导图社区 与胆碱受体有关的药物
药理学第九版与胆碱受体有关的药物知识总结，包括胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药胆碱酯酶复活药、胆碱受体阻断药三部分内容。
药理学第四章影响药物效应的因素知识整理，包括：药物制剂和给药途径、药物相互作用、机体因素、长期用药引起的机体反应性变化。
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与胆碱受体有关的药物
胆碱受体激动药
M，N胆碱受体激动药
乙酰胆碱ACh
特点：①是胆碱能神经递质，分布广； ②性质不稳定，极易被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解； ③作用广泛，选择性差； ④无临床实验价值； ⑤重要的药理学工具药
药理作用：①舒张血管→激动M3胆碱受体，NO释放↑所导致的(依赖于血管内皮的完整性)，或激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M1受体，抑制NA释放所导致；心脏抑制→负性频率(+M2),负性传导(+M2),负性肌力(+M1)； ②胃肠道(+M3)：兴奋胃肠道平滑肌，张力增加，收缩幅度增加； ③泌尿道：增加泌尿道平滑肌蠕动，收缩膀胱逼尿肌，膀胱三角区和外括约肌舒张→促进膀胱排空； ④支气管平滑肌收缩，气管支气管腺体分泌增加(+M3)； ⑤腺体分泌增加(+M3),瞳孔收缩，调节近视(+M3),激动N受体→神经兴奋、肌肉收缩，不易通过血脑屏障，中枢作用少
醋甲胆碱(乙酰甲胆碱)
甲基使胆碱酯酶水解↓，合成的胆碱酯类
对M胆碱受体具有相对选择性，对心血管系统作用明显
临床用于治疗口腔黏膜干燥症
禁忌：支气管哮喘(抑制气管，支气管收缩)、冠状动脉缺血(抑制心脏),溃疡病患者(创面)
卡巴胆碱(氨甲酰胆碱)
化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长
对M、N胆碱受体的选择性与ACh相似
对膀胱和肠道作用明显，可用于术后腹气胀和尿潴留(激动M受体，促进排气排尿)，主用于局部滴眼治疗青光眼
仅可皮下注射，禁用静脉注射，该药副作用多，阿托品对其解毒效果差
禁忌症同醋甲胆碱
贝胆碱
化学性质稳定，不易被水解
兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱，对M受体具有相对选择性
临床用于术后腹气胀、胃张力缺乏症和胃滞留等，疗效比卡巴胆碱好
禁忌同醋甲胆碱
M胆碱受体激动药
毛果芸香碱(匹鲁卡品)
毛果芸香属植物中提取的生物碱，对眼和腺体作用最明显
体内过程
具有水溶性和脂溶性双相溶解性，母体化合物的清除半衰期为0.76～1.35小时，代谢物随尿排出
药理作用
眼
缩瞳：兴奋动眼神经的胆碱能神经时，瞳孔括约机向中心收缩，瞳孔缩小；
降低眼压：缩瞳→虹膜根部变薄→前房角扩大→房水更易进入巩膜静脉窦→降低眼内压
调节痉挛：激动睫状肌(以环状纤维为主)上的受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度↑，眼睛视近物清楚，视远物模糊的作用
腺体
分泌增加，汗腺和唾液腺最明显
兴奋平滑肌，抑制心血管
临床作用
青光眼
低浓度(2%以下)可治疗闭角型青光眼(充血性青光眼),高浓度可使患者症状加重
早期的开角型青光眼(单纯性青光眼),机制未明
虹膜睫状体炎
与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连
其他
口服可治口腔干燥，抗胆碱药阿托品中毒的解救
不良反应及注意事项
汗、唾液、泪、胃液、胰液、小肠液和呼吸道分泌物增多
恶心、呕吐、腹痛、大小便增多、诱发哮喘
HR、BP短暂
措施：阿托品处理，用药时压迫内眦
N胆碱受体
烟碱
