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药剂学第八章.液体制剂
液体制剂：概述（系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用液体形态的制剂）、液体制剂的辅料、混悬剂等等
编辑于2022-03-26 15:16:11
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液体制剂
概述
定义
系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用液体形态的制剂
优点
药物分散度大，吸收快，药效迅速
给药途径多
易于分散剂量，服用方便，适用于婴幼儿与老年患者
能减少药物的刺激性
缺点
引起药物的化学降解，降低药效，甚至失效
液体制剂体积大，携带、运输、贮存不方便
水性液体制剂易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂具一定的药理作用，成本高
非均相液体制剂中药物分散度大，有较大的相界面和界面能，易产生物理稳定性问题
质量要求
均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀
口服液体制剂应口感好；外用应无刺激
具一定防腐能力
包装容器适宜，方便携带和使用
药品包材必须满足药物剂型本身
分类
按分散系统分类
均相液体制剂
定义
药物以分子状态分散在分散介质中形成的澄明溶液，是热力学稳定体系,是单相分散体系
低分子溶液剂（溶液剂）
分散微粒<1nm
高分子溶液剂
分散微粒在1~100nm范围
由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液（又称亲水胶体或缔合胶体溶液或胶浆剂）
非均相液体制剂
定义
药物以微粒状态【分子聚集体（1~100nm），小液滴（>100nm）或微粒（>500nm）】分散在分散介质中形成的液体制剂，系多相分散体系，属于热力学不稳定体系
溶胶剂（疏水胶体溶液）
不溶性药物以纳米粒（<100nm）分散的液体制剂
乳剂
由不溶性液体药物以乳滴（小液滴状态）（0.1~100μm）分散在分散介质中所形成的多相分散体系
混悬剂
由难溶性固体药物以微粒状态（0.5~10μm）分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。
summary
按给药途径分类
内服液体制剂
糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等
外用液体制剂
皮肤用
洗剂、搽剂等
五官科用
滴鼻剂、滴耳剂、含漱剂等
直肠、阴道、尿道用
灌洗剂、灌肠剂等
液体制剂的辅料
包含
液体制剂常用溶剂
按介电常数分为
极性溶剂
水
配制水性液体制剂时应使用纯化水（蒸馏水或去离子水），不可用原水
有些药物在水中不稳定，易产生霉变
甘油C₃H₈O₃（丙三醇）（1，2，3-丙三醇）
无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小，可内服可外用，可与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合，对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶
常用作保湿剂和防腐剂，无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和黏膜无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用
二甲亚砜C₂H₆OS（DMSO）
无色澄明油状粘性液体，味微苦，有大蒜臭味，有强吸水性，能与水、乙醇等以任意比例互溶，溶解范围广，有“万能溶剂”之称
其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80%，故有较好的防冻作用
常用于外用制剂中作为渗透促进剂，对皮肤有轻度刺激性
半极性溶剂
乙醇
没有特殊说明时，指95%（V/V）乙醇，20%以上的稀乙醇有防腐作用，40%以上的乙醇可延缓某些药物水解，75%乙醇用于消毒
与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温（20℃）后再调整至规定浓度
丙二醇C₃H₈O₂
药用一般为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无臭，味微甜，有引湿性，性质与甘油基本相同，但粘度、毒性和刺激性均比甘油小，溶解性好，但不能与脂肪油混溶
一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性
一定浓度的丙二醇可作为药物经皮肤或黏膜吸收的渗透促进剂
聚乙二醇H(OCH₂CH₂)nOH，n>4
分子量在1000以下者为液体，1000~1500者为半固体
液体制剂中常用聚乙二醇300~600，化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，可增加药物溶解度
对一些易水解的药物有一定的稳定作用，在外用制剂中能增加皮肤柔润性，具一定的保湿作用
非极性溶剂
脂肪油
包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油
能溶解固醇类激素、油溶性维生素
多用于外用制剂，也可作为内服制剂的溶剂
易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应影响制剂的质量
