B淋巴细胞

医学免疫学的B淋巴细胞章节的相关知识点归纳，包括B淋巴细胞的概念、分化发育、分化发育、表面分子及其作用等内容。

B淋巴细胞

• 概念
  • B细胞在中枢免疫器官——BM中发育成熟
  • BM基质细胞表达的CKs和黏附分子是诱导B细胞分化发育的必要条件
  • 功能性BCR的表达
    • BCR实质是mIg
  • B细胞自身免疫耐受的形成
  • B细胞在BM分化发育的主要事件
• 分化发育
  • BCR的基因结构及其重排
    • 概念
      • 特点
        • 编码BCR的基因群在胚系阶段是以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在
    • 胚系基因结构
      • 分布
        • 人IgH链基因——14q
          • 可变区——VH、DH、JH
          • 恒定区——CH
        • 人lgL链基因群
          • κ基因——2p
            • V+J+C
          • λ基因——22q
            • V+J+C
      • 特点
        • 基因片段
          • V
            • VH——45
            • Vκ——40
            • Vλ——30
          • D
            • DH——23
          • J
            • JH——6
            • Jκ——5
            • Jλ——4
          • C
            • CH——9
            • Cκ——1
            • Cλ——4
    • 基因重排及其机制
      • 定义
        • B细胞分化发育过程中，BCR基因片段发生重新排列和组合，产生数量巨大、能特异识别抗原的BCR的过程
      • 机制
        • V区基因重排
          • 重组酶(重组激活酶基因RAG，末端脱氧核苷酸转移酶TdT等)—— 识别位于 V(D )J片段两端的保守序列，切断、连接、修复 DNA 等
      • 特点
        • 程序化明显
          • H-V先重排，L-V随后
        • B细胞DNA序列与正常组织细胞差异显著
    • 等位排斥和同种型排斥
      • 等位基因排斥
        • B细胞中一条染色体上的H链(或L链)基因重排成功后，抑制另一条染色体上H (或L链)基因的重排
      • 同种型排斥
        • κ链基因重排成功后抑制λ链基因的重排
  • 抗原识别受体多样性产生的机制
    • 组合多样性
      • 原因
        • V,D,J重排时，只能从众多的片段中各选一个进行组合→组合多样化
      • 经典
        • 人H链V区有6000个组合
        • Vκ的V、J组合有200种
        • Vλ的V、J组合有120种
        • 总组合有1.9*(10^6)种
    • 连接多样性
      • 原因
        • 片段连接时常有插入，替换，缺失的情况
      • 表现
        • 密码子错位，替换或缺失3xn个核苷酸——产物增加或减少n个AA，后续序列不变
        • 框架移位，替换或缺失1或2+3xn个核苷酸——后续序列完全改变
        • N序列插入，TdT将N序列插入断端——显著增加BCR和Ig的多样性
    • 受体编辑
      • 定义
        • 一些完成基因重排并成功表达BCR的B细胞识别自身抗原后未被清除， 而是发生 RAG基因重新活化，导致L链的基因再次重排， 合成新的L链，从而使BCR获得新的特异性
      • 作用
        • 使BCR多样性增加
    • 体细胞高频突变
      • 分布
        • 外周免疫器官的生发中心
      • 条件
        • Ag刺激
        • 基因重排已发生且成功
      • 方式
        • V区的CDR部位的基因序列发生点突变
      • 作用
        • Ab多样性↑
        • Ab亲和力成熟
  • 中枢免疫器官中的分化发育
    • 过程
      • 祖B细胞(pro-B cell)
        • 早期——重排H链V区的D-J
        • 晚期——重排V-D-J
        • 无mIgM表达
        • 表达Igα/Igβ异源二聚体
          • B细胞的重要标记
          • BCR复合物的组成部分
          • 介导抗原刺激后的信号传递
      • 前B细胞(pre-B cell)
        • 表达前B细胞受体(pre-BCR)， 并经历大pre-B和小pre-B两阶段
          • μ链+替代L链(L-V区同源的VpreB和L-C区同源的λ蛋白)组成
          • 抑制另一条H链的重排
          • 促进B细胞增殖
        • 无mIgM表达
        • 大pre-B细胞可发育成为小pre-B细胞→发生L链的V-J重排
      • 未成熟B细胞( immature B cell)
        • 表达mIgM
        • Ag→未成熟B细胞→凋亡和克隆清除→自身免疫耐受
      • 成熟B细胞(mature B cell)
        • 表达mIgM，mIgD
        • 可变区完全相同
    • 特点
      • B 细胞分化的抗原非依赖期——在骨髓中分化发育的过程不受外来抗原影响
        • B 细胞分化的抗原依赖期——初始B细胞离开骨髓进入外周免疫器官定居并接受外来Ag刺激分化成熟的阶段
  • B 细胞中枢免疫耐受的形成
    • 定义
      • 克隆清除
        • 未成熟B细胞的表面仅表达完整的mlgM，若与骨髓中的自身抗原结合，可导致细胞凋亡的现象
      • 失能