烟草中提取的液态生物碱，脂溶性强，可经皮肤吸收
兴奋自主神经和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性
作用广泛复杂，无临床实用价值
长期吸烟与癌症、冠心病、溃疡病、中枢神经系统疾病和呼吸系统疾病的发生关系密切
抗胆碱酯酶药胆碱酯酶复活药
胆碱脂酶
乙酰胆碱酯酶主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙/胆碱能神经元和红细胞中，可将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸，终止乙酰胆碱的作用，是一类糖蛋白
分类
乙酰胆碱酶(AChE)
真性胆碱酯酶
特异性胆碱酯酶
部位：突触间隙、红细胞、肌组织
作用：水解ACh
丁酰胆碱酯酶(BChE)
假性胆碱酯酶
非特异性胆碱酯酶
子主题
部位：胶质细胞、血浆及肝脏
作用：水解苯甲酰胆碱、丁酰胆碱
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
2个部位：带负电荷的阴离子部位(含一个谷氨基残基)和酯解部位(含一个丝氨酸羟基构成的酸性作为点和一个组氨酸咪唑环构成的碱性作位点)
先ACh分子中的季铵阳离子头，以静电引力与ACh的阴离子部位结合，同时ACh分子的羰基碳与AChE酯解部位的经基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；再ACh的一COO-断裂，乙酰基转移到AChE的羟基上，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化AChE，并释放胆碱;最后乙酰化AChE迅速水解，分离乙酸，使AChE游离，酶活性恢复
抗胆碱酯酶药
易逆性抗胆碱酯酶药
作用机制
抑制AChE活性→ACh堆积→产生拟胆碱俐，如新斯的明的作用机制：类似胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程
非共价结合的抑制药
依酚氯铵
保留季铵基团，抗AChE↓,兴奋骨骼肌作用强大，起效快，鉴别重症肌无力患者的给药量是否恰当
他克林
多奈哌齐
氨甲酰类抑制药
新斯的明
口服吸收少且不规则，不易透过血脑屏障，可被血浆酯酶水解，代谢产物及部分原形(50%)经尿排出
兴奋骨骼肌作用最强
机制：抑制AChE，使胆碱神经末梢ACh堆积，激动骨骼肌运动终板N2受体，促进运动神经末梢释放ACh
兴奋胃肠道和膀胱平滑肌作用较强
促进胃平滑肌收缩及胃酸分泌增多，拮抗阿托品引起的胃张力↓,及吗啡对胃的兴奋作用↑
促进食管蠕动，且增加其张力
兴奋心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱
缩瞳，对心脏是心率↓、心输出量↓,血压↓支气管和输尿管平滑肌收缩
不良反应
抑制AChE活性发挥完全拟胆碱作用，可直接激动骨骼肌运动板上的Nm受体，其不良反应激胆碱能神经兴奋过度有关；胆碱能危象，肌无力症状加重，禁忌症为机械性肠或泌尿道梗阻，肌麻痹，哮喘
毒扁豆碱(依色林)
易由胃肠道、皮下及黏膜吸收，可透过血脑屏障，滴眼时需压迫内眦，否则会经鼻腔黏膜吸收引起全身反应
作用
缩瞳，降低眼压，调节痉挛，且作用强持久
对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制；起效快；作用强且持久，大剂量中毒会导致呼吸麻痹
吡斯的明
地美溴铵
利凡斯的明
临床应用
重症肌无力
增加Nm受体
吡斯的明，新斯的明，安贝氯铵
腹气胀和尿潴留
新斯的明，吡斯的明，
阵发性室上性心动过速(PSVT)
阿尔茨海默症(AD)
他克林，多奈哌齐，加兰他敏
非去极化型肌松药及阿托品中毒解毒
难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类
