控基因表达）和快反应（作用细胞内其它靶蛋白，影响酶活性，调节细胞代谢）
信号的控制：受体的脱敏与下调
受体没收：受体被胞吞
受体下调：内吞的受体和溶酶体结合被消化，使得受体浓度下降
受体失活：G蛋白偶联受体的胞内段被GRK磷酸化，抑制蛋白β-arrestin与其结合导致G蛋白偶联受体不能再与G蛋白结合而失活
信号蛋白失活：细胞内的信号蛋白被发生变化，比如被抑制物抑制，从而使信号通路被阻断
抑制性蛋白产生：受体结合信号被激活后，在下游反应中（比如基因表达调控）产生抑制蛋白形成负反馈环从而降低或阻断信号通路
其他细胞表面受体介导的信号转导
细胞表面受体介导的调控基因表达的信号通路可以分为4类
GPCR-cAMP和RTK-Ras-MAPK信号通路
TGF-β/Smad和JAK-STAT信号通路
Wnt受体和Hedgehog受体信号通路
NF-κB信号通路和Notch信号通路
其它细胞表面受体的第一类
Wnt和Hedgehog（Hh）受体，与GPCR受体类似
Wnt和Hh受体与GPCR受体的不同
不激活G蛋白
通路的抑制可以通过关键因子的泛素化实现
通路的激活涉及大的胞质蛋白复合物解体（去装配）
Wnt-β-catenin信号通路
信号分子——Wnt，一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，是局域性信号分子，广泛存在
β-catenin——转录调控蛋白，在胞质中的稳定性和在核内的积累是Wnt-β-catenin信号通路的关键事件，起中心作用
受体：Frzzled（Fz）与GPCR类似的7次跨膜受体
信号通路
无Wnt信号：β-catenin结合在由Axin介导形成的胞质复合物上，并被复合物中的GSK3磷酸化，磷酸化的β-catenin泛素化后被蛋白酶体识别降解，转录因子TCF与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录
有Wnt信号：Wnt信号与受体Fz结合，引发辅助受体LRP被GSK3磷酸化，从而使支架蛋白Axin与LRP结合，导致Axin/APC/ GSK3/β-catenin复合物解离，避免β-catenin被降解。游离的β-catenin转位到细胞核，与核内转录因子TCF结合，调控特殊靶基因的表达
Hedgehog受体介导的信号通路
信号分子——Hedgehog简称Hh，是分泌细胞分泌的局域性蛋白质配体，是小范围起作用的信号
受体：特殊在有3种膜蛋白共同组成受体
胞内复合物：该通路涉及胞质中多种调节蛋白复合物的装配、也涉及这个蛋白复合物解离，解离后释放出转录因子调控基因转录
信号通路
缺乏Hh信号：受体Ptc抑制胞内膜泡上的Smo，而胞内的调节蛋白形成复合物并与微管结合。在这个大的复合物中，关键的转录因子是一个锌指蛋白Ci，被各种激酶磷酸化，磷酸化的Ci在泛素蛋白酶系统水解成Ci75片段作为基因阻遏物进入细胞核抑制靶基因表达
有Hh信号：Hh信号与Ptc受体结合，抑制Ptc活性，引发Ptc内吞并被消化，从而解除对Smo的抑制。Smo通过膜泡融合移位到质膜，被CK1和PKA两种蛋白激酶磷酸化，与质膜上的Smo结合的Cos2和Fu被超磷酸化，导致Fu/Cos2/Ci复合物从微管上解离下来，形成稳定形式的Ci（锌指蛋白）。Ci进入细胞核与基因表达调控元件CREB结合蛋白(CBP)结合，最为靶基因转录的激活子而发挥作用
其它细胞表面受体的第二类
NF-κB信号通路和Notch信号通路，共同特点是抑制或本身受体蛋白切割释放活化的转录因子，转录因子再转位到细胞核内调控基因表达
NF-κB信号通路：涉及应答多种胞外信号刺激
NF-κB最初是在B淋巴细胞中发现的一种核转录因子，特异性地结合免疫球蛋白的κ轻链结合而得名
信号分子：包括参与炎症反应的细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）、黏附因子、肿瘤坏死因子等
胞质抑制蛋白：I-κBα，在细胞处于静息状态时NF-κB与抑制蛋白I-κBα结合处于非活化状态
信号通路：胞外信号→膜上受体→胞质中异三聚体I-κBα激酶→I-κBα被磷酸化，I-κBα被泛素化/蛋白酶体降解→NF-κB的抑制解除→NF-κB进入细胞核激活靶基因转录
Notch信号通路
细胞间接触依赖性的通讯方式
信号分子和受体：信号分子：Delta；受体：Notch，均是膜整合蛋白
两个相邻的细胞，一个细胞是信号细胞产生信号分子Delta信号分子，Delta信号分子与另一个相邻细胞表面受体（Notch）直接作用，这个细胞就是效应细胞
Notch蛋白以单体蛋白形式在内质网合成，转运至高尔基体，在高尔基体反面管网被蛋白酶切割产生一个胞外亚单位和一个跨膜跨膜-胞质亚单位。在没有与配体相互作用时，两个亚单位非共价结合
信号转导过程：Delta信号分子与受体Notch蛋白相互作用，信号的激活涉及受体本身要发生两次切割。第一次是被结合在膜上的基质金属蛋白酶切割，释放出Notch的胞外片段；第二次切割发生在Notch疏水的跨膜区，有γ分泌酶催化，被切割后释放出Notch的胞内片段，该片段是Notch的活性形式，该Notch片段转位到细胞核与其它转录因子协同作用，调节靶基因转录
