胃肠间质瘤诊疗指南思维导图

胃肠间质瘤诊断、治疗原则、随访指南思维导图：基于肿瘤相关死亡和肿瘤转移而定义；数据来自 较大样本GIST（1 055 例胃、 629 例小肠 、144 例十二指肠和 111 例直肠）。

胃肠间质瘤CSCO2020

• 病理诊断
  • 病理检查基本原则
    • 活检
      • 大体检查：标本类型、部位、组织大小和数目
        • 镜下检查：组织学类型
      • 免疫组化：CD117、DOG-1、Ki67、SDHB（胃）
        • 分子检测：拟行靶向治疗、继发性耐药
      • 危险度评估：不评估
    • 手术标本
      • 大体检查：标本类型、部位、组织大小和数目、肿瘤有无破裂
        • 肿瘤破裂：①肿瘤完整性破坏，合并或不合并肿瘤组织细胞溢出②血性腹水③肿瘤部位胃肠道穿孔④分块切除肿瘤、肿瘤的切开和肿瘤内解剖。
      • 镜下检查：组织学类型、核分裂象计数（5mm²）、切缘或假包膜况
      • 免疫组化：CD117、DOG-1、Ki67、SDHB（胃）
        • 分子检测：拟行靶向治疗、继发性耐药
      • 危险度评估：中国共识2017修改版（NIH2008改良版）
      • CD34(免疫组化)、低危GIST分子检测和野生型NGS、WHO预后分组/AFIP风险评估
      • PDGFRA（免疫组化）、其他病理学特征、新鲜组织留取
        • 其他病理特征包括异型性、多形性、浸润粘膜/肌层/浆膜/血管/神经/脂肪、肿瘤性坏死、围绕血管呈簇状生长、黏液样变性和囊性变等。
  • 免疫组化检测
    • CD117、DOG-1
      • 所有类型GIST
    • SDHB（胃）、Ki67
      • 经典型GIST
        • CD34
          • PDGFRA
      • SDH缺陷型GIST
        • SDHA
    • Neurofibromin
      • NF1相关性GIST
    • BRAF
      • BRAF突变型GIST
  • 分子诊断适应人群
    • 拟行靶向治疗、继发性耐药
      • 包括：①原发可切除GIST术后评估为中-高危②活检病理证实为GIST，不能收拾③活检病理证实为GIST，术前拟行靶向治疗④复发性或转移性GIST。
    • 低危GIST、疑难病例明确诊断、同时性或异时性多原发GIST、如一代测序检测为野生型GIST,可行NGS
      • NGS检测包括：SDH缺陷型、NF1相关型、BRAF突变型、PIK3A突变型、FGFR1重排和NTRK3重排GIST。
    • 小GIST、微小GIST
      • 不包括：危险度评估为中危者(≤2cm，5/5mm²≤核分裂象≤10/5mm²)与高危者(≤2cm，核分裂象＞10/5mm²)
  • 分子检测内容
    • 经典型GIST
      • Sanger测序
      • 外显子突变检测
        • KIT：9，11,13,17
          • PDGFRA：12,14,18
      • NGS
        • 检测突变包括：KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3C；检测重排包括：FGFR1和NTRK3。其中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NF1检测胚系变异，KIT、PDGFRA可检测胚系变异和体系变异，其他检测体系变异。
    • 耐药型GIST
      • 增加KIT：14，18
        • NGS
    • 野生型GIST
      • NGS
  • 危险度评估与预后分组
    • 中国共识20017修改版即NIH2008改良版
      • WHO预后分组/AFIP风险评估
  • 病理报告内容
    • 肿瘤部位、大小、核分裂象（5mm2）、肿瘤有无破裂、切缘或假包膜情况、CD117、DOG-1、Ki67和SDHB、（胃）标记结果、分子检测结果、NIH2008改良版即中国共识、2017修改版危险度评估
    • WHO预后分组/AFIP风险评估
    • 下列因素可能增加复发风险，建议考虑进行标注：淋巴结转移、血管浸润、脂肪浸润、神经浸润、黏膜浸润、核分裂计数≥10个/50HPF、肌层浸润、肿瘤性坏死、围绕血管呈簇状生长、明显异型