中毒机制
机制同新斯的明，不过时间更长；难逆性抑制胆碱酯酶“老化”的磷酸化胆碱酯酶更难复活
中毒表现
急性胆碱能危象
急性中毒
胆碱能神经突触(M)
表现：经眼接触时缩瞳明显，眼球疼痛，结膜充血，睫状肌痉挛，视物模糊和眼眉疼痛；经吸收后血压↓导致交感神经节兴奋，缩瞳可能不明显但，但腺体分泌↑,呼吸困难；进入胃肠道会表现厌食，恶心，呕吐，腹痛，腹泻等；经皮吸收会使吸收部位最邻近区域出汗及肌束颤动；严重会使自主神经系统先兴奋后抑制，常表现口吐白沫，呼吸困难，流泪，阴茎勃起，大汗淋漓，大小便失禁，心率减慢，血压下降
胆碱能神经肌肉接头(M, N)
肌无力，不自主肌束抽搐，震颤，且带有明显的肌麻痹，严重会引起呼吸肌麻痹
中枢神经系统(M, N及中枢)
先兴奋，不安，后惊厥后，最后抑制
慢性中毒
血中AChE活性持续↓
神经衰弱综合症
中毒解救
解毒药原则
联合用药
尽早用药
足量用药
重复用药
消除药物，洗胃，洗眼，减少吸收
解毒药物阿托品→对症治疗→M受体阻断药→对抗M样效应
AChE复活药(氯解磷定，碘解磷定)→对因治疗
定期检测血中AChE活性
胆碱酯酶复活药
氯解磷定
恢复胆碱酯酶的活性
直接解毒作用
水溶性较稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药，作用较快，不良反应较少
有机磷酸酯类中毒解救，明显减轻N样作用但对M样症状影响较小，应与阿托品合用
治疗量毒性小，肌内注射局部有微疼痛，静脉注射过快会出现头痛，眩晕，乏力等；剂量过大也可抑制胆碱酯酶
碘解磷定
水溶性低
对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对敌百虫，敌敌畏中毒疗效差，对乐果无效
胆碱受体阻断药
M胆碱受体阻断药
阿托品及其类似生物碱
阿托品
口服吸收快，1小时后血药浓度达峰值，吸收率为50%，t1/2为4小时，作用维持约3～4小时。分布于全身组织，可透过血脑屏障和胎盘屏障，也可经其它粘膜吸收。 肌内注射后12小时内有85%～88%经尿排出，其中原形阿托品约占1/3，其余为水解和与葡萄糖醛酸结合的代谢物
药理作用与机制
竞争性M受体阻断药，与M受体有较高的亲和力，但内在活性小，对亚型选择性低
器官对药物的敏感性：腺体>眼>心>平滑肌>中枢
抑制腺体分泌
唾液腺、汗腺>泪腺、呼吸道腺体>胃液≫胃酸
扩瞳
阻断瞳孔括约肌M受体→瞳孔开大肌功能占优势→瞳孔扩大
眼压升高
瞳孔扩大→虹膜退至四周边缘，前房角间隙变窄→房水回流受阻→眼压升高
调节麻痹
阻断睫状肌M受体→睫状肌退向边缘，悬韧带拉紧→屈光度↓→视近物模糊，视远物清晰
平滑肌
对多种内脏平滑肌有松弛作用，尤其对过度运动或痉挛者有明显效果
敏感性：胃肠道>膀胱、输尿管>胆管、支气管、子宫
心血管系统
治疗量(0.5mg):对血管、血压无明显影响，可拮抗胆碱受体激动药所致的外周血管扩张和血压下降。
大剂量(1~2mg):解除小血管痉挛，改善微循环，皮肤血管扩张，出现皮肤长潮红和温热等症状。
机制：可能是机体对阿托品引起的体温升高(由于出汗减少)后的代偿性散热反应也可能是阿托品的直接扩血管作用。
中枢神经系统
治疗量无明显影响，1～2mg兴奋延髓和大脑,5mg中枢兴奋作用增强，10mg中枢抑制。
解除平滑肌痉挛
各种内脏绞痛：如胃肠绞痛、膀胱刺激症状，儿童遗尿症，胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
全身麻醉前给药，严重盗汗、帕金森病的流涎症等的。
眼科应用
虹膜睫状体炎：松弛虹膜瞳孔括约肌和睫状肌。
验光、眼底检查：作为持续时间较长，现已少用,儿童多选用。
缓慢型心律失常
窦性心动过缓，窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常
抗休克
暴发型流行性脑脊髓膜炎，中毒性菌痢，中毒性肺炎等所致的感染性休克。