液状石蜡
从石油产品中分离得到的液态饱和烃混合物，无色无臭无味，油状液体，化学性质稳定，但接触空气能被氧化
与水不混溶，口服不吸收
分轻质和重质两种，轻质多用于外用液体制剂，重质多用于软膏剂
可作口服制剂和搽剂的溶剂
乙酸乙酯C₄H₈O₂
无色油状液体，微臭，有挥发性和可燃性，空气中易氧化
溶解甾体药物、挥发油及其他油溶性药物
常做搽剂的溶剂
液体制剂常用附加剂
增溶剂
定义
增溶（胶团增溶）
指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程
增溶剂
具有增溶能力的表面活性剂
增溶质
被增溶的物质
增溶量
每1g增溶剂能增溶药物的克数
对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值（表面活性剂的亲水亲油平衡值）为15~18，HLB值越大，亲水性越大，表面活性剂越强
常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等
表面活性剂所形成的胶团，亲水基在外部，疏水基在内部，整个胶团内部为非极性的，外部为极性的
高级脂肪酸盐是典型的阴离子型增溶剂
增溶模式
非极性药物
药物分子钻到胶团内部非极性区，被包围在疏水基内部，称无极性增溶
如苯，甲苯等
半极性药物
具有极性又具有非极性的药物，其极性基团在胶团外部，非极性基团在胶团内部，药物分子在胶团中定向排列，称为极性—非极性增溶
如水杨酸等
极性药物
完全被胶团表面极性基所吸附，称为吸附增溶
如羟基苯甲酸等
影响因素
增溶剂的性质
同系物的碳链越长，增溶量也越大，但是有限度的
CMC
临界胶束浓度，表面活性剂的溶液中形成胶束的最低浓度
增溶质的性质
增溶剂的种类和浓度一定时，药物的分子量越大，体积越大，胶团所能容纳的量越小，增溶量越小
增溶剂的加入顺序
如将增溶剂先溶于水，再加入增溶质，增溶质几乎不溶解；如先将增溶质与增溶剂混合，最好使其完全溶解，再加水稀释，则能很好的溶解
增溶剂的用量
助溶剂
定义
助溶
指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增强药物在溶剂中溶解度的过程
助溶剂
当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂
助溶机理
形成可溶性分子络合物
如药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾（助溶剂）与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度
形成复盐
如茶碱和乙二胺（助溶剂）形成氨茶碱
形成分子缔合物
如咖啡因和苯甲酸钠（助溶剂）形成苯甲酸钠咖啡因
常用助溶剂
有机酸及其钠盐
如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸等
酰胺类（-CO-NH-）化合物
如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等
一般选用助溶剂只能根据药物性质，选用能与其形成水溶性分子络合物、复盐或缔合物的物质。大多数助溶剂的用量应通过实验来确定。当助溶剂用量较大时，应选用无生理活性的物质
潜溶剂
定义
混合溶剂
能与水以任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂
潜溶剂
当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂
防腐剂
对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）
有甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定
抑菌作用随着甲乙丙丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度依次减小
对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中
适合使用的条件
酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致
遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解
丁酯较甲酯易被塑料吸附
苯甲酸和苯甲酸钠
对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服可外用
苯甲酸的常用浓度为0.03%~0.1%，苯甲酸钠的常用浓度为0.1%~0.25%
其防腐作用靠未解离的分子，因而溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力，溶液的pH在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低
苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，抗发酵能力较尼泊金强
苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂
山梨酸
白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭，微溶于水，溶于乙醇
对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸低，常用浓度为0.05%~0.3%
其防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH4.5最佳
