DNA损伤和损伤修复

大学医学生物化学与分子生物学中DNA损伤修复章节重点，包含导致损伤的因素、DNA损伤对类型、切除修复、重组修复、损伤跨越修复等。

DNA损伤和损伤修复

• DNA损伤
  • 各种体内外因素导致的DNA组成和结构变化
    • 损伤导致FNA的结构发生永久性改变
    • 损伤导致DNA失去作为复制，转录的模板的功能
  • 导致损伤的因素
    • DNA复制错误
    • DNA自身的不稳定性
      • DNA结构自身的不稳定性是最频繁发挥作用的因素
    • 机体代谢过程中发生的活性氧（ROS）
      • 可以直接作用修饰碱基，如修饰鸟嘌呤，产生8-羟基脱氧鸟嘌呤
    • 物理因素
      • 电离辐射
        • 物理因素中最常见的
        • 可直接破坏DNA分子结构，如断裂DNA的化学键，使DNA断裂或发生交联 同时，电离辐射可激发细胞内的自由基反应，导致DNA分子碱基氧化修饰
      • 紫外线
        • 形成嘧啶二聚物
    • 化学因素
      • 自由基
      • 碱基类似物
        • 5-溴尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物，可导致AT配对和GC配对间的相互转变
      • 碱基修饰剂
      • 烷化剂
      • 嵌入性染料
    • 生物因素
      • 主要指病毒和霉菌
  • DNA损伤对类型
    • 碱基损伤与糖基破坏
    • 碱基之间发生错配
    • DNA链发生断裂
    • DNA链的共价交联
    • 碱基错配（点突变）
      • DNA链上碱基的置换，发生在基因的编码区域，如谷氨酸（CTC）转变为CAC缬氨酸
    • 碱基缺失
      • DNA链上碱基的脱落而缺失，碱基缺失可造成框移突变
      • 框移突变：指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变
    • 碱基插入
      • DNA链上某些碱基的插入，碱基插入可造成框移突变
    • 重组/重排
      • DNA分子内发生较大片段的交换
    • 若碱基置换造成了氨基酸改变，称为错义突变，变为终止密码子，称为无义突变，若不改变氨基酸编码，称为同义突变
• DNA损伤修复
  • 指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基或糖基、恢复DNA正常结构的过程
  • 直接修复
    • 最简单的损伤修复方式
    • 修复酶直接作用于受损DNA，将之恢复为原来的结构
    • 嘧啶二聚体直接修复：又称光复活修复或光复活作用
    • 烷基化碱基
    • 单链断裂
  • 切除修复
    • 生物界最普遍的一种DNA修复方式
    • 将不正常的碱基或核苷酸除去并替换掉
    • 碱基切除修复
      • 识别：DNA糖苷酶特异性识别DNA链中受损的碱基，并将其水解去除， 产生一个无碱基位点
      • 切除：在位点5'-端，无碱基位点核酸内切酶将DNA链的磷酸二酯键切开， 切除剩余磷酸核糖部分
      • 合成：DNApol在缺口以另一条链为模板合成新DNA
      • 连接：DNA连接酶重新连接切口，使DNA恢复正常
    • 核苷酸切除修复
      • 识别：UvrA、UvrB识别DNA损伤部位，但并不识别具体损伤， 而识别损伤对DNA双螺旋造成的扭曲
      • 切除：UvrC在解螺旋酶的协助下，在损伤两侧切开DNA链，去除 两个切口之间的受损寡核苷酸
      • 合成：在DNApolI作用下以另一条链为模板合成一段新DNA
      • 连接：DNA连接酶重新连接切口，使DNA恢复正常
  • 重组修复
    • DNA分子双链断裂，没有互补链提供修复断裂的遗传信息时，则需要进行重组修复
    • 利用重组酶系，将另一段末受损伤的DNA转移到损伤部位，提供正确模板
    • 同源重组修复
    • 非同源重组修复
  • 损伤跨越修复
    • 当DNA双链发生大范围损伤，DNA损伤部位失去模板作用，或复制叉已解开母链，细胞可以诱导应急途径
    • 重组跨越损伤修复
    • 合成跨越损伤修复
    • 特点：紧急、粗糙、高错误率