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内科-血液系统-出血性疾病概述
2022考研总分424分，西综269分，内科导图全部无偿分享。包括：定义、正常止血机制、出血疾病分类、诊断、实验室检查、出血疾病的防治。考研注定是一场一个人的修炼，但如果能找到一群志同道合的人，在漫漫备考过程中也算是一件温暖的事情啦，我是彼方学长，希望在西综学习方面与大家一起进步！
编辑于2022-04-16 09:37:16- 血液系统
- 出血性疾病
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出血性疾病概述
定义
因先天性或遗传性及获得性因素导致血管、血小板、凝血、抗凝及纤维蛋白溶解等止血机制的缺陷或异常而引起的以自发性或轻度损伤后过度出血为特征的疾病，称为出血性疾病。
正常止血机制
正常止血机制
血管因素
血管收缩是人体对出血最早的生理性反应，通过神经发射及多种介质调控完成
血管内皮细胞作用
表达并释放血管性血友病因子vWF，导致血小板在损伤部位粘附和聚集
表达组织因子TF启动外源性凝血途径
基底胶原暴露，激活因子XII启动内源性凝血途径
表达并释放血栓调节蛋白TM，调节抗凝
血小板因素
血管受损时,血小板通过黏附、聚集及释放反应参与止血过程:
①血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)作为受体,通过vWF的桥梁作用,使血小板黏附于受损内皮下的胶原纤维,形成血小板血栓,机械性修复受损血管;
②血小板膜糖蛋白Ib/lIla复合物(GPIb/IlIa),通过纤维蛋白原互相.连接而致血小板聚集;
③聚集后的血小板活化,分泌或释放一系列活性物质,如血栓烷A2(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)等。
凝血因素
上述血管内皮损伤，启动外源及内源性凝血途径，在磷脂等的参与下,经过一系列酶解反应形成纤维蛋白血栓。血栓填塞于血管损伤部位,使出血得以停止。
同时,凝血过程中形成的.凝血酶等还具有多种促进血液凝固及止血的重要作用。

凝血机制
概述
血液凝固是无活性的凝血因子(酶原)被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的过程，即所谓的“瀑布学说”的一系列酶促反应。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
凝血过程
1. 凝血活酶形成
外源性凝血途径:
血管损伤时，内皮细胞表达TF并释人血流。
TF与因子VI(FVI)或活化的因子VI(FVIa)在钙I离子(Ca2+ )存在的条件下,形成TF/FVII或TF/FVIla复合物，这两种复合物均可激活因子X(FX ),后者的激活作用远远大于前者，并还有激活因子IX(FIX)的作用。
内源性凝血途径:
血管损伤时，内皮完整性破坏，内皮下胶原暴露，FXI与带负电荷的胶原接触而激活,转变为活化的因子XI( FXIa)。
FXIa 激活因子XI(FXI)。在Ca2+存在的条件下,活化的因子XI(FXIa)激活FIX。
活化的因子IX(FIXa)、因子VIII:C (FVI:C)及磷脂在Ca2+ 的参与下形成复合物，激活FX。
上述两种途径激活FX后，凝血过程即进人共同途径。在Ca2+存在的条件下,FXa、因子V(FV )与磷脂形成复合物，此即凝血活酶。

内源性凝血途径参与因子：12 11 9 8 Ca(4) 10 5 2 1
外源性凝血途径参与因子：3（TF） 7 Ca(4 )10 5 2 1
丝氨酸蛋白酶：能对特定的肽链进行水解
2 7 9 10 11 12 前激肽释放酶
辅因子：能使相应的丝氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上万倍
3（TF）5 8 高分子量激肽原
4因子钙也是辅因子但不是蛋白质故单独列出
依赖维生素K的凝血因子
2 7 9 10
维生素K拮抗剂：华法林
唯一不是蛋白质的是4因子，唯一不存在于新鲜血浆的是3因子
1因子纤维蛋白原是血浆三蛋白之一：白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原