苯扎溴铵（新结尔灭）
为阳离子表面活性剂
毒性低，作用快，刺激性微，极易溶于水，溶于乙醇，水溶液呈微碱性，在酸碱溶液中稳定，耐热压
是优良的眼用制剂防腐剂
其他
醋酸氯己定（醋酸洗必泰）
20%乙醇
30%以上甘油
0.05%薄荷油
0.01%桂皮醛
0.01%~0.05%桉叶油
矫味剂
甜味剂
天然甜味剂
蔗糖
应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出
甜菊甙
甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，是很好的低能量天然甜味剂
甜味比蔗糖大约300倍，但甜中带苦，常与蔗糖或糖精钠合用
……
合成甜味剂
糖精钠
糖精加碳酸氢钠制得
易溶于水，水溶液不稳定，pH为8时较稳定，甜度为蔗糖的200~700倍
常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂
阿司帕坦（天门冬酰苯丙氨酸甲酯）（天冬甜精）（蛋白糖）
二肽类甜味剂
甜度为蔗糖的150~200倍
不致龋齿，有效减低热量，适用于糖尿病，肥胖症患者
……
芳香剂
香料
天然香料
如柠檬挥发油、薄荷挥发油、桂皮水、麝香、龙涎香等
人工香料
使用最多的是酯类
如醇、醛、酮、萜、缩醛等香料
香精（调和香料）
天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂
如苹果香精、香蕉香精等
胶浆剂
黏稠缓和，可干扰味蕾的味觉而矫味，，可降低刺激性药物的刺激性
如淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、琼脂、明胶等
泡腾剂
碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）混合，遇水产生大量二氧化碳，麻痹味蕾而起矫味作用
着色剂（色素）
天然色素
可作为食品和内服制剂的着色剂
包括
植物性色素
矿物性色素
氧化铁（棕红色）
人工合成色素
食用色素
可作为内服液体制剂的着色剂
使用市售食用着色剂前，应先用透析法脱盐
外用色素
常用的有伊红、品红、美蓝等
低分子溶液剂
定义
指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂
包括
溶液剂
定义
指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄清液体制剂
制备方法
溶解法
取处方总量的3/4的溶剂，加入药物，搅拌使溶解。过滤，并通过滤器加溶剂至全量
称量→溶解→过滤→质检→包装
稀释法
先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至所需浓度
糖浆剂
概述
定义
糖浆剂
指含有原料药物的浓蔗糖水溶液（即药物+单糖浆），供口服应用
单糖浆（糖浆）
单纯蔗糖的饱和水溶液，单糖浆含糖量为85%（g/ml）或64.7%（g/g）
质量要求
糖浆剂中蔗糖含量应不低于45%（g/ml）
应澄清，贮存中不得有变质现象
含药材提取物的糖浆剂允许含少量轻摇即散的沉淀，一般应检查相对密度和pH
单剂量灌装的糖浆剂应检查装量差异，多剂量灌装的应检查最低装量
在制剂生产时，可以把糖的浓度降到20%（g/ml）左右
糖浆剂应密封，在不超过30℃处保存
制备方法
溶解法
热溶法
将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热，根据药物的耐热性，在适当的温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，再通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌的洁净干燥容器中，密封，30℃以下贮存
加热过久或超100℃，特别是酸性下蔗糖易水解转化，颜色变深
转化糖具还原性，可延缓某些药物氧化变质
适用于热稳定的药物和有色糖浆的制备
冷溶法
将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂
生产周期长，制备过程易污染微生物
适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，成品颜色较浅
混合法
将药物直接溶于新沸过的冷蒸馏水中再与单糖浆混合制成
方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制，但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐
芳香水剂（露剂）
定义
芳香水剂
指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液
浓芳香水剂
用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液
主要用作制剂的溶剂和矫味剂
酊剂
定义
指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成，可供内服或外用
乙醇的最低浓度为30%
如橙皮酊，碘酊
醑剂
定义
挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用
药物浓度一般为5-10%，乙醇浓度一般为60-90%
制备方法
溶解法
蒸馏法
甘油剂
定义
药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂，如碘甘油
summary
乳剂（乳浊液）
定义