        • 未成熟B细胞与自身抗原的结合可引起mlgM的表达↓，从而导致这类细胞虽可进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答
    • 实质
      • B细胞的阴性选择
    • 机制
      • 克隆清除
      • 受体编辑
      • 失能
• 表面分子及其作用
  • BCR复合物
    • 膜表面免疫球蛋白mIg
      • 意义
        • B细胞的特征性表面标志
      • 特点
        • 单体，胞质区短
        • 浆细胞不表达mlg
      • 作用
        • 识别并结合Ag
        • 不能直接传递信号
    • Igα/Igβ(CD79a/CD79b)异二聚体
      • 结构
        • 胞外区、跨膜区、较长的胞质区
      • 特点
        • 都属于IgSF
        • Igα与Igβ在胞外区的近膜处以二硫键连接
      • 作用
        • 胞质区含有免疫受体酪氨酸激活基序ITAM→募集下游信号分子→传递Ag刺激信号
  • B 细胞共受体
    • 作用
      • 促进BCR识别Ag和B细胞的活化
    • 特点
      • 多分子共受体
        • 组成
          • CD19,CD21,CD81——非共价相连
        • 作用
          • 增强BCR与Ag结合的稳定性
          • 与Igα/Igβ共同传递B细胞活化的第一信号
        • 特点
          • CD21(CR2)+C3d→CD21-C3d-Ag-BCR复合物——B细胞共受体的作用
            • CD21/CR2——是C3d、C3dg、C3b的受体
          • CD19——传递活化信号
          • CD21——EB病毒受体(EB病毒的选择性感染)
  • 共剌激分子
    • 概念
      • 第二信号
        • 机制
          • Th细胞和B细胞表面的共刺激分子共同作用
        • 作用
          • B细胞活化增殖，产生适应性免疫应答表
    • 类型
      • CD40
        • 来源
          • (TNF-RSF
        • 分布
          • 成熟B细胞表面
        • 作用
          • 结合配体——CD40L(CD154)
            • CD40L(CD154)——活化的T细胞表面
            • B细胞活化的最重要的第二信号
      • CD80和CD86
        • 分布
          • 静息B细胞——不表达或低表达
          • 活化B细胞——高表达
        • 作用
          • 结合T细胞表面的CD28、CTLA-4
            • CD28——T细胞活化的最重要的第二信号
            • CTLA-4—— 抑制T细胞活化信号
      • 黏附分子
        • 类型
          • ICAM-1(CD54) 、LFA-1(CD11a/CD18)等
        • 作用
          • 促进Th对B细胞的辅助活化
          • 促进B细胞向T细胞提呈Ag
  • 其他表面分子
    • CD19
      • 意义
        • BCR识别抗原中关键的信号传递分子
        • B细胞表面特异性标志
      • 作用
        • 作为免疫治疗B细胞白血病的靶点
    • CD20
      • 作用
        • 调节钙离子跨膜流动→调控B细胞的增殖和分化
        • 作为B细胞淋巴瘤治疗性单抗识别的靶分子
      • 分布
        • 除浆细胞以外各阶段B细胞
    • CD22
      • 分布
        • B细胞
      • 特点
        • 胞内段有ITIM——B细胞的抑制性受体
      • 作用
        • 负调节CD19/CD21/CD81共受体
    • CD32
      • 特点
        • a、b两个亚型
        • CD32b(FcγRIIB)——负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌
• B细胞分类
  • 活化阶段分类
    • 初始B细胞
      • 定义
        • 从未接受过抗原刺激的B细胞
      • 作用
        • 分化为记忆细胞或浆细胞
    • 记忆B细胞
      • 特点
        • 存活周期更长
      • 作用
        • 再次免疫应答——更迅速、更高效、更特异
    • 效应B细胞/浆细胞
      • 作用
        • 分泌Ab
  • 反应特异性分类
    • • B1——固有免疫细胞
      • B细胞总数的5~10%
      • 来自胚胎期的胎肝
      • 构成免疫的第一道防线
      • IgV区较保守
      • 慢性淋巴细胞白血病——B细胞表达CD5，来源于B1
    • • 分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞
      • 别称——滤泡B细胞/FO B/B2
  • BCR 类型分类
    • mlgM+B细胞——未成熟B细胞，初始B细胞
    • mlgG+B细胞
    • mIgA+B细胞
    • mIgE+B细胞
    • 已活化并已分别发生过类别转换
• B细胞功能
  • 抗体介导体液免疫
    • 中和
    • 激活补体
    • 调理作用
    • ADCC
    • 参与I型超敏反应
  • APC作用
    • 可溶性Ag
    • 再次免疫应答
  • 免疫调节
    • IL-6,10、TNF-α等
      • 调节Mφ、DC、NK细胞、T细胞