外源性凝血途径X酶复合物：3 7a Ca离子
外源性凝血途径是起始，还未产生凝血酶，无法激活血小板，所以没有磷脂P53
血小板活化：在未激活的血小板，带负电荷的磷脂存在于内膜面，活化后，带负电荷的磷脂翻转到外表面，为因子X酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂表面
记忆：三七钙
内源性凝血途径X酶复合物：磷脂P53 8 9a Ca离子
记忆：8 9 钙
凝血酶原酶复合物：磷脂P53 5 10a Ca离子
记忆：5 10 钙
辅因子分别是3 5 8 丝氨酸蛋白酶均可被活化所以带a，都有4因子钙离子（一种辅因子）
2. 凝血酶生成
血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。
凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键，它除参与凝血反应外，还有如下多种作用:
①反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转变，此种作用远远强于凝血活酶;
正反馈
②诱导血小板的不可逆性聚集，加速其活化及释放反应;
血小板活化：在未激活的血小板，带负电荷的磷脂存在于内膜面，活化后，带负电荷的磷脂翻转到外表面，为因子X酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂表面
③激活FXI ;
④激活因子XI( FXI) ,加速稳定性纤维蛋白形成;
⑤激活纤溶酶原，增强纤维蛋白溶解(简称纤溶)活性。
3. 纤维蛋白生成
在凝血酶作用下 ,纤维蛋白原依次裂解,释出肽A、肽B,形成纤维蛋白单体，单体自动聚合,形成不稳定性纤维蛋白，再经活化的因子XI(FXa)的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。
4. 现代凝血学说认为，凝血过程分为两个阶段
首先是启动阶段，这是通过外源性凝血途径(TF途径)实现的，由此生成少量凝血酶。
然后是放大阶段，即少量凝血酶发挥正反馈:激活血小板，磷酯酰丝氨酸由膜内移向膜外发挥磷脂作用;激活FV;激活FVI;
在磷脂与凝血酶原存在条件下激活FXI(FXI作为TF途径与内在途径连接点)。从而生成足量凝血酶，以完成正常的凝血过程。

抗凝与纤维蛋白溶解机制
抗凝系统的组成及作用
1.抗凝血酶(AT)
AT是人体内最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性的75%。
AT生成于肝及血管内皮细胞，主要功能是灭活FXa及凝血酶IIa,对其他丝氨酸蛋白酶如FIXa、FXIa、FIla等亦有一定灭活作用,其抗凝活性与肝素密切相关。
2 10 因子是凝血最后步骤的因子，抑制了就无法形成纤维蛋白了
2.蛋白C系统
蛋白C系统由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、 血栓调节蛋白(TM)等组成。
PC、PS为维生素K依赖性因子，在肝内合成。TM则主要存在于血管内皮细胞表面，是内皮细胞表面的凝血酶受体。
凝血酶与TM以1:1形成复合物，裂解PC,形成活化的PC(APC) ,APC以PS为辅助因子,通过灭活FV及FVI而发挥抗凝作用。6因子即为活化的5因子
3.组织因子途径抑制物(TFPI)
为 一种对热稳定的糖蛋白。内皮细胞可能是其主要生成部位。
TFPI 的抗凝机制为:①直接对抗FXa;②在Ca离子存在的条件下,有抗TF/FVIIa复合物的作用。
如其名，抑制外源性途径
结合FXa才能拮抗抗TF/FVIIa复合物防止凝血途径直接开始都不能开始
4.肝素为硫酸黏多糖类物质
主要由肺或肠黏膜肥大细胞合成，抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶。
作用与AT密切相关:肝素与AT结合,致AT构型变化，活性中心暴露，变构的AT与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物，致上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。