指两种互不相溶的液体，其中一相液体以液滴状分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系
概述
基本组成
组成
水相
油相
乳化剂
其类型主要取决于乳化剂的种类、性质及相体积比Φ（分散相的容积分数占整个乳剂容积的百分比）
对于微乳，处方中除水相、油相、乳化剂外，通常还需加入助乳化剂，制备微乳时，乳化剂和助乳化剂的质量比对微乳的粒径稳定性影响很大
分类
普通乳
粒径较大，通常在1~100μm范围内，热力学及动力学均为不稳定体系
分类
水包油型（油/水）（O/W）
油包水型（水/油）（W/O）
乳白色不透明液体
亚微乳
粒径在0.1~1.0μm范围内，常用作胃肠外给药的载体
特点
提高药物稳定性，降低毒副作用
增加体内及经皮吸收
使药物缓释、控释或具靶向性
提供高能量的静脉注射脂肪乳
纳米乳
乳滴粒子<100nm时为纳米乳，一般在10~100nm之间。
外观上是透明液体，多属热力学稳定体系
复乳（二级乳）
乳滴粒径一般在50μm以下
分类
W/O/W
O/W/O
特点
具有两层或多层液体乳膜结构，故可更有效地控制药物的扩散速率
可口服可注射，外水相的W/O/W型复乳可用于肌内注射或静脉注射，外油相的O/W/O型复乳只可用于肌内、皮下或腹腔注射
特点
乳剂中液滴的分散度很大，利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度
油性药物制成乳剂可保证剂量准确，且服用方便，Ep.鱼肝油
O/W型乳剂可掩盖药物的不良臭味，也可加入矫味剂
外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激
静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，具靶向性
乳化剂
基本要求
具较强的乳化能力，即乳化剂能显著降低油水两相的表面张力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜
有一定的生理适应能力，无毒，无刺激性，可以口服，外用或注射给药
受各种因素的影响小
分类
表面活性剂类
定向排列在液滴周围形成单分子膜，故制成的乳剂稳定性不如高分子化合物
通常使用混合乳化剂形成复合凝聚膜，增加乳剂的稳定性
分为
阴离子型
硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、SDS等
O/W
硬脂酸钙等
W/O
非离子型
脂肪酸山梨坦、单硬脂酸甘油酯
W/O
聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类
O/W
天然高分子乳化剂
特点
亲水性强，在液滴周围能形成稳定的多分子膜，增加了乳剂的粘度和稳定性
因降低两相间的界面张力的能力较弱，故用量较大
可制成O/W型乳剂，使用这类乳化剂需加入防腐剂
包括
阿拉伯胶
西黄蓍胶
明胶
杏树胶
磷脂
精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳
易氧化分解，氧化物有毒，需加抗氧剂
胆固醇
主要成分为羊毛醇，具吸水性，为W/O型乳化剂
固体微粒乳化剂
分为
O/W型
氢氧化镁、氢氧化铝
二氧化硅、硅皂土、白陶土
W/O型
氢氧化钙、氢氧化锌
硬脂酸镁、炭黑
助乳化剂
乳化能力一般很弱或无乳化能力，主要与乳化剂合用增加乳剂的粘度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并，从而增加乳剂的稳定性
增加水相黏度
甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、阿拉伯胶等
增加油相黏度
鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇
乳化机理
单分子乳化膜
如乳化剂是离子型表面活性剂，则形成的单分子乳化膜是离子化的，如SDS，由于同种电荷相互排斥而使乳剂更加稳定
非离子型表面活性剂作乳化剂形成单分子乳化膜，如吐温80，从溶液中吸附离子，也可以带电
多分子乳化膜
高分子化合物作乳化剂可在分散的油滴周围形成多分子乳化膜
高分子化合物可增加连续相的粘度，利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等
固体粉末乳化膜
乳化过程中固体粉末被吸附于乳滴表面，形成固体粉末乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳滴的稳定性
如二氧化硅、硅藻土等
乳剂的物理稳定性
分层（乳析）
定义
指乳剂在放置过程中出现分散相粒子上浮或下沉的现象
主要原因是分散相与分散介质之间存在密度差
分层是个可逆过程，但分层后的乳剂外观较粗糙，也易引起絮凝甚至破裂
乳滴上浮或下沉的速度符合Stokes公式
减慢分层速度常用方法
减小乳滴的粒径
增加分散介质的粘度
降低分散相与分散介质间的密度差
乳滴粒径均匀
增加分散相的相容积
低温（高于冰点）贮藏
絮凝
定义
乳剂中分散的乳滴聚集形成疏松聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂的现象
由于乳滴荷电以及乳化膜的存在，阻止了絮凝时乳滴的合并。但絮凝是合并的前奏，因而絮凝的出现表明乳剂稳定性降低
乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因，同时絮凝与乳剂的粘度、相容积比以及流变性有密切关系
转向
定义
指乳剂类型的改变，如由O/W型转成W/O型或者相反的变化
通常是由于向乳剂中加入另一种物质，使乳化剂性质改变引起的
