传出神经系统药物

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传出神经系统药物

• 传出神经系统概论
  • 传出神经系统（包括）
    • 自主神经系统
      • 交感神经
      • 副交感神经：
      • 支配心脏 平滑肌 腺体参与胃肠 心血管活动等
    • 运动神经系统：支配调控骨骼肌
  • 传出神经的主要递质
    • 乙酰胆碱（Ach）
      • 乙酰CoA➕胆碱➡️Ach➡️囊泡贮存➡️（释放）突触间隙
        • 结合受体，产生效应
        • 被胆碱酯酶AchE降解
          • 乙酸
          • 胆碱
    • 去甲肾上腺素（NA）
      • 酪氨酸➡️多巴➡️多巴胺➡️囊泡贮存➡️NA➡️突触间隙（NA合成时，酪氨酸羟化酶为限速酶）
        • 结合受体 产生效应
        • 代谢
          • 摄取1主要（神经摄取）多余的回收到囊泡（前膜）
          • 摄取2:酶破坏：COMT、MAO
  • 穿出神经分类
    • 胆碱能神经：释放ACh
      • 1.全部交感神经的节前纤维和极少数的节后纤维
      • 2.全部副交感神经的节前、节后纤维
      • 3.运动神经
    • 肾上腺素能神经：释放NA
      • 绝大多数交感神经的节后纤维
  • 传出神经系统的主要受体及其效应
    • 胆碱受体
      • 毒蕈碱型受体（M受体）
        • 主要分布在副交感神经节后纤维所支配效应器
        • M样作用 ：心脏抑制、血管扩张、腺体分泌增加、内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小
      • 烟碱型受体（N受体）
        • Nn
        • Nm
          • 分布在骨骼肌神经肌肉接头（运动终板）
            • 激动：骨骼肌收缩
        • N样作用
    • 肾上腺素受体
      • a受体
        • a1
          • 血管收缩（分布于血管平滑肌，如皮肤、黏膜及部分内脏血管
          • 扩瞳
        • a2
          • 分布于去甲肾上腺素能神经的突触前膜负反馈调节NA的释放
        • a型作用 血管收缩（皮肤黏膜内脏） 扩瞳 负反馈调节NA释放
      • b受体
        • b1
          • 分布心脏和肾球旁细胞
            • 激动：心脏兴奋、肾素分泌增加
        • b2
          • 支气管和血管平滑肌
            • 激动：支气管平滑肌松弛、骨骼肌血管、冠状动脉扩张
        • b3
          • 脂肪细胞
            • 激动：脂肪分解
        • b型作用 血管扩张（骨骼肌 冠状动脉） 正反馈调节NA释放 心脏兴奋 肾素分泌 支气管平滑肌松弛 促进代谢 （心血正谢气肾）
  • 穿出神经系统药物分类
• 胆碱受体激动药
  • M、N受体激动药：乙酰胆碱（ACh）因不稳定，易被胆碱酯酶水解，所以无临床应用价值
  • M受体激动药：毛果芸香碱（匹罗卡品）
    • 药理作用
      • 眼
        • 1.缩瞳：通过激动瞳孔括约肌的M受体
        • 2.降低眼压
        • 3.调节痉挛（导致近视）
      • 腺体
        • 汗腺、唾液腺分泌增加
    • 临床应用
      • 闭角型青光眼
      • 虹膜炎
      • 缩瞳
      • 口腔黏膜干燥症
      • 中毒时可用阿托品解救
  • N受体激动药
    • 烟碱（尼古丁）
      • only毒理学作用
• 抗胆碱酯酶药
  • 原理：通过抑制AChE，使突触间隙的ACh不断堆积，从而激动M受体和N受体
  • 分类
    • 易逆性抗胆碱酯酶药（易解离）
      • 新斯的明
        • 药动学特点
          • 1.人工合成的季胺类药物
          • 2.脂溶性低，不易通过血脑屏障
          • 3.口服1h起效，严重时注射10min起效
        • 作用机制
        • 药理作用
          • 骨骼肌收缩（最强）
            • （原因：因为机制的三条途径都激动了N样受体)
              • 机制： 1.抑制胆碱酯酶激动Nm受体 2.直接激动Nm受体 3.促进运动神经末梢释放ACh
          • 胃肠道及膀胱平滑肌收缩较强
          • 心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、支气管平滑肌收缩眼作用较弱
        • 临床应用
          • 1.重症肌无力
          • 2.减轻术后腹气胀尿潴留（增加肠蠕动）
          • 3.阵发性室上性心动过速
