内科-风湿病-系统性红斑狼疮

2022考研总分424分，西综269分，内科导图全部无偿分享。包括：系统性红斑狼疮的概述、病因、发病机制及免疫、异常病理、临床表现、实验室检查、诊断、治疗。考研注定是一场一个人的修炼，但如果能找到一群志同道合的人，在漫漫备考过程中也算是一件温暖的事情啦，我是彼方学长，希望在西综学习方面与大家一起进步！

系统性红斑狼疮

• 概 述
  • SLE是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官和组织损伤的自身免疫病，临床上常存在多系统受累表现。
  • SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体
  • 以病情缓解和急性发作交替为特点
  • SLE以女性多见尤其是好发于20～40岁的育龄女性
  • 我国的患病率为30.13-70.41/10万
• 病 因
  • 1.遗传：
    • 部分患者亲属中SLE的发病率高
    • 易感基因：如HLA-III类的C2或C4缺失，HLA-II类的DR2、DR3频率异常
      • 推测多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受而致病
      • SLE的发病是很多易感基因异常的叠加效应
  • 2.环境因素
    • 阳光：紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原
    • 药物、化学试剂：一些药物可以使得DNA甲基化程度降低，从而诱发药物相关的狼疮
    • 微生物病原体
  • 3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9
• 发病机制及免疫异常
  • 发病机制非常复杂，目前认为主要是外来抗原如病原体药物引起人体B细胞活化，易感者因免疫耐受减弱，B细胞通过交叉反应与模拟自身组织成分的外来抗原相结合，并将抗原提呈个T细胞，使T细胞活化，在T细胞的活化刺激下，B细胞（浆细胞）得以产生大量不同类型的自身抗体造成大量组织损伤
  • 致病性自身抗体
    • 1. 以IgG型（不完全抗体）为主，与自身抗原有很高的亲和力，如抗DNA抗体可与肾组织直接结合导致肾小球损伤
    • 2. 抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血
    • 3. 抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞
    • 4. 抗磷脂抗体引起抗磷脂综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产）
      • 攻击内皮细胞，导致血管破裂，血栓形成
      • 攻击血小板表面磷脂导致血小板减少
        • 血小板的减少也可刺激骨髓加快生产血小板
      • 攻击胎盘微绒毛导致学血管出现血栓阻塞胎儿缺血脱落
    • 5. 抗核糖体抗体rRNP又与神经精神狼疮相关易感基因
      • 线粒体中有核糖体，攻击导致大脑缺乏能量
      • 攻击神经元本身核糖体，神经元坏死
  • 致病性免疫复合物（IC）
    • SLE 是一个免疫复合物病。免疫复合物( immune complexes,IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成,能够沉积在组织造成组织损伤。
    • IC增高原因
      • 机体清除IC的机制异常
      • IC形成过多（抗体量多）
      • 因IC的大小不当而不能被吞噬或排出
        • 大
  • 细胞和NK细胞功能失调
    • 病人的CD8阳性T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4阳性细胞的作用，在CD4阳性T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体
    • T细胞功能异常导致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在
  • 
• 病理
  • 主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在身体任何器官
  • 中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍
  • 受损器官的特征性改变：
    • 苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）
    • “洋葱皮样病变”，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉
      • 损伤一修复一损伤一修复反复损伤反复修复导致了向心性纤维增生
  • 心脏瓣膜结缔组织反复发生纤维蛋白样变性而形成赘生物
• 临床表现
  • 1. 全身表现
    • 发热（以低中度热为主）
      • 2022.41题：37.5-38.0°
    • 疲倦、乏力、纳差、肌痛、体重下降等
  • 2. 皮肤与黏膜表现
    • 急性、亚急性、慢性皮肤型红斑狼疮：颧部蝶形红斑最具特征性、盘状红斑、指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹
    • 其中以鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑最具特征性。
    • SLE皮疹多无明显瘙痒