• 影像诊断
  • 影像价值
    • 检出定位
      • 诊断和鉴别诊断
        • 术前评估
          • 靶向治疗疗效评价
  • 平扫+增强CT （1A/1B）
    • 不建议腹部CT平扫检查，如有CT增强扫描禁忌，建议行MRI检查
    • 影像学测量肿瘤大小可作为简单的危险度评价标准，一般胃部以5cm为界，小肠以3cm为界
    • 疗效后评价参考Choi标准
  • 平扫+增强MRI （2A）
    • 腹部MRI作为CT增强扫描禁忌或怀疑肝转移时进一步检查的手段，可疑肝占位者推荐采用肝细胞特异性造影剂
  • 功能影像学检查 （3）
    • PET/CT和MRI扩散加权成像可为GIST危险度评价提供辅助指标
    • 如MRI扩散加权成像的ADC值 、双能CT显像的腆浓度值可辅助GIST靶向治疗疗效评价
  • PET/CT （1B）
    • 仅用于靶向治疗疗效评价中可为GIST 疗效评价提供辅助指标，并可早于形态学改变之前，通过检测肿瘤内部代谢改变而早期预测疗效
  • 影像学规范化报告内容
    • 基本征象
      • 解剖位置
        • 胃，十二指肠，空回肠，直肠，肠系膜等
      • 大小（mm）
        • 长径×短径
          • 形状
            • 类圆形，分叶状，不规则形
      • 边缘轮廓
        • 清晰，模糊
          • 生长方式
            • I型：壁间
              • II型：腔内
                • III型：腔外
                  • IV型：哑铃型
    • 伴随征象
      • 溃疡
        • 潜掘样，裂隙样，表浅凹陷
          • 瘤内变性
            • 无/有
      • 变性区分布特征
        • 中心，分散交杂分布
          • 钙化
            • 无/有
    • 临床征象
      • 血供来源
        • 胃肠道壁，胃/肠系膜血管，临近脏器血管分支，其他
      • 与临近脏器关系
        • 脂肪间隙清晰/消失，嵌插，弥漫浸润
      • 淋巴结转移
        • 无/有（位置、大小）
          • 肝脏或腹腔转移
            • 无/有（位置、大小）
    • 影像参数
      • 强化
        • 强化程度
          • 无，轻度，中度，高度
            • CT值：HU
            • MR：T1/T2WI信号
              • 高，低，混杂
        • 强化模式
          • 均匀/不均匀，渐进强化/强化减低
  • 影像学评价标准
    • RECIST标准
      • CR
        • 全部病灶消失，无新发病灶
          • PR
            • 肿瘤长径缩小≥30%
      • SD
        • 不符合CR、PR、PD标准
          • PD
            • 肿瘤长径增大≥20%或出现新发病灶
    • Choi标准
      • Choi 标准仅适于伊马替尼一线治疗患者，在舒尼替尼二线治疗的应用尚存争议
      • CR
        • 全部病灶消失，无新发病灶
          • PR
            • 肿瘤长径缩小≥10%，或肿瘤密度（HU）减小≥15%，无新发病灶，非靶病灶无明显进展
      • SD
        • 不符合CR、PR、PD标准，无肿瘤进展引起的症状恶化
      • PD
        • 肿瘤长径增大≥10%且密度变化不符合PR标准，或出现新发病灶，或新的瘤内结节或已有瘤内结节体积增大
• 危险度分级
  • 胃肠间质瘤危险度分级（WHO）
    • 用于评估疾病进展（患者百分数）
    • 核分裂象≤5mm2
      • 肿瘤≤2cm
        • 胃小肠GIST均为：0%
          • 预后分组1
      • 2cm＜肿瘤≤5cm
        • 胃GIST：1.9%
        • 小肠GIST：4.3%
        • 预后分组2
      • 5cm＜肿瘤≤10cm
        • 胃GIST：3.6%