转向过程中存在转向临界点，在转向临界点时乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，临界点以上才发生转向
受相容积比Φ值影响
合并与破裂
合并
定义
指乳滴周围的乳化膜破坏，分散相液滴合并成大液滴
破裂
定义
合并进一步发展使乳剂分为油水两相
不可逆过程
影响乳剂破裂的因素
向乳剂中加入能与乳化剂起反应的物质
温度不适
向乳剂中加入两相中均能溶解的溶剂
酸败
定义
乳剂受外界因素及微生物等的作用，使乳剂中的油、乳化剂等发生变质的现象
通常需加抗氧剂和防腐剂以防止或延缓酸败
乳剂的制备
手工法
干胶法（油中乳化剂法）
本法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂
湿胶法（水中乳化剂法）
直接混合法
若用表面活性剂为乳化剂，由于其乳化能力强，可不考虑加入顺序，将油、水、乳化剂加在一起乳化成乳
或将油及油性成分加在一起，加热至70~80℃，水及水溶性成分加在一起，并加热至与油相同样的温度，然后将两相混合搅拌制成乳剂
机械法
可不考虑混合顺序
影响乳剂类型的主要因素
乳化剂的性质
乳化剂的HLB值要与所用油相的要求相符，并且不能在油水两相中都易溶解，否则所形成的乳剂不稳定
乳化剂的用量
与分散相的量及乳滴粒径有关，一般普通乳剂中乳化剂的用量为5~100g/L
相容积分数Φ
一般不超74%，在40~60%之间较适宜，低于20%时不稳定，达50%时（体积比1：1）较稳定
在范围内，Φ越大，乳滴聚集产生的阻力越大，越有利于乳剂的稳定
在范围内，分层的速度与Φ呈负相关
乳化的温度与时间
升高温度可降低连续相的粘度，利于乳剂的形成，但应控制在70℃左右
用非离子型乳化剂时，不宜超过其昙点
应避免乳化时间过长
乳剂的质量评定（了解）
乳剂的粒径大小
如静脉注射乳剂要求乳滴直径80%小于1μm，大小均匀，不得有超过5μm的乳滴
若乳滴的平均粒径随时间的延长而增大或粒径分布发生改变，提示乳剂不稳定
分层现象观察
这一过程快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标
乳滴合并速度测定
测定不同时间的乳滴数N，可求出乳滴的合并速度常数K，用以评价乳剂的稳定性
稳定常数的测定
离心分光光度法可用于评价乳剂的物理稳定性，将乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数，用Ke表示。Ke值越小，乳剂越稳定
粘度测定
混悬剂
定义
混悬剂
指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系，微粒大小一般在0.5-10μm之间
干混悬剂
按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂
概述
适合药物
难溶性药物
药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用
两种溶液混合时，药物溶解度降低而析出固体药物时
为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等
毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂
质量要求
药物本身化学性质稳定
药物微粒大小根据用途不同而有不同要求
粒子的沉降速度缓慢，沉降后无结块现象，轻摇后迅速均匀分散
有一定的粘度
外用混悬剂应易涂布
物理稳定性及其影响因素
粒子有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势
既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系
絮凝与反絮凝
混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势
s点时引力稍大于斥力，是粒子间保持的最佳距离，此时的粒子保持絮凝状态
絮凝
定义
混悬微粒形成混悬聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂
为得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ-电势在20~25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用
让混悬剂中粒子稳定存在方法
增加粒径/粒子聚集
加入无机电解质，可降低Zeta电位，达到絮凝状态
反絮凝
定义
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同
沉降性质
沉降
沉降规律服从Stokes定律
两种情况
自由沉降
结成相当牢固的振摇不易再分散的块状物，没有明显的沉降面
絮凝沉降
沉降物较疏松，经振摇可恢复为均匀的混悬剂，有明显的沉降面
降低沉降的方法
减小微粒半径
向混悬剂中加入高分子助悬剂
减小密度差
微粒长大和晶型转化
微粒长大
对难溶性药物，当其微粒小于0.1μm时，药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度，致使混悬剂在贮存过程中，小微粒逐渐溶解越来越小，大微粒越来越大
晶型转化
多晶型药物制备混悬剂时，由于外界因素影响，特别是温度的变化，可加速晶型之间的转化
难溶性药物在研磨粉碎过程中，可生成大量的无定型，在混悬剂中无定型亦能转化成结晶型，降低溶解度而析出药物的大颗粒状结晶
避免晶型转化的方法
粒度分布，其分布范围愈窄愈好
对有晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型