    • 口腔及鼻黏膜无痛性溃疡
    • 脱发（弥漫性或斑秃）
    • 常提示疾病活动
  • 3. 浆膜炎
    • 胸腔积液、心包积液
    • 浆膜炎半数以上病人在急性发作期出现多发性浆膜炎,包括双侧中小量胸腔积液,中小量心包积液。
    • 但狼疮肾炎合并肾病综合征引起的低蛋白血症,或SLE合并心肌病变或肺动脉高压时,都可出现胸腔和心包积液,这并非狼疮浆膜炎,在临床评估狼疮活动性时需仔细甄别。
  • 4. 肌肉关节表现
    • 关节痛是最常见症状之一，出现在指、腕、膝关节，常出现对称性多关节痛、肿
    • 10%患者因关节周围肌腱受累出现Jaccoud关节病，其特点为可恢复的非侵蚀性关节半脱位，可维持正常关节功能。关节X线检查多无关节骨破坏
      • RA的关节受累为不可逆性、影响正常功能
    • 可以出现肌痛和肌无力,5%~10%出现肌炎。
  • 5. 肺
    • 肺间质性病变
      • SLE所引起的肺间质病变主要是急性.亚急性的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化,表现为活动后气促、干咳、低氧血症,肺功能检查常显示弥散功能下降。
    • 约2%的病人合并弥漫性肺泡出血(DAH),病情凶险,病死率高达50%以上。
      • 肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中发现大量充满含铁血黄索的巨噬细胞,或者肺泡灌洗液呈血性对于DAH的诊断具有重要意义。
    • 肺动脉高压
      • 肺动脉高压在SLE病人中并不少见,是SLE预后不良的因素之一。其发病机制包括肺血管炎、肺小血管舒缩功能异常、肺血栓栓塞和广泛肺间质病变。主要表现为进行性加重的干咳和活动后气短,超声心动图和右心漂浮导管可帮助确定诊断。
  • 6. 心血管表现
    • 常出现心包炎可为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎
    • 可出现Libman-Sacks无菌性疣状心内膜炎，其常见于二尖瓣后叶的心室侧（感染性心内膜炎位于二尖瓣前叶：主动脉反流冲击所致）不引起心脏杂音性质改变，一般不引起临床症状，但是赘生物可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎
    • 10%病人有心肌损害：可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭
    • 冠状动脉受累：心绞痛和心电图ST-T改变，甚至心梗
    • 除冠状动脉炎可能参与了发病外,长期使用糖皮质激素会加速动脉粥样硬化的发生,抗磷脂抗体导致动脉血栓形成也参与其中。
  • 7. 消化系统
    • 消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关
    • 约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等
    • 约40％患者血清转氨酶升高，少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻
  • 8. 肾脏表现
    • 20-70%的患者在病程中会出现临床肾脏受累，病理肾脏受累几乎为百分百
      • 狼疮肾炎
      • 也就是说没有症状做肾脏活检也可以发现肾脏受累
    • 主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿、水肿高血压甚至肾衰竭
    • 有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水。
  • 9. 血液系统
    • 活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和血小板减少常见
      • 三系减低
      • 10%coombs实验阳性：IGg抗体，血管外溶血
      • 网织红细胞代偿性增多＞1.5%
    • 血小板减少：
      • 抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关
    • 部分病人可有轻中度淋巴结肿大，少数病人有脾大
  • 10. 神经系统表现（神经精神狼疮，NPLE）
    • 又称狼疮脑病
    • 中枢神经系统病变
      • 癫痫、狼疮性头痛、脑血管病变、无菌性脑膜炎、脱髓鞘综合征、运动障碍、脊髓病、急性意识错乱、焦虑状态、认知功能减退、情绪障碍及精神病等。
    • 外周神经系统受累
      • 表现为吉兰-巴雷综合征、自主神经病、单神经病、重症肌无力、脑神经病变、神经丛病及多发性神经病等。
    • 腰穿脑脊液检查以及磁共振等影像学检查对狼疮脑病诊断有帮助。
  • 11. 抗磷脂综合征APS
    • 2022.56题
    • 可以出现在SLE的活动期
    • 临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清不止一次出现抗磷脂抗体
      • 攻击内皮细胞膜的磷脂
    • SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体，APS出现在SLE者为继发性APS
  • 12. 干燥综合征
    • 约30%的SLE患者有继发性SS，并有唾液腺和泪腺功能不全
  • 13. 眼
    • 约15%患者有眼底病变，如视网膜出血、视网膜渗出、视盘水肿等其原因是视网膜血管炎；血管炎可累及视神经
  • 14. 