        • 小肠GIST：24%
        • 预后分组3a
      • 肿瘤＞10cm
        • 胃GIST：12%
        • 小肠GIST：52%
        • 预后分组3b
    • 核分裂象＞5mm2
      • 肿瘤≤2cm
        • 胃GIST：0%
        • 小肠GIST：50%
        • 预后分组4
      • 2cm＜肿瘤≤5cm
        • 胃GIST：16%
        • 小肠GIST：73%
        • 预后分组5
      • 5cm＜肿瘤≤10cm
        • 胃GIST：55%
        • 小肠GIST：85%
        • 预后分组6a
      • 肿瘤＞10cm
        • 胃GIST：86%
        • 小肠GIST：90%
        • 预后分组6b
  • 原发胃肠间质瘤危险度分级（中国共识2017修改版）
    • 肿瘤破裂
      • 是
        • 高
      • 否
        • 肿瘤＞10cm
          • 高
        • 肿瘤≤10cm
          • 核分裂象计数（/50HPF）＞10
            • 高
          • 6≤核分裂象计数≤10
            • 肿瘤＜2cm
              • 任何原发部位
                • 中
            • 2cm＜肿瘤≤5cm
              • 原发部位为胃
                • 中
              • 非胃原发部位
                • 高
            • 肿瘤＞5cm
              • 任何原发部位
                • 高
          • 核分裂象计数≤5
            • 肿瘤≤2cm
              • 任何原发部位
                • 极低
            • 2cm＜肿瘤≤5cm
              • 任何原发部位
                • 低
            • 5cm＜肿瘤≤10cm
              • 原发部位为胃
                • 中
              • 非胃原发部位
                • 高
• 进展风险评价（AFIP）
  • 基于肿瘤相关死亡和肿瘤转移而定义；数据来自 较大样本GIST（1 055 例胃、 629 例小肠 、144 例十二指肠和 111 例直肠）。
  • 这些组以及食管和胃肠道外 GIST 的病例数少，不足以预测恶性潜能。
  • AFIP 数据来源于 Miettinen 的系列数据，目前核分裂象以面积计算，还不易推广，显微镜的视野更方便。
  • 核分裂象（/50HPF）≤5
    • 肿瘤≤2cm
      • 胃、空/回肠、十二指肠、直肠：无（0）
    • 2cm＜肿瘤≤5cm
      • 胃：极低度（1.9%）
        • 空/回肠：低度（4.3%）
      • 十二指肠：低度（8.3%）
        • 直肠：低度（8.5%）
    • 5cm＜肿瘤≤10cm
      • 胃：低度（3.6%）
        • 空/回肠：中度（24%）
      • 十二指肠、直肠：数据不足，无法预测
    • 肿瘤＞10cm
      • 胃：中度（10%）
        • 空/回肠：高度（52%）
      • 十二指肠：高度（34%）
        • 直肠：高度（57%）
  • 核分裂象（/50HPF）＞5
    • 肿瘤≤2cm
      • 胃、空/回肠、十二指肠：数据不足，无法预测
      • 直肠：高度（57%）
    • 2cm＜肿瘤≤5cm
      • 胃：中度（16%）
        • 空/回肠：高度（73%）
      • 十二指肠：高度（50%）
        • 直肠：高度（52%）
    • 5cm＜肿瘤≤10cm
      • 胃：高度（55%）
        • 空/回肠：高度（85%）
      • 十二指肠、直肠：数据不足，无法预测
    • 肿瘤＞10cm
