生物化学第18章 代谢调节

生物化学第18章代谢调节，知识内容有代谢相互联系（共同中间产物、糖和脂可以相互转变）、代谢整合、代谢调节。

代谢调节

• 代谢相互联系
  • 共同中间产物
    • 丙酮酸、乙酰CoA、草酰乙酸、α-酮戊二酸。 6-磷酸葡萄糖是糖原合成、降解和磷酸戊糖途径、糖异生的交叉点
  • 糖和脂可以相互转变
    • 磷酸二羟丙酮→三磷酸甘油（磷酸甘油脱氢酶），是合成脂肪的前体 丙酮酸→乙酰CoA（丙酮酸脱氢酶复合体） 磷酸戊糖途径产生的NADPH为脂肪酸合成提供还原力
    • 动物体内，甘油可先磷酸化，脱氢生成磷酸二羟丙酮，再经糖异生作用转变为糖 但脂肪酸不可净合成糖，因丙酮酸→乙酰CoA需要在有其他来源的中间产物回补时才可转变为草酰乙酸，再经糖异生变为糖。 植物与微生物将脂肪降解的乙酰CoA转化为琥珀酸（乙醛酸循环），再转变为草酰乙酸，进入糖异生
  • 氨基酸可变脂肪，反之作用有限
    • 生酮、生酮兼生糖氨基酸可生成乙酰乙酸和乙酰CoA，进一步合成脂肪酸。 生糖氨基酸生成丙酮酸，转变为甘油，或者氧化脱羧，转变为乙酰CoA。 丝氨酸脱羧后可生成乙醇胺，接受S-腺苷甲硫氨酸的甲基，变为胆碱。乙醇胺组成脑磷脂，胆碱组成卵磷脂。
    • 乙酰CoA进入TCA循环，生成α-酮酸（氨基酸骨架），需要与草酰乙酸缩合为α-酮戊二酸，再经过氨基化或转氨基生成谷氨酸。若无其他来源草酰乙酸，反应不能进行。 植物与微生物中，乙醛酸循环通过合成琥珀酸回补了柠檬酸循环中的草酰乙酸。含大量油脂的种子萌发、微生物利用乙酸或者石油烃产生氨基酸就是这条途径。
  • TCA循环联系糖代谢和蛋白质代谢
    • 糖可转变为氨基酸骨架。丙酮酸可经过TCA循环变为α-酮戊二酸和草酰乙酸，这三种α-酮酸都可生成丙、谷、天冬氨酸。糖酵解还可为氨基酸蛋白质合成提供能量。
    • 蛋白质转化为糖，需要先水解为氨基酸。动物体中出Leu和Lys，均脱氨基生产α-酮酸。 丙、谷、天冬氨酸转变为EMP途径中的丙酮酸、草酰乙酸和α-酮戊二酸，经过糖异生变为葡萄糖。
  • TCA循环是三大物质彻底降解的共同途径
    • 糖和脂肪生成乙酰CoA，经过TCA循环彻底氧化，生成CO2和水。 蛋白质降解为氨基酸，脱氨产生酮酸，也经过TCA彻底氧化。
  • 核酸代谢与其他的联系
    • 其构件分子 核苷酸以及衍生物与其他代谢有联系。 ATP作能量，NAD（P）+、FAD是重要的辅酶；CTP参与磷脂合成等，核苷酸降解物也有乙酰CoA和琥珀酰COA
    • 其他代谢的产物也参与核苷酸合成。 如甘氨酸、天冬氨酸等参与嘧啶和嘌呤核苷酸合成，谷胱甘肽参与核糖核苷二磷酸的脱氧，磷酸戊糖途径的产物5-磷酸核糖参与核苷酸合成等等。
• 代谢整合
  • 哺乳动物主要器官的代谢轮廓
    • 脑组织为指挥系统。不储能也不输出能，主要利用血液葡萄糖或酮体（缺糖）
    • 肝脏维持血糖稳定，为其他组织提供燃料。储存糖原，三酰甘油，利用脂肪酸，乳酸，氨基酸，甘油为底物合成葡萄糖，并在血糖低时分解，再输出葡萄糖。
    • 脂肪组织为能量贮存组织，是“燃料库”。也可以脂肪酸和葡萄糖为底物，代谢产生能量，还可以输出脂肪酸、甘油