酶联受体介导的信号转导
酶联受体是指受体本身具有酶活性或偶联具有酶活性的蛋白，通过酶的催化活性将胞外信号传递到胞内的一类受体，又称为催化性受体，都是一次跨膜蛋白质，当胞外的配体结合域与信号分子结合后，酶活性被激活
细胞因子受体就是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶联系的受体，受体本身不具有酶活性，但是其胞内段可以与酪氨酸蛋白激酶结合
受体酪氨酸激酶和细胞因子受体具有类似的结构，具有类似的作用机制
受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）
重要受体家族
共同特征
所有的RTKs都由3个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域，胞内段具有酪氨酸残基自磷酸化位点
主要类型
表皮生长因子受体
胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体
神经生长因子受体
血小板生长因子受体和巨噬细胞集落刺激生长因子
成纤维细胞生长因子受体
血管内皮生长因子受体
Ephrin（Eph）受体
RTK的激活机理
配体（如EGF）与受体结合导致RTKs二聚化，激活RTK活性
聚体内彼此相互磷酸化胞内肽段酪氨酸残基，即受体的自磷酸化
RTK和细胞因子受体激活的4条信号途径
JAK-STAT信号途径
RTK-Ras蛋白信号通路
磷酸酯酶C-Ca2+升高
PIK3-PKB（Akt）信号通路
细胞因子受体与JAK-STAT信号途径
JAK-STAT信号通路的基本步骤
细胞因子与质膜受体特异性结合，引发受体的构象改变，导致二聚化。有助于各自结合的Jak相互靠近，彼此磷酸化，从而激活Jak
活化的Jak磷酸化胞内段的酪氨酸残基，使其成为STAT的锚定位点
STAT通过SH2与酪氨酸残基结合， STAT被JAK磷酸化。 STAT从受体上解离
两个磷酸化的STAT依靠各自的SH2结合成同源二聚体，从而暴露其NLS，转位到细胞核，调控相关基因转录
受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路
SH2结构域
活化的RTKs通过磷酸酪氨酸残基结合多种细胞中带有SH2结构域的蛋白
具有SH2结构域的蛋白分两类
仅起连接作用，如接头蛋白：生长因子受体结合蛋白2（Grb2）
具有某种酶活性或功能，如胞质内的磷脂酶Cγ（PLCγ）
Ras蛋白──GTPase分子开关
大鼠肉瘤(rat sarcoma，Ras)
Ras蛋白有弱的GTP酶活性，Ras蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响
Ras的活性受两个蛋白的控制
鸟苷交换因子（GEF）
GTP酶激活蛋白（GAP）
存在于正常细胞中，主要作用是激活Ras蛋白的GTP酶
活化的RTK激活Ras蛋白
活化的Ras激活MAPK级联反应
总结
配体 → RTK→ adaptor → GRF → Ras → Raf（MAPKKK）→ MAPKK → MAPK → 进入细胞核 → 转录因子 → 基因表达
PIK3-PKB（Akt）信号通路
PI3K-PKB(Akt)信号通路始于RTK和细胞因子受体的活化，产生磷酸化的酪氨酸残基，从而为募集PI3K向膜上转位提供锚定位点
PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）
具有SH2结构域；PI3K既具有Ser/Thr激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性
PI3K催化PI-4-P生成PI-3,4-P2 ，催化PI-4,5-P2生成PI-3,4,5-P3 。这些膜结合的PI-3,4,5-P3为多种信号转导蛋白提供锚定位点，进而介导多种下游信号通路
PKB（Akt）
重要的信号转导分子
N端含有一个PH结构域
PI3K-PKB信号途径是另一条与磷脂酰肌醇有关的信号通路，也是RTK衍生的信号通路
多细胞生物通过细胞通讯协调细胞行为，经过信号产生、信号识别和信号传递完成有序的细胞反应信号转导是细胞通讯的重要环节，强调细胞表面受体或细胞内受体接受细胞外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调控细胞代谢或特定基因表达，引起细胞的生理生化反应的过程，引起这些过程的反应系列称之为信号转导系统或信号转导通路。 经典的信号通路：G蛋白偶联受体介导的信号通路：cAMP 信号通路和磷脂酰肌醇信号通路等。受体酪氨酸激酶介导RTK-Ras信号通路，通过激活分子开关蛋白Ras，并进一步激活MAPK等进行信号传递