          • 4.可解救肌松药筒箭毒碱过量
        • 禁忌症
          • 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘
        • 不良反应
          • 过量：恶心、呕吐、腹痛、肌肉痉挛等M样作用
          • 中毒：1.胆碱能危相、2.肌无力加重
            • 1.过度激动胆碱受体出现： 大汗淋漓、大小便失禁、肌痉挛 2.肌肉过度除级化而处于暂时不应期状态
      • 毒扁豆碱（依色林）
        • 作用：降眼压、缩瞳
        • 用途：闭角型青光眼（先用它快速抑制，毛果芸香碱长效维护）
    • 难逆性抗胆碱酯酶药（指药物与酶结合牢固，难以解离）
      • 有机磷酸酯类
        • 中毒途径：消化道、呼吸道、皮肤
        • 中毒症状
          • 急性
            • 轻度：M样症状（心率减慢、血压下降、大汗淋漓 口吐白沫（腺）、恶心呕吐 腹痛腹泻 大小便失禁 呼吸困难（平）、瞳孔缩小）
            • 中度：M➕N 不自主肌肉震颤、肌无力、肌麻痹
            • 重度：M➕N➕中枢症状：中枢：先兴奋（惊厥不安、胡言乱语）后抑制（意识模糊、昏迷）
          • 慢性（多位职业接触）
            • 表现
              • 血中AChE活性持续明显下降
              • 神经衰弱综合征、腹胀、多汗、缩瞳、肌颤
        • 解救
          • 阿托品+解磷定合用（氯解磷定）
          • 联合、早期、足量、重复
  • 使被有机膦酸抑制的胆碱酯酶恢复活性
    • 碘解磷定：最早应用，但水溶液不稳定，故不常用
    • 氯解磷定：方便应用，水溶液稳定，作用快，肌内/静脉
      • 作用特点
        • 主要减轻N样作用：迅速缓解肌束震颤
        • 减轻M样作用需与阿托品合用
        • 作用快，但维持时间短，所以需反复多次给药
• 肾上腺素受体阻断药
  • a⬇️药
    • 酚妥拉明
      • 作用：扩张血管 降低血压
      • 临床应用
        • 1.外周血管痉挛性疾病（雷诺症）
        • 2. 肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断和术前治疗
        • 3.抗休克
        • 4.充血性心力衰竭
      • 不良反应：低血压、心律失常 可引起组胺样作用和胆碱样作用
      • 过量使用致严重低血压时可用NA静滴（不能用AD）
    • 酚苄明
      • 非竞争性抑制a1、a2受体
      • 特点：1.与a受体结合牢固，作用强 2.起效缓慢、效应持久 3.可长期用于慢性病
  • 选择性a1⬇️哌唑嗪
    • 临床应用：治疗高血压 慢性充血性心衰
    • 降低血压
  • 选择性a2⬇️育亨宾：无临床应用意义
  • a1、b⬇️拉贝洛尔
  • b⬇️药
    • b：抑制代谢
      • b阻断药：普萘洛尔（心得安）
    • b1:抑制心脏、减少肾素分泌、降低血压
      • 阻断药：美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔
    • b2：收缩血管、骨骼肌、冠状血管、支气管平滑肌
    • b1、b2：降压作用（正常血压不影响，可用于高血压病）
• 肾上腺素受体激动药
  • a、b⬆️
    • 肾上腺素（AD） 口服无效、酸性溶液中较稳定
      • 过敏性休克
      • 药理作用
        • 兴奋心脏
          • but心肌耗氧量显著增加 若剂量过大则会导致失律失常，发生室颤
        • 影响血压
          • • 特点
              • 双相效应：对血压先升后稍降
              • 肾上腺素升压作用的翻转 eg
        • 促进代谢
        • 舒张支气管和内脏平滑肌
        • 舒缩血管
          • 收缩皮肤黏膜和内脏血管
            • a1
          • 舒张心脏骨骼肌血管
            • b2
      • 临床运用
        • 首选：过敏性休克、心搏骤停、急性支气管哮喘
        • 急性开角型青光眼（少用）
        • 与局部麻醉药搭配及局部止血
          • 延长麻醉药时间并减少局麻吸收中毒的可能
          • 鼻出血或牙龈出血（蘸0.1%AD的纱布填塞）
      • 禁忌症
        • 高血压、糖尿病、脑动脉硬化 器质性心脏病、甲亢 （老人慎用）
    • 多巴胺（DA）
      • 心源性休克
      • 特点
        • 选择性较低、可激动受体a、b、多巴胺D
        • 兴奋心脏
        • 激动肾血管D1受体，使血管舒张、排钠利尿
        • 改善肾脏功能