    • 心脏的功能是维持血液循环，不贮存不输出能量
    • 骨骼肌功能为收缩运动，有一定的肌糖原。休息时利用葡萄糖和脂肪酸维持代谢，运动时利用糖原、酮体维持功能，排除乳酸和丙酮酸。
  • 整合
    • 例如柯立氏循环，在肝脏和骨骼肌的代谢整合中发挥重要作用。骨骼肌剧烈运动，乳酸流入肝脏，肝脏细胞再利用脂肪酸氧化产生的能量，将其异生为葡萄糖，又经血液流入肌肉。
  • 特定环境下的机体代谢
    • 长跑与短跑
      • 短跑时主要进行无氧呼吸，首先是磷酸肌酸，其次是葡萄糖，因乳酸堆积而疲劳 长跑时主要进行有氧呼吸，能量主要来源于葡萄糖和脂肪酸，因肌糖原消耗而疲劳
    • 糖尿病
      • I型患者不能分泌胰岛素，II型患者缺乏胰岛素受体，当血糖浓度已经升高，细胞仍然进行脂肪降解、脂肪酸氧化、糖异生等，导致血液酮体水平升高，产生酮血，酮尿等
    • 长期饥饿
      • 动物个体血液维持特定的葡萄糖浓度，即血液能量的持续可获性称为热量稳态
      • 长期饥饿时，脑组织燃料由葡萄糖为主转化为酮体为主，肌肉蛋白降解变缓慢，肝脏细胞葡萄糖输出量减少近一半
      • 禁食24内，血糖浓度降低，胰高血糖素分泌增加，葡萄糖异生、脂肪动员，蛋白质降解增加。肝细胞开始降解蛋白质，满足脑组织对葡萄糖需求。脂肪酸在肝细胞中氧化分解，提供大量能量。由于TCA循环中间产物进入糖异生，草酰乙酸减少，乙酰CoA无法进入TCA循环，堆积形成酮体。
• 代谢调节
  • 在4种水平上进行，
    • 神经调节：是最高水平 利用器官感知环境变化，经过神经迅速传至大脑，综合分析后，再发出指令采取措施。
    • 激素水平调节： 胰岛素①促进肌肉肝脏吸收葡萄糖；②促进肝糖原合成与糖酵解；③抑制脂肪组织降解；④促进肝脏和脂肪组织的脂肪合成；⑤增强丙酮酸脱氢酶复合体活性。 胰高血糖素：①增加血糖浓度；②增加肝脏和脂肪组织细胞中cAMP含量；③促使肝糖原降解。 肾上腺素是由肾上腺分泌的对环境和代谢胁迫产生反应的儿茶酚类激素，对碳水化合物和脂肪酸代谢调节（调节cAMP含量）
    • 肝脏线粒体中还有β氧化，乙酰CoA羧化酶受胰岛素进行脱磷酸化激活，被cAMP含量增高抑制。 脂肪组织细胞中，脂酶受cAMP依赖的磷酸化激活。
    • 饥饿时，胰高血糖素分泌增多，肝细胞中乙酰CoA被抑制，脂肪酸合成受阻。其产物丙二酸单酰CoA减少，促使更多脂酰CoA进入线粒体，促进脂肪酸氧化。 脂肪细胞中，脂酶被激活，脂肪水解增加。肾上腺素与胰高血糖素类似。
    • 细胞水平调节 生物膜结构在细胞水平代谢调节中发挥重要作用。除了区域化作用外，生物膜还有物质运输，能量转换，信息传递和膜融合等作用。 生物膜的极化特性参与代谢控制；高度选择性以及膜蛋白的可逆结合等都参与代谢的精密调节。
    • 酶水平的调节 通过对酶的活性和酶含量（改变合成速度和降解速度）来调节。
  • 原核生物调节基因转录的模式
    • 根据功能分为阻遏蛋白和激活蛋白，存在四种模式
