甲型肝炎病毒

医学免疫学之甲型肝炎病毒知识总结，包括固有免疫应答（病毒早期）和适应性免疫应答（清除病毒主力军）两部分内容。

甲型肝炎病毒

• 固有免疫应答（病毒早期）
  • 干扰素(IFN)
    • 干扰素受体（抗病毒）
      • 2’-5’（A）合成酶
        • 2’-5’（A）
          • 激活RNaseL
            • 降解mRNA
      • 产生蛋白激酶
        • 激活蛋白激酶
          • 蛋白翻译起始因子eIF磷酸化
            • 抑制蛋白质翻译
      • 抑制蛋白质合成
        • 抑制病毒复制
  • 自然杀伤细胞（NK细胞）
    • NKR-P1的胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序介导活化信号的传递（人类NK细胞表面的KAR）
      • 通过胞浆内ITAM传递激活信号
        • 使NK细胞活化并产生杀伤作用
          • 与靶细胞接触
            • 通过穿孔素裂解靶细胞
              • 使病毒失去生存条件
          • 释放细胞因子
            • 发挥抗病毒效应
  • 抗原提呈细胞（APC)
    • 单核吞噬细胞系统
      • 通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子、某些神经肽及激素等，参加免疫应答和免疫调节
    • 树突状细胞
      • 未成熟DC摄取、处理抗原
        • 成熟DC提呈抗原，激活初始T细胞
          • 参与T细胞分化、发育
            • 参与B细胞发育、分化及激活
  • 鼻腔口腔等处的粘膜组织
    • 分泌粘液，裹住病毒，通过纤毛摆动加上喷嚏咳嗽的强烈气流
      • 将病毒排出体外
• 适应性免疫应答（清除病毒主力军）
  • 体液免疫
    • 初次免疫应答
      • B细胞被特异性BCR识别，促进相关基因表达，使B细胞激活和增殖
      • B细胞与Th细胞间复杂的相互作用
      • 细胞因子的参与
      • B细胞活化
        • 在IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IL-21等细胞因子的作用下，增殖、分化为能产生IgM类抗体的浆细胞
          • 合成、分泌抗体
        • 迁移至附近的B细胞区，继续增殖并形成生发中心，分化为记忆性B细胞
    • 再次免疫应答
      • 记忆性B细胞作为APC摄取、处理抗原，并将抗原肽提呈给记忆性Th细胞，然后激活的Th细胞所表达的多种膜分子和细胞因子又作用于记忆性B细胞，迅速增殖并分化为浆细胞，合成和分泌抗体
  • 细胞免疫
    • 内源性抗原提呈途径
      • 内源性抗原在胞浆内处理和转运，在多种酶和ATP作用下雨泛素结合，泛素化的内源性抗体以线性进入蛋白酶体。
        • 经蛋白酶体降解进入内质网与MHC I类分子结合
          • 以ATP依赖的方式使TAP异二聚体结构改变，孔道开放，抗原肽进入ER腔
            • MHC I类分子与抗原肽结合为抗原肽-MHC I类复合物，经高尔基复合体转运至细胞表面，提呈给CD8+T细胞
    • T细胞活化、增殖和分化
      • T细胞活化
        • 第一信号：TCR特异性识别APC所提呈的p-MHC，共受体与MHC I类分子结合，引起TCR交联产生抗原识别信号，同时使共受体尾部相连的酪氨酸激酶与CD3胞浆段的ITAM靠近，并使之发生酪氨酸磷酸化，启动激酶活化的级联反应，导致基因转录和产物合成。
        • 第二信号：APC和T细胞表面多种黏附分子对结合，可向T细胞提供第二激活信号，从而使T细胞完全活化。
        • 细胞因子的参与
      • T细胞增殖和分化
        • Th细胞非依赖性（直接激活）：病毒感染的DC高表达共刺激分子，直接激活CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为细胞毒T细胞，而无须Th细胞辅助。
        • Th细胞依赖（间接激活）：CD8+T细胞作用的靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，而需要APC及CD4+T细胞的辅助。
      • CD8+T细胞
        • CD8+CTL的胞毒效应
          • 致死攻击
            • 分泌穿孔素、颗粒酶等直接杀伤靶细胞
            • 通过高表达FasL导致Fas阳性的靶细胞凋亡
            • 通过分泌TNF等细胞因子发挥杀伤效应
            • 激活内源性核酸酶降解病毒DNA，阻止靶细胞死亡所释放的病毒再度感染邻近正常组织细胞
          • 效-靶细胞结合与极化
            • TCR遭遇特异性p-MHC,形成免疫突触，与靶细胞表面p-MHC I特异性结合时，TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL极化
              • 保证CTL释放的非特异性效应分子定向作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近正常细胞
          • 杀死靶细胞后即与之脱离，并可再次与表达相同特异性抗原的靶细胞结合，对其发动攻击，杀伤靶细胞。
    • Th细胞介导的免疫效应
      • Th2细胞
        • 通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-25等细胞因子，辅助和促进B细胞增殖和分化为浆细胞，产生抗体。
      • Tfh细胞
        • 通过分泌细胞因子IL-10和IL-21促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成。
      • Th17细胞
        • 产生IL-17、IL-6、TNF-α等细胞因子，可募集和活化中性粒细胞，参与中性粒细胞的增殖、分化，促进树突状细胞的成熟，对T细胞的活化也具有协同刺激作用。