        • 心源性休克
    • 麻黄碱
      • 非儿茶酚胺类
      • 特点（与肾上腺素比较）
        • 缓慢、温和、持久、口服有效
      • 用途
        • 防止腰麻时低血压
  • a⬆️
    • 去甲肾上腺素NA（静滴）
      • 神经源性休克
      • 特点
        • 收缩血管（除冠状动脉） 升高血压
      • 临床运用
        • 各种休克 eg神经源性休克
        • 药物中毒性低血压
          • 如氯丙嗪中毒（NA与a受体的亲和力较强。所以可将氯丙嗪置换，从而激动a受体，升高血压）
            • 不能用AD升压，原理同上，会取消肾上腺素对a1的作用，反而使血压降低加剧，翻转作用
    • 间羟胺（阿拉明）
      • 特点
        • 1.人工合成品、化学性质稳定，非儿茶酚胺类 2.收缩血管、降低血压 （优点：对肾血管收缩作用较弱，很少引起尿少、尿闭、肾衰竭，所以可作为NA的代用品） 3.使用方便，可静滴可肌注
  • b⬆️
    • 异丙肾上腺素ISOP
      • 兴奋心脏（兴奋窦房结）收缩压⬆️
      • 舒张血管、影响血压（脉压差增大）舒张压⬇️
      • 舒张支气管（但对支气管黏膜充血无效，因ISOP对a受体无作用，不能收缩血管）
        • 与肾上腺素的区别
    • ISOP临床应用
      • 1.支气管哮喘（舌下或气雾剂吸入） 2.房室传导阻滞（可用于2、3度房室传导阻滞、舌下给药） 3.心脏骤停（与NA或间羟胺合用）
      • 不良发应
        • 心悸、低血压伴头晕 若剂量过大，则会心率失常、心动过速甚至室颤死亡
• 胆碱受体阻断药
  • M受体阻断药：阿托品
    • 感染中毒性休克
    • 机制
      • 非选择性阻断M受体，产生抗M样作用
        • 因对M受体的亚型选择性低，故作用广泛
    • 作用及用途
      • 心：小剂量小于0.5mg ⬇️ 大剂量（1～2mg）⬆️
        • 用途： 缓慢性心律失常 窦性心动过缓 房室传导阻滞
          • 阿托品1～2mg时，能够兴奋心脏，对抗缓慢性心律失常，和肾上腺素、利多卡因组成心三联，用于心脏骤停急救
      • 血：血管扩张
        • 用于感染中毒性休克
      • 腺：分泌减少
        • 用于流涎症，盗汗、麻醉前给药
      • 解除内脏平滑肌痉挛
        • 用于：内脏绞痛、胆绞痛、肾绞痛及膀胱刺激征
      • 眼：扩瞳 升高眼压、调节麻痹（导致远视）
        • 使瞳孔括约肌、睫状肌松弛（毛果芸香碱相反）
        • 儿童必须用阿托品散瞳验光
      • 解救有机磷酸酯类中毒
    • 不良反应
      • 常见：口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红（一大二干三红四快五消失）
    • 中毒及解救
      • 中枢兴奋明显时，用适量地西泮
      • 注射拟胆碱药，如新斯的明、毒扁豆碱或毛果云香碱
    • 禁忌症
      • 青光眼、前列腺肥大（因松弛膀胱平滑肌，膀胱对尿液挤压不够，会导致其排尿不畅）
  • 阿托品类生物碱
    • 天然：654-1 人工：654-2 山莨菪碱
      • 感染中毒性休克
      • 特点
        • 感染中毒性休克
          • 机制特点
            • 1.细胞保护作用
            • 2.解除小血管痉挛，改善微循环
        • 平滑肌痉挛
    • 东莨菪碱
      • 中枢抑制作用：镇静 中枢抗胆碱作用 抑制腺体分泌作用＞阿托品
      • 用途
        • 1.麻醉前给药 2.抗晕动药 3.治疗呕吐 4.抗帕金森病
  • N受体阻断药
    • Nn胆碱受体阻断药一神经节阻断药
      • 美卡拉明：仅用作外科手术中的控制性降压
    • Nm胆碱受体阻断药（肌松药）
      • 除级化型肌松药：琥珀胆碱
        • 中毒量：致呼吸麻痹，不能用新斯的明解救。 原因：琥珀胆碱在体内的代谢需要假性AChE，而新斯的明具有抑制AChE的作用，从而使琥珀胆碱代谢减慢，中毒加重。
        • 特点
          • 1.静脉注射后会产生短暂肌束颤动 2.作用维持时间短，约5分钟 3.在体内需假性ChE代谢 4.中毒不能用新斯的明解救，协同作用会使中毒加剧
        • 临床应用
          • 气管内插管，气管镜、食管镜检查
        • 不良反应
          • 窒息感（禁用清醒病人）肌肉疼痛、高血钾
        • 禁忌症
          • 青光眼
      • 非除级化型肌松药：筒箭毒碱
        • 中毒后可以用新斯的明解救
• 胆碱酯酶复活药
• eg 过量使用酚妥拉明导致的严重低血压，能否用AD升压？ 答：不能。酚妥拉明为a受体阻断药，事先给予会取消肾上腺素缩血管的功能，只表现为扩血管作用，则会使血压降低更加剧