尽量避免用研磨法减小粒径
向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如聚山梨酯80等），能够延缓或防止微粒增大，增加其稳定性
稳定剂
助悬剂
定义
指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂
作用
增加混悬剂中分散介质的粘度，从而降低药物微粒的沉降速度
还能被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒聚集和晶型转化
对疏水性药物可增加微粒的亲水性
常用的助悬剂
低分子助悬剂
如
甘油
外用制剂，增加分散介质的粘度，亦可增加微粒的亲水性
糖浆、山梨醇
内服制剂，兼有矫味作用
高分子助悬剂
天然高分子助悬剂
如
西黄蓍胶
可内服可外用
阿拉伯胶
只能内服
也是水包油型乳化剂，但乳化较弱
海藻酸钠
加热不能超过60℃，否则粘度下降，也不能与重金属配伍
半合成或合成高分子混悬剂
如
甲基纤维素（MC）
水溶液加热温度高于50℃时析出沉淀，冷后又恢复成溶液
羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
阴离子化合物
卡波普、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖、丙烯酸钠等
性质稳定
硅酸盐
常见的有
硅皂土（膨润土）
外用助悬剂
含5%硅皂土的混悬剂具有触变性
硅酸镁铝
外服或内用的助悬剂
具有触变性，常与CMC-Na合用
触变胶
可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系，振摇可使凝胶变成溶胶，静置后又变成凝胶，防止微粒沉降
润湿剂
指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好的分散效果的附加剂
分类
表面活性剂类
常用的有聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆等
常作为润湿剂的是HLB值在7~9之间的表面活性剂
溶剂类
常用的有乙醇、甘油等能与水混溶的溶剂
润湿作用不如表面活性剂类
絮凝剂和反絮凝剂
絮凝剂
向混悬剂中加入适量的无机电解质，使混悬剂微粒的电位降低至一定程度（控制在20~25mV）使混悬剂发生絮凝，加入的电解质成絮凝剂
反絮凝剂
加入电解质使ζ-电位增加，防止发生絮凝，起这种作用的电解质称为反絮凝剂
常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等
制备方法
机械分散法
定义
将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒，分散于分散介质中制成混悬剂的方法
包括
加液研磨法
药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨，如炉甘石
水飞法
针对一些质硬或贵重药物，如朱砂（硫化汞）
凝聚法
定义
通过物理或化学过程，使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂
包括
物理凝聚法
化学凝聚法
质量评定
微粒大小测定
隔一段时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化，可大概预测混悬剂的稳定性
针对粒径
经皮量：200>500>800
滞皮量：500>200>800
局部用药用500
透皮用药用200
沉降体积比测定
定义
指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比
沉降曲线的斜率愈大，其沉降速度越快；曲线的斜率接近于0，沉降速度越小，混悬剂越稳定
絮凝度测定
重新分散实验
ζ-电位测定
一般ζ-电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；ζ-电位为50~60mV时，混悬剂呈反絮凝状态
干燥失重
减少重量不得超过2.0%
涂膜剂
定义
指用有机溶剂溶解成膜材料并与药物混溶而制成的一种外用涂剂
高分子溶液剂
定义
指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂
分为
亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）
以水为溶剂的高分子溶液剂
非水性高分子溶液剂（溶胶剂）
以非水溶剂制备的高分子溶液剂
醋酸纤维素（CA）是天然高分子溶液
性质
溶解性
定义
亲水胶体溶液
分子中含有许多亲水基团，能与水发生水合作用，质点水化后以分子状态分散在水中形成高分子溶液
高分子非水溶液
分子中非极性基团，能分散在半极性或非极性溶剂中
溶解过程
第一阶段（有限溶胀）
第二阶段（无限溶胀）
胶凝性
一些亲水胶体溶液，在温热条件下为黏稠性流动的液体，当温度降低时，呈链状分散的高分子形成网状结构，分散介质（水）被全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物，称为凝胶，形成凝胶的过程称为胶凝
高分子的荷电性
高分子的渗透性
高分子溶液剂的粘度与分子量
高分子溶液的聚结特性
高分子易出现聚结沉淀
天然高分子溶液
如醋酸纤维素（CA）、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟丙基纤维素（HPC）
合成高分子溶液
如聚丙烯酸和聚丙烯酸钠（ASAP）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆（普兰尼克）