      • 胃：高度（86%）
        • 空/回肠：高度（90%）
      • 十二指肠：高度（86%）
        • 直肠：高度（71%）
• TNM分期（AJCC 第8版）
  • 原发肿瘤T分期
    • Tx：原发肿瘤不能评估
      • T0：无原发性肿瘤证据
    • T1：肿瘤≤2 cm
      • T2：2cm＜肿瘤≤5cm
    • T3：5cm＜肿瘤≤10cm
      • T4：肿瘤＞10cm
  • 淋巴结N分期
    • N0：无淋巴结转移或淋巴结状态未知
      • N1：区域淋巴结转移
  • 远处转移M分期
    • M0：无远处转移
      • M1：有远处转移
  • 有丝分裂率
    • 低：≤5（/50HPF或5mm2）
      • 高：＞5（/50HPF或5mm2）
  • 胃GIST（也适用于网膜）
    • IA期：T1-2N0M0（有丝分裂率低）
      • IB期：T3N0M0（有丝分裂率低）
    • II期：T1-2N0M0（有丝分裂率高）或T4N0M0（有丝分裂率低）
    • IIIA期：T3N0M0（有丝分裂率高）
      • IIIB期：T4N0M0（有丝分裂率高）
    • IV期：任何TN1M0或任何TN0M1（任何有丝分裂率状态）
  • 小肠GIST（也可用于食管、结直肠、肠系膜和腹膜）
    • I期：T1-2N0M0（有丝分裂率低）
      • II期：T3N0M0（有丝分裂率低）
    • IIIA期：T1N0M0（有丝分裂率高）或T4N0M0（有丝分裂率低）
    • IIIB期：T2-4N0M0（有丝分裂率高）
    • IV期：任何TN1M0或任何TN0M1（任何有丝分裂率状态）
• 围手术期治疗原则
  • 新辅助治疗
    • 适用人群
      • 特殊部位、需行联合脏器切除、难以R0切除的GSIT
      • PDGFRA外显子18 D842V突变者，不推荐伊马替尼治疗
      • SDH缺陷型、KRAS、BRAF突变和NF1突变型者，伊马替尼可能无法带来获益。
    • 伊马替尼术前治疗（2A）
      • 伊马替尼初始剂量400mg/d，KIT外显子9突变者，推荐高剂量(600-800mg/d)，术前停用。
      • 每3个月进行影像学检查，对不敏感基因类型缩短复查时间。
      • 术前需停药1-2周，术后2-4周可开始再次服用。
  • 手术原则
    • 手术目标：原发GIST R0切除 （2A），或需急诊处理并发症，或转移性GIST切除
    • 淋巴结清扫：通常无需淋巴结清扫，存在病理性肿大淋巴结的情况下需行淋巴结清扫（SDH缺陷型GIST可见淋巴结转移）（2A）
    • 无瘤原则：避免肿瘤破裂 （2A）
    • 特殊部位、需联合脏器切除、难以R0切除者，行术前辅助治疗后再评估手术的可切除性（2A）
    • 减瘤（2A）
      • 适用于有急症者。肿瘤无法完整切除， 在可行且预计残留创面出血可控、保证安全的前提下，进行减瘤手术
    • 晚期转移患者
      • 靶向药物治疗有效PR/SD时选择手术切除转移灶，有助于延长生存期，药物治疗后出现广泛进展时，手术切除转移灶效果不佳
      • 靶向药物治疗后总体控制满意，仅单个或少数病灶进展，可手术切除。
      • 手术原则为控制风险，在不增加风险情况下尽可能最大程度减瘤，特别是完整切除耐药病灶。
      • 术后尽早恢复靶向药物治疗，手术范围不宜过大或并发症风险过高，尽可能避免联合脏器切除（除非能完全切除）
  • 辅助治疗
    • 术后辅助治疗应根据肿瘤部位、危险度分级(中国GIST共识2017修改版)、有无肿瘤破裂、基因分型及术后恢复状况来决定
    • 推荐术后4-8周开始辅助治疗，伊马替尼推荐剂量400mg/d；PDGFRA外显子18 D842V突变者不推荐伊马替尼辅助治疗
    • 低危或极低危患者
      • 不推荐辅助治疗（1A）
    • 中危患者
      • 胃来源
        • 伊马替尼辅助治疗1年（2A）
      • 非胃来源(食管、食管胃结合部、十二指肠、小肠、结直肠、胃肠外来源)
        • 伊马替尼辅助治疗3年（2A）
    • 高危患者(肿瘤破裂者，延长治疗时间)
      • 伊马替尼辅助治疗3年（1A）
      • 伊马替尼辅助治疗5年（3）
        • 回顾性研究显示延长时间可能获得更高的无复发生存率