近年研究发现，低分子量肝素的抗FXa作用明显强于肝素钠。此外，肝素还有促进内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(-PA)、增强纤溶活性等作用。
纤维蛋白溶解系统的组成与激活
1.组成纤溶系统主要由纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。
(1)纤溶酶原(PLG):一种单链糖蛋白，主要在脾、嗜酸性粒细胞及肾等部位生成，血管内皮细胞也有纤溶酶原表达。
(2)组织型纤溶酶原激活物(t-PA):人体内主要的纤溶酶原激活剂，主要在内皮细胞合成。
(3)尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA) :最先由尿中分离而得名,亦称尿激酶(UK)。主要存在形式为前尿激酶(pro-UK)和双链尿激酶型纤溶酶原激活物。
(4)纤溶酶相关抑制物:主要包括ax;-纤溶酶抑制剂(a2 -PI)、a抗胰蛋白酶(a,-AP)及a,-抗纤溶酶(az-AP)等数种。有抑制t-PA、纤溶酶等作用。
2.纤溶系统激活
(1)内源性途径:这一激活途径与内源性凝血过程密切相关。当FXI被激活时，前激肽释放酶经FXIIa作用转化为激肽释放酶，后者使纤溶酶原转变为纤溶酶，致纤溶过程启动。
(2)外源性途径:血管内皮及组织受损伤时,t-PA或u-PA释人血流，裂解纤溶酶原，使之转变为纤溶酶，导致纤溶系统激活。
作为一-种丝氨酸蛋白酶，纤溶酶作用于纤维蛋白(原)，使之降解为小分子多肽A、B、C及一系列碎片,称之为纤维蛋白(原)降解产物(FDP)。
纤维蛋白原还是纤维蛋白，蛋白结构基本还是一样的所以降解产物都是FDP

纤维蛋白原分解产生FDP见于原发性纤溶亢进：DIC:FDP上升、血小板下降、I因子下降
纤维蛋白分解产生FDP见于继发性纤抗:形成纤溶酶了再被水解所以是继发，见于肺动脉栓塞，D二聚体不高可作为排除性诊断依据
出血疾病分类
(一)血管壁异常
1.先天性或遗传性
①遗传性出血性毛细血管扩张症;
②家族性单纯性紫癜;
紫癜亦称紫斑，以血液溶于皮肤、黏膜之下出现瘀点、瘀斑压之不褪色为其临床特征
③先天性结缔组织病(血管及其支持组织异常)。
2.获得性
①感染:如败血症;
②过敏:如过敏性紫癜;
③化学物质及药物:如药物性紫癜;
④营养不良:如维生素C及维生素PP缺乏症;
⑤代谢及内分泌障碍:如糖尿病、Cushing病;
⑥其他:如结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癜体位性紫癜等。
(二) 血小板异常
1.血小板数量异常
(1)血小板减少:
①血小板生成减少:如再生障碍性贫血、白血病、放疗及化疗后的骨髓抑制;
②血小板破坏过多:发病多与免疫反应等有关，如免疫性血小板减少症(ITP);
③血小板消耗过度:如弥散性血管内凝血(DIC);
④血小板分布异常:如脾功能亢进等。
(2)血小板增多(伴血小板功能异常) :原发性血小板增多症。
2.血小板质量异常
(1)先天性或遗传性:血小板无力症GPIIBIIIA缺乏，巨大血小板综合征GPIBIXV缺乏，血小板颗粒性疾病。
(2)获得性:由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。获得性血小板质量异常较多见,但未引起临床上重视。
(三)凝血异常
1.先天性或遗传性
(1) 血友病A、B及遗传性FXI缺乏症。
8因子缺乏是血友病A
9因子缺乏是血友病B
外源性凝血途径形成凝血酶了以后，因为8 9 因子的缺乏也无法激活后续内源性凝血途径即无法代偿缺失的内源性凝血途径，故产生凝血障碍症状
FXI缺乏症是曾经的血液病C但是因为外源性凝血途径产生凝血酶后可以去激活8 9 因子来代偿大部分因11因子缺乏而失去的内源性凝血途径，所以血友病C症状要轻微的多，故不再称为血友病而改为FXI缺乏症
vWF缺乏是血管性血友病：
血管性血友病因子vWF，正常情况下与8因子在血浆中以非共价键形式结合成复合物，该复合物可避免8因子被活化的蛋白C降解，提高其稳定性，vWF的缺陷可导致血浆中8因子的缺乏，引起血管性血友病