    • 激活蛋白：有的本身无活性，需与配基结合、发生构象变化后才与DNA结合，从而募集RNA聚合酶，启动转录 有的本身有活性，直接与DNA结合，同时募集RNA聚合酶启动转录
    • 阻遏蛋白：有的本身无活性，与配基结合，发生构象改变与DNA结合，募集RNA聚合酶，启动转录； 有的本身有活性，直接与DNA结合启动转录，但当某一配基与之结合后，阻遏蛋白失活，转录不被阻止。
  • 基本单位：操纵子
    • 乳糖操纵子
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      • 操纵子：一个或几个功能相关的结构基因与操纵基因O、启动子序列P组成的调节转录的单位。操纵基因和启动子组成操纵子的控制区，结构基因组成结构基因区。操纵子外还有调节蛋白，共同调节转录过程。
      • 启动子上游还有一段序列，是CAP蛋白（正调节蛋白）
      • 没有乳糖时，乳糖操纵子调节基因表达，产生阻遏蛋白与操纵基因结合，阻碍RNA聚合酶与启动子结合，阻止结构基因转录； 即有葡萄糖又有乳糖时，细菌先利用葡萄糖，在耗尽后才利用乳糖。（葡萄糖效应） 细菌缺乏葡萄糖时，腺苷酸环化酶被激活，形成cAMP，激活CAP蛋白，从而正调控乳糖操纵子利用乳糖。环境中含葡萄糖时，cAMP合成被抑制，不能激活CAP蛋白。 只有乳糖时，少量乳糖被转化为别乳糖，与阻遏蛋白结合，使其不能结合到操纵基因上，不能抑制乳糖操纵子。结构基因大量转录，细菌有效利于乳糖。
    • 色氨酸操纵子
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      • 结构基因区包括5个结构基因，依次为trpE、D、C、B、A。在结构基因与操纵基因之间，还有一段编码先导肽的序列。调节基因编码的是负调控蛋白，且需要与一个配基（色氨酸，称为辅阻遏物）结合后才能被激活，关闭操纵子。此时细胞不合成色氨酸，而是利用环境中的色氨酸。
      • 细菌还可以利用先导序列对色氨酸合成进行调控（转录起始后的衰减调节） 先导序列转录可以产生5个序列，第一个为先导肽，第3、4个序列之间如果形成发卡结构，翻译会终止。 操纵子打开时，先导序列先合成先导肽，其上有两个色氨酸密码子。此时核糖体结合上来开始翻译，停留在色氨酸密码子处，等待色氨酰-tRNA，RNA聚合酶继续催化转录，此后分两种情况。
      • ①环境中色氨酸浓度高，色氨酰-tRNA很容易获得，核糖体很快覆盖到序列2，造成3、4容易形成发卡结构，转录终止； ②环境中色氨酸浓度低，色氨酰-tRNA不易获得，核糖体停留在序列1，造成2、3序列形成发卡，但不影响转录，RNA聚合酶继续前进。
  • 真核生物基因表达调控
    • 因基因数量庞大，但在细胞中只表达一小部分，所以以正调控为主。 启动子中有CAAT盒和GC盒等多个保守序列，称之为“元件”，它与转录因子（特异蛋白质）结合，促进RNA聚合酶的结合。
  • 最根本的是基因表达调控，经历四个阶段：DNA水平的转录调控、mRNA加工调控，蛋白质翻译调控和蛋白质活性调控。其中转录调控是首要的。 持家基因：组成型表达，产物水平恒定在细胞内；可调基因：诱导表达，产物只有在细胞需要时才表达。