• 食管及结合部间质瘤
  • 食管
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（如食管小GIST采用内镜切除，需保证肿瘤完整切除）（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
  • 食管胃结合部
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（如食管小GIST采用内镜切除，需保证肿瘤完整切除）（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
        • 对肿瘤较大，无法局部或胃楔形切除且预计肠胃容量≥50%的患者，可先行术前治疗，待肿瘤缩小后再手术切除。
  • 任何TN1M0或任何TN0M1
    • 见复发/转移性GIST的治疗
• 胃间质瘤
  • T1N0M0
    • 临床症状：如肿瘤出血及溃疡形成等； 超声内镜不良征象：如边界不规整、溃疡、强回声及异质性等
    • 无临床症状与超声内镜下不良因素
      • 定期随诊观察（2A）
        • 直径＞1cm者：每6-12个月复查超声胃镜或增强CT。
        • 直径≤1cm者，可适当延长随诊观察时间间隔。
      • 对内镜随诊困难者，可考虑开放手术；对适宜腹腔镜切除部位者（如胃大弯侧、胃前壁等）可考虑腹腔镜切除 （2A）
      • 胃小弯侧、胃后壁、胃食管结合部等部位GIST如采取腹腔镜或内镜切除，应在有经验的中心进行（2B）
    • 有临床症状与超声内镜下不良因素
      • 表现为不良生物学行为的小GIST，开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 胃小弯侧、胃后壁、胃食管结合部等部位GIST如采取腹腔镜或内镜切除，应在有经验的中心进行（2B）
  • T2-4N0M0
    • 手术切除（2A）
      • 如肿瘤巨大，有可能须行近端切除、全胃或联合器官切除术，应考虑先行术前治疗。
    • 腹腔镜切除：有经验的中心开展（2B）
  • 任何TN1M0或任何TN0M1
    • 见复发/转移性GIST的治疗
• 小肠间质瘤
  • 十二指肠
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
        • 应尽量保护肝胰壶腹(Vater 壶腹)和胰腺功能并行符合生理的消化道重建
        • 在保证肿瘤完整切除的基础上，尽量减少实施胰十二指肠切除术等扩大手术
  • 空回肠
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
      • 腹腔镜切除：有经验的中心开展（2B）
  • 任何TN1M0或任何TN0M1
    • 见复发/转移性GIST的治疗
• 结直肠间质瘤
  • 结肠
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
        • 无淋巴结转移，行结肠部分切除。
        • 合并淋巴结转移，遵循完整完整结肠系膜切除(CME)原则的根治性结肠切除术。
  • 直肠
    • T1N0M0
      • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
      • 腹腔镜或内镜切除（2B）
    • T2-4N0M0
      • 手术切除（2A）
        • 在完整切除的前提下，根据肿瘤部位行直肠切除或保留直肠的局部切除术。
        • 如需联合多脏器切除或经腹会阴联合切除，强烈推荐术前靶向药物治疗。
  • 任何TN1M0或任何TN0M1
    • 见复发/转移性GIST的治疗
• 胃肠外间质瘤
  • T1N0M0
    • 开放手术切除或腹腔镜切除（2A）
    • 腹腔镜或内镜切除（2B）
  • T2-4N0M0
    • 手术切除（2A）
      • 腹膜后EGIST，术前完善检查及评估，评估肿瘤与腹腔内重要血管毗邻关系。
      • 估计无法根治切除者，可行超声或CT引导下穿刺及病理学检查，取得病理学证据后使用靶向药物治疗。
      • 腹膜后、大网膜、肠系膜的EGIST在手术过程肿瘤仔细探查，以免遗漏肠道原发灶可能。
  • 任何TN1M0或任何TN0M1