解救有机磷酸酯类中毒
口干、皮肤干燥、视力模糊、扩瞳、心悸、皮肤潮红、眩晕、排尿困难、便秘等，停药后可逐渐消失，无需特殊处理。
剂量增加：甚至出现中枢中毒症状。
最低致死量：成人为80～130mg,儿童约为10mg
口服中毒，立即洗胃导泻，促进毒物排出。
使用毒扁豆碱对抗阿托品中毒症状(包括谵妄与昏迷)
如患者有明显中枢兴奋时，可用地西泮对抗，不可使用吩噻嗪类药物。
人工呼吸、敷以冰袋及乙醇擦浴以降低患者的体温的
东莨菪碱
治疗量中枢抑制作用强，抑制腺体分泌较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管及平滑肌作用较弱，用于麻醉前给药，晕动病和帕金森病。
山莨菪碱
中枢作用弱，抑制唾液分泌和扩瞳作用为阿托品的1/20至1/10，对血管痉挛的解痉作用选择性较高，治疗感染性休克，内脏平滑肌绞痛等。
阿托品的合成代用品
合成扩瞳药
氢溴酸后马托品
尤卡托品
托吡卡胺
环喷托酯
合成解痉药
异丙托溴铵
对支气管平滑肌M胆碱受体选择性较高
临床：慢性阻塞性肺疾病
溴丙胺太林(普鲁本辛)
对胃肠道M胆碱受体选择性高
选择性M受体阻断药
选择性M1受体阻断药哌仑西平和替仑西平
选择性M3受体阻断药索利那新
N胆碱受体阻断
本身没有内在活性，但与N受体有亲和力，其通过拮抗N胆碱受体激动药与N胆碱受体的结合而发挥作用。
神经节阻断药(Nn胆碱受体阻断药)
能竞争性地阻断ACh与神经节的Nn胆碱受体结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断神经冲动在神经节中的传递。
药理作用(如美卡拉明，才埠磺咪芬)
交感神经(血管，尤其是小动脉)与副交感神经(胃肠，眼，膀胱平滑肌，腺体)均有阻断作用，作用广，副作用多
临床
麻醉时控制性降压，减少手术出血
主动脉瘤手术时，减少牵拉主动脉引起的交感神经兴奋
用于高血压危象，不做常规降压药
口干，便秘，排尿困难，胃肠道分泌减少。
骨骼肌松弛药(Nm胆碱受体阻断药)
作用于神经肌肉接头后膜的Nm胆碱受体，产生神经肌肉阻滞作用
根据作用机制不同
除极化型肌松药(非竞争性肌松药)
分子结构与ACh相似，产生与ACh相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的Nm胆碱受体不能对ACh反应，而使骨骼肌松弛。
作用特点
刚开始时出现短时肌束颤动，与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关。
连续用药可产生快速耐药性
抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，却能加强，因此过量时不能用新斯的明解救。
治疗剂量无神经节阻断作用。
琥珀胆(司可林)
作用快、短，易于控制
肌松从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛，腹部和四肢。
四肢和颈部松最明显，面、舌、喉咙和咀嚼肌次之，对呼吸肌麻醉作用不明显。
松弛喉咙肌，利于插管；用于气管内插管、气管镜、食管镜检查。
辅助麻醉
过量易导致呼吸肌麻痹，多用于遗传性缺少ache的患者。
眼压升高，使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼内压升高，故禁用于青光眼。
肌束颤动
血钾升高
心血管反应
恶性高热
腺体的分泌增加，组胺增加。
非除极化型肌松药(竞争性肌松药)
能与ACh竞争神经肌肉接头的Nm胆碱受体，使骨骼肌松弛，其本身不引起突触后膜的去极化，抗胆碱酯酶药可拮抗其肌松作用。
肌松前无肌肉兴奋现象(震颤)
其作用可被同类药增强
吸入性麻醉药和氨基糖苷类可加强和延长此类药物的肌松作用。
可用新斯的明解救
兼有一定的神经节阻断和释放组胺作用，可使血压下降。
筒箭毒碱