(2)遗传性凝血酶原、FV、FVI、FX缺乏症、遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症、遗传性FX皿缺乏及减少症。
2.获得性
①肝病性凝血障碍;
凝血因子产生不足
②维生素K缺乏症;
2 7 9 10
③抗因子VI、IX抗体形成;
④尿毒症性凝血异常等。
(四)抗凝及纤维蛋白溶解异常
主要为获得性疾病:
①肝素使用过量;
②香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒;
维生素K拮抗剂:华法林
③免疫相关性抗凝物增多;
④蛇咬伤、水蛭咬伤;
⑤溶栓药物过量。
(五)复合性止血机制异常
1.先天性或遗传性 血管性血友病( vWD)。
2.获得性弥散性血管内凝血(DIC)。
诊断
(一)病史
1.出血特征
包括出血发生的年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血、有否同一部位反复出血等。
一般认为，皮肤、黏膜出血点、紫癜等多为血管、血小板异常所致，而深部血肿（肌肉血肿）、关节出血等则提示可能与凝血障碍等有关。
2.出血诱因是否为自发性，与手术、创伤及接触或使用药物的关系等。
3.基础疾病如肝病、肾病 、消化系统疾病 、糖尿病、免疫性疾病 及某些特殊感染等。
4.家族史父系、母系及近亲家 族有否类似疾病或出血病史。
5.其他饮食、营养状况、职业及环境等。
(二)体格检查
1.出血体征出血范围、部位,有无血肿等深部出血、伤口渗血，分布是否对称等。
2.相关疾病体征贫血，肝 脾、淋巴结肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水，水肿等。关节畸形、皮肤异常扩张的毛细血管团等。
3.一般体征如心率、呼吸、血压、末梢循环状况等。

实验室检查
出血性疾病的临床特点仅有相对的意义，大多数出血性疾病都需要经过实验室检查才能确定诊断。实验室检查应根据筛选、确诊及特殊试验的顺序进行。
1.筛选试验出血过筛试验简单易行，可大体估计止血障碍的部位和机制。
出血时间BT
检查皮肤血管止血功能
BT延长——血小板数量减少；功能缺陷；血管性血友病：vWF缺失，血小板无法粘附
凝血酶原时间PT
反应外源性凝血系统功能
在静置的血液中加入组织因子和钙离子
3 7 10 4 5 2 1
但因为外界中加入的组织因子和钙离子所以3 4 因子的活性并不能反映
反映7 10 5 2 1
PT延长——凝血因子7 10 5 2和1缺乏 ；VitK缺乏2 7 910
活化部分凝血活酶时间APTT
是内源性凝血系统的筛选实验
反应相关因子12 11 9 8 4（外界加入钙离子故不反应）10 5 2 1是否缺陷
测定步骤及原理
凝血活酶即凝血酶原酶复合物：磷脂P53 5 10a Ca离子
在37°C条件下以白陶土激活因子12 11
以脑磷脂（部分凝血活酶）代替血小板提高凝血的催化表面磷脂P53
最后加入钙离子
12 11 是内源性凝血途径的起始因子，再加上脑磷脂P53 钙离子
血友病A B缺乏8 9 因子导致凝血酶生成异常，APTT延长
APTT延长——A、B型血友病；严重的肝损伤（凝血因子合成不足）；I因子纤维蛋白原缺乏症；
纤溶亢进；APTT 缩短见于高凝状态。
凝血酶时间TT
在血浆中加入标准化凝血酶后的凝固时间
反映I因子的异常
TT延长——
低（无）纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症；
FDP增多（如DIC）；
纤维蛋白原被分解
血中肝素或类肝素物质存在。
抑制凝血酶
补充:凝血时间CT
是指血液离开血管在体外发生凝固的时间
反映内源性凝血凝血系统异常
因为啥也没加，只能反映接触到带负电荷的试管这个异物时的内源性凝血途径
确诊试验
(1)血管异常:血vWF、内皮素-1(ET-1)及TM测定等。
(2)血小板异常:血小板数量、形态，血小板黏附、聚集功能，血小板表面P选择素(CD62)、直接血小板抗原(GP IIb/ IIa和I b/IX)单克隆抗体固相检测等。
(3)凝血异常
1)凝血第一阶段:测定FXIXI、XIXVIWVI、V及TF等抗原及活性。
2)凝血第二阶段:凝血酶原抗原及活性等。
3)凝血第三阶段:纤维蛋白原异常纤维蛋白原纤维蛋白单体、FXI抗原及活性测定等。