    • 见复发/转移性GIST的治疗
• 伴需急诊处理症状的GIST的治疗
  • 完全性肠梗阻或穿孔(肿瘤破裂)
    • 手术切除（2A）
      • 遵循无瘤原则
      • 梗阻患者不建议行腹腔镜手术
      • 遵循无菌原则，关腹前，应充分冲洗腹腔，减少腹腔感染和脱落细胞种植的机会
      • 可选手术方式：肿瘤切除+消化道吻合；肿瘤切除+消化道吻合+近端肠管造瘘；肿瘤切除+远端肠管闭合+近端肠管造瘘；消化道造瘘术后Ⅱ期切除肿瘤等
    • 减瘤（2A）
      • 肿瘤无法完整切除， 在可行且预计残留创面出血可控、保证安全的前提下，进行减瘤手术
    • 短路手术或造瘘手术（2B）
    • 无法手术肠梗阻患者可考虑肠梗阻导管置入
  • 大出血
    • 手术切除（2A）或减瘤
    • 内镜下或介入栓塞止血，二期手术（2B）
      • 适用于出血量相对较小或不适合接受手术患者
• 复发/转移性GIST的治疗
  • 靶向药物治疗有效PR/SD时选择手术切除转移灶，有助于延长生存期，药物治疗后出现广泛进展时，手术切除转移灶效果不佳
  • 靶向药物治疗后总体控制满意，仅单个或少数病灶进展，可手术切除。手术原则为控制风险，在不增加风险情况下尽可能最大程度减瘤，特别是完整切除耐药病灶。术后尽早恢复靶向药物治疗，手术范围不宜过大或并发症风险过高，尽可能避免联合脏器切除（除非能完全切除）
  • 一线治疗
    • 伊马替尼400mg/d（1A）
      • 适用于所有患者
      • 若存在KIT外显子9突变
        • 高剂量伊马替尼（1A）：推荐600mg/d，如耐受性好，可加量至800mg/d
    • 阿泊替尼（2A）
      • 适用于PDGFRA D842V突变
    • 达沙替尼（3）
      • 适用于基因分型不明者
    • 阿泊替尼（3）
      • 仅限PDGFRA外显子18非D842V突变
    • 手术切除并联合靶向药物治疗（2A）
      • 适用于仅肝转移
        • 可能带来生存获益，证据多为回顾性分析。
      • 对于一线伊马替尼治疗有效：PR或SD者，可联合MDT评估是否手术切除（2A）
      • 适用于局部复发转移灶
    • 射频消融、介入栓塞并联合靶向药物治疗（2B）
      • 小样本研究显示对于不适合手术者，介入消融和栓塞可能有助于控制转移灶
  • 二线治疗
    • 一线使用伊马替尼失败
      • 舒尼替尼（1A）：50mg/d（服药4周，停药2周）；37.5mg/d持续给药(推荐中国患者)。
      • 伊马替尼增加剂量（2A）：600mg/d。
      • 药物治疗或联合以下方法：
        • MDT评估是否减瘤术（2A）
        • 射频消融或栓塞（2B）
      • 姑息性放疗（2B）
      • 适用于局限性进展者
      • 达沙替尼（3）：在SRC阳性表达与D842V突变者中有一定抗瘤活性。
  • 三线及以上治疗
    • 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败
      • 瑞戈非尼（1A）：160mg/d（服药3周，停药1周）。
      • 培唑帕尼（2A）
        • 有研究显示可部分延长肿瘤控制时间，但未达成共识
    • 伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败
      • 瑞普替尼（1）
      • 阿泊替尼（2A）
        • I期临床显示有良好的抗瘤活性和安全性
      • 伊马替尼：推荐400mg/d。
        • 短期控制肿瘤进展可能有效
• 随访
  • 原发GIST术后
    • 随访频率
      • 中、高危患者：每3个月随访一次，持续3年，然后每6个月随访一次，直至5年；5年后每年一次。
      • 低危患者：每6个月一次，持续5年。
    • 随访内容
      • 腹盆增强CT或MRI
      • 每年一次胸部X线检查，在出现相关症状情况下推荐骨扫描
  • 转移复发性GIST
    • 随访频率
      • 治疗前必须进行基线检查，开始治疗后，至少每3个月一次
    • 随访内容
      • 腹盆增强CT或MRI
      • PET/CT
      • 伊马替尼血药浓度