    • 从上到下到四周
      • 神经系统：狼疮脑病
      • 眼部：眼底病变
      • 干燥综合征：唾液腺和泪腺功能不全
      • 皮肤黏膜：面部的蝶形红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡
      • 心肺
        • 浆膜炎：胸腔积液、心包积液
        • 心血管：心包炎、疣状心内膜炎，10%心肌损害
        • 肺部表现：肺间质病变
      • 消化系统：肝损伤、急腹症
      • 肾脏:狼疮性肾炎
      • 血液血管相关
        • 血液系统三系减低
        • 抗磷脂综合征：动静脉血栓形成
      • 肌肉关节：对称性多关节痛，多无关节骨破坏
• 实验室检查
  • 一般检查
    • 血常规异常
    • 尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等
    • 血生化指标异常：白蛋白降低，球蛋白升高，严重肾损害者尿素氮升高，肌酐升高
    • 脑脊液：有狼疮脑病者常有脑脊液压力及蛋白含量的升高，但细胞数、氯化物和葡萄糖水平多正常
      • 引起病变的细胞以淋巴细胞增多为主，淋巴细胞对氯化物和葡萄糖的消耗不明显与中性粒细胞和单核细胞不同
  • 自身抗体检查
    • （一）抗核抗体谱
      • 最常见
      • 1. 抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）
        • 几乎见于所有病人特异性低，可作为最佳筛检试验
      • 2. 抗dsDNA抗体
        • 诊断SLE的特异性抗体，为标记抗体，提示活动期，滴度与疾病活动性密切相，稳定期病人如升高提示复发风险高
        • 对确诊SLE和判断其活动性参考价值最大
      • 3. ENA抗体 是一组临床意义不相同的抗体
        • ENA抗体是抗非组蛋白抗体中包含一组可被盐水提取的可溶性抗原
        • （1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99％，敏感性25％。阳性不代表疾病活动性
          • 记忆：SM玩捆绑不能活动
        • （2）抗RNP抗体：阳性率40％，与狼疮的雷诺现象及肺动脉高压有关
        • （3）抗SSA(Ro)抗体：与SLE中出现继发干燥综合征、光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低、平滑肌受累、新生儿狼疮等相关。
        • （4）抗SSB(La)抗体：与抗SSA抗体相关联，与继发干燥综合征有关，但阳性率低于抗SSA抗体
        • （5）抗rRNP抗体：往往提示有NP-狼疮或其他重要内脏的损害
          • 提示有内脏的损害，那不就是说有病灶在活动嘛，真题认为也代表活动性
    • （二）抗磷脂抗体：包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、梅毒血清试验假阳性等
      • 良心被吃没了
      • 次常见
    • （三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，以Coombs试验阳性测得，抗血小板相关抗体，抗神经原抗体多见于NP-SLE
      • 最少见
    • （四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体
  • 补 体
    • 常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测
    • C3下降是SLE活动的指标之一
      • 补体沉积在脏器
    • C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现
  • 病情活动度指标
    • 除ds-DNA抗体、补体外，CSF（集落刺激因子）变化、蛋白尿增加（肾脏正在被攻击）和炎症指标升高，后者包括血沉、CRP、血小板计数增加
      • 上述血小板减少是因为有抗血小板抗体和抗磷脂抗体，在血小板减少后，骨髓会加快代偿性生成血小板导致血小板增多，也间接证明了有SLE的活动破坏了血小板
      • 总之血小板不在正常范围内是都证明sle在活动期
    • 各种临床表现也提示活动期
  • 肾活检病理
    • 狼疮肾炎
  • X线及影像学检查
• 诊断
  • 常用
    • 1.颧部红斑 (Malar rash)
      • 位于颧部的固定红斑，扁平或突起的红斑
    • 2.盘状红斑 (Discoid rash)
      • 片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕
    • 3.光过敏 (Photosensitivity)
      • 从病史中得知或医生观察到患者对日光有明显的反应，引起皮疹，
    • 4.口腔溃疡 (Oral ulcers)
      • 一般为无痛性
    • 8.神经系统病变 (Neurologic disorder)
      • 癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱
    • 头
    • 5.关节炎 (Arthritis)
      • 四肢
        • 非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液
    • 6.浆膜炎 (Serositis)
      • 胸腔、心包
    • 7.肾病变 (Renal disorder)
      • 肾