4)抗凝异常:①AT抗原及活性或凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)测定;②PC、PS及TM测定;③FVI :C抗体测定;④狼疮抗凝物或心磷脂类抗体测定。
狼疮抗凝物LAC测定
本质是抗磷脂抗体，拮抗磷脂（催化凝血因子激活）可使APTT时间延长，因为内源性凝血途径用到了磷脂P53，外源性凝血途径没有用到磷脂P53原因见前
TM不让玩PC PS (TAT) 狼心狗肺
AT活性和FVI :C抗体一个是抗凝血酶的活性一个是抗凝血因子的酶在选项中出来好选择
5)纤溶异常:①鱼精蛋白副凝(3P)试验、FDP、D-二聚体测定;②纤溶酶原测定;③t-PA、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)及纤溶酶抗纤溶酶复合物(PIC)测定等。
鱼精蛋白3P试验
原理：存在可溶性纤维蛋白单体SFM与纤维蛋白降解产物FDP的复合物时
提示有继发性纤溶亢进
则鱼精蛋白使其解离析出纤维蛋白单体，纤维蛋白单体自行聚合成肉眼可见的纤维状物为阳性反应
PAI inhabit
PIC inhabit compound
诊断步骤
按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐层深人进行程序性诊断。
①确定是否属出血性疾病范畴;
②大致区分是血管、血小板异常,抑或为凝血障碍或其他疾病;
③判断是数量异常或质量缺陷;
④通过病史、家系调查及某些特殊检查，初步确定为先天性、遗传性或获得性;
⑤如为先天或遗传性疾病，应进行基因及其他分子生物学检测，以确定其病因的准确性质及发病机制。
出血疾病的防治
病因防治
主要适用于获得性出血性疾病。
1.防治基础疾病
如控制感染，积极治疗肝、胆疾病、肾病，抑制异常免疫反应等。
2.避免接触、使用可加重出血的物质及药物如血管性血友病、血小板功能缺陷症等，应避免使用阿司匹林吲哚美辛(消炎痛)、噻氯匹定等抗血小板药物。凝血障碍所致如血友病等，应慎用抗凝药，如华法林、肝素等。
止血治疗
1.补充血小板和(或)相关凝血因子在紧急情况下，输人新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法，因其含有除TP、Ca2+以外的全部凝血因子。此外，如血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子VI等，亦可根据病情予以补充。
2.止血药物
(1)收缩血管、增加毛细血管致密度、改善其通透性的药物:如卡巴克络、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C及糖皮质激素等。
卡萨丁、维C糖，还有好记的后叶素
(2)合成凝血相关成分所需的药物:如维生素K等。
(3)抗纤溶药物:如氨基己酸( EACA)、氨甲苯酸(PAMBA)等。
过度会导致血栓
俺自己笨抗纤溶
(4)促进止血因子释放的药物:如去氨加压素(1-脱氨8-右旋精氨酸加压素，DDAVP)促进血管内皮细胞释放vWF,从而改善血小板黏附、聚集功能，并有稳定血浆FMI:C和提高FMI:C水平的作用
看名字很容易以为是收缩血管的药物，但是是促进止血因子释放的药物
(5)重组活化因子WIl(rFMIa):rFVlIa是一种新的凝血制剂。rFVIIa 直接或者与组织因子组成复合物，促使FX的活化与凝血酶的形成。
(6)局部止血药物:如凝血酶、巴曲酶及吸收性明胶海绵等。
3.促血小板生成的药物多种细胞因子调节各阶段巨核细胞的增殖、分化和血小板的生成，目前已用于临床的此类药物包括TPO、白介素-1(IL-11)等。
4.局部处理局部加压包扎、 固定及手术结扎局部血管等。
(三)其他治疗
1.免疫治疗对某些免疫因素 相关的出血性疾病，如ITP、有高滴度抗体的重型血友病A和血友病B等,可应用糖皮质激素抗CD20单抗等免疫治疗。
CD20单抗可针对性杀死B淋巴细胞，减少抗血小板抗体形成
2.血浆置换TTP 等,通过血浆置换去除抗体或相关致病因素。
3.手术治疗包括脾切除、血肿清除、关节成形及置换等。
4.中医中药传统医学称出血性疾病为“血证”，中药中有止血作用的药物在临床上也时有应用
5.基因治疗基因 治疗有望为遗传性出血性疾病病人带来新的希望。