    • 9.血液系统异常 (Hematologic disorder)
      • 溶贫、或白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少
    • 10.免疫学异常 (Immunologic disorder)
      • 抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物或至少持续6个月的梅毒血清实验假阳性三者之一）
    • 11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies)
    • 如果11项中有≥4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85％，敏感性为95%
  • 疾病的活动性或急性发作
    • 疾病的活动性：常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估
    • 疾病的严重性
      • 依据受累器官的部位和程度，例如出现脑受累表明病情严重；出现肾病变者，其严重性又高于仅有发热、皮疹者，有肾功能不全者较仅有蛋白尿的狼疮肾炎为严重。
      • 狼疮危象
        • 是指急性的危及生命的重症SLE
          • 激素冲击疗法
          • 包括急进性狼疮肾炎（可导致急性肾衰竭）
          • 严重的中枢神经系统损害（明显的精神症状、癫痫发作）
          • 严重的溶血性贫血
          • 血小板减少性紫癜
            • 根据ITP章节，血小板＜10×109每升
          • 粒细胞缺乏症
            • 小于0.5
          • 严重心脏损害
          • 严重的狼疮性肺炎
          • 弥漫性肺泡出血
            • ARDS
          • 严重狼疮性肝炎
          • 严重的血管炎
• 治 疗
  • 肾上腺皮质激素加免疫抑制剂依然是主要方案
  • 治疗原则：
    • 急性期积极用药物诱导缓解，尽快控制病情活动；
    • 病情缓解后调整用药，并维持缓解治疗使其保持缓解状态，保护重要脏器功能并减少药物副作用。
  • 一般治疗
    • 心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪
    • 急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性病人可适当工作，但注意勿过劳
    • 及早发现和治疗感染
    • 避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药
    • 避免阳光曝晒和紫外线照射
    • 缓解期才可作防疫注射，但尽可能不用活疫苗。
  • 对症治疗
    • 对发热和关节痛者可辅以非甾体抗炎药
    • 高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松者给予相应的治疗
  • 药物治疗
    • 糖皮质激素
      • 诱导缓解期：泼尼松每日0.5～2mg/kg，至病情出现改善后2周或疗程4~6周
      • 维持巩固期：激素逐渐减量，尽量以10mg/d以下的小剂量长期维持
      • 激素冲击：出现狼疮危象时，重要器官发生危及生命的急速进展性功能减退，如弥漫性肺泡出血、脑病大发作或严重溶血性贫血等时，用甲泼尼龙500～1000mg，静脉滴注每天1次，连用3~5天为1疗程
    • 免疫抑制剂
      • 诱导缓解期：有重要脏器受累者建议首选CTX环磷酰胺或MMF吗替麦考酚酯，建议至少应用6个月以上
        • 环磷酰胺
          • 副作用:胃肠道反应肝功损害、脱发、骨髓抑制诱发感染、致畸致癌、性腺抑制、出血性膀胱炎
      • 维持巩固期，可根据病情选择1~2种免疫抑制剂长期维持
      • 羟氯喹有助于维持病情稳定，预防病情复发和血栓性事件，安全性较好，目前认为应作为SLE的背景治疗，可在诱导缓解和维持治疗中长期应用、（一种基石药物）
        • 副作用中比较有特点的是眼底损害
    • 其他药物治疗
      • 静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）
        • 把抗体饱和不让他们攻击正常组织
      • 血浆置换治疗
      • 抗B淋巴刺激因子的全人源化抗体－贝利单抗（Belimumab）
      • 抗CD20的人鼠嵌合单抗－利妥苷单抗（rituximab）
    • 合并抗磷脂综合征的治疗：
      • 需根据抗磷脂抗体滴度和临床情况，应用阿司匹林或华法林抗血小板、抗凝治疗。对于反复血栓者，可能需长期或终身抗凝。
  • SLE与妊娠
    • 抗磷脂综合征易流产
    • SLE具备下列条件者能够安全妊娠
      • 病情缓解半年以上
      • 停用免疫抑制剂半年以上，目前认为羟氯喹和硫唑嘌呤、钙调蛋白酶抑制剂对妊娠影响较小，尤其羟氯喹可全程使用
      • 没有中枢神经系统、肾或其他脏器严重损害
      • 仅小剂量泼尼松维持低于15mg每天
    • 非缓解期SLE易流产、早产或死胎
    • 妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6个月内
    • 有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林，或根据病情应用低分子肝素治疗。
    • 激素通过胎盘时被灭活（但地塞米松和倍他米松例外），不会对胎儿有害，妊娠时及产后均可按病情需要给予激素治疗
    • 应用免疫抑制剂及大剂量激素者产后避免哺乳