制剂变更指导原则和解读

制剂变更指导原则和解读思维导图：包含官方指导原则（随附文件），变更类型：生产场地变更，批量变更，辅料变更，生产工艺变更，生产场地，批量，制剂处方中的辅料，制剂生产工艺等等

制剂变更指导原则和解读

• 官方指导原则（随附文件）
• 变更类型：生产场地变更，批量变更，辅料变更，生产工艺变更
• 生产场地
  • 指导原则章节：十二
  • 变更级别：无分类
    • 因为指南上没有分类，各省没有执行标准，为了规避分险，只要涉及生产场地转移，大多数省份会推给国家局
    • 2017年之前，产品只有一个生产场地，如变更新场地，原老场地就被取消；后来MAH制度出现后开了一个口，可以多个场地并存
      • MAH制度从2016年6月6日开始试点
        • MAH首个案例
          • 2016年12月山东齐鲁制药研发的吉非替尼片剂获得持有人文号
        • MAH首个创新药案例
          • 2017年3月浙江医药的苹果酸奈诺沙星胶囊获得持有人文号
        • MAH首个研发机构持证案例
          • 2018年6月上海安比生制药孟鲁司特钠片获得持有人文号，杭州民生滨江制药是受托生产企业
    • 现上报资料中生产线需写到具体楼层；只要不是同一楼层，都会被认为是场地变更，即使是同一车间不同楼层
    • 较好的做法：
      • 从厂房设计时就考虑这点（市场/工艺/药政人员共同参与设计）
      • 同一栋楼建两条线
        • 先建一条生产线，大设备和小设备都具备（房间命名注意），报批用小设备做（10万片批量，节省成本），批下来后按10倍批量内转到大设备生产，走批量变更，为微小变更，年报即可；
        • 在另外楼层复制一条生产线，商业化量大后，走生产线变更，因是复制的生产线，设备一样/工艺一样，风险小，可以快速获批。
• 批量
  • 指导原则章节：七
    • 普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以内（包括10倍）为微小变更，超过10倍为中等变更。
      •  
  • 变更级别：
    • 微小变更
      • 需批生产记录，检验报告1-3批，质量对比研究，稳定性考察为首批/长期/年报，无需BE
    • 中等变更
      • 需批生产记录，检验报告连续3批，质量对比研究，稳定性考察为3批/加速和长期3个月/与变更前对比，无需BE
    • 重大变更
      • 需批生产记录，检验报告连续3批，质量对比研究，稳定性考察为3批/加速和长期3个月/与变更前对比，是否BE需综合评估
• 制剂处方中的辅料
  • 指导原则章节：四
  • 变更级别：
    • 微小变更
      • 三种剂型（普通口服固体制剂，缓控释及肠溶制剂，非无菌半固体制剂），在辅料技术等级不变，质量不降低的情况下，辅料供应商变更属于微小变更
    • 中等变更
      • 特例：非无菌半固体制剂中的基质供应商的变更属于中等变更
    • 待定
      • 这三种剂型以外的剂型：风险评估后确定变更级别
• 制剂生产工艺
  • 指导原则章节：五
    • 变更情形包括：生产过程，工艺参数和过程控制，生产设备，制剂外形
  • 变更级别
    • 生产过程变更
      • 微小变更
        • 非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤，以除去结块
        • 去除或减少之前用于补偿生产损耗而造成的制剂生产批的处方过量投料
      • 中等变更
        • N/A
      • 重大变更
        • 工艺根本性变化
          • 湿法制粒变为干法制粒
          • 烘箱干燥变为流化床干燥
    • 工艺参数和过程控制
      • 微小变更
        • 变更普通口服固体制剂的混合时间和干燥时间
        • 变更溶液型制剂的混合时间
        • 增加新的生产过程控制方法；制订更严格的质控标准
        • 变更片剂的硬度
      • 中等变更
        • 变更不影响制剂关键质量属性的工艺参数
        • 变更质控标准的分析方法
      • 重大变更
        • 制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入制剂）体内吸收的，或影响制剂其他关键质量属性的
        • 放宽或删除已批准的质控标准
    • 生产设备变更
      • 微小变更：相同设计和工作原理
      • 中等变更：不同设计和工作原理
    • 制剂外形变更
      • 微小变更
        • 普通口服片剂，胶囊剂或栓剂形状，尺寸的微小变化
          • 如片剂边缘或表面弧度的轻微调整等
        • 普通口服固体制剂，栓剂的印记
      • 中等变更
        • 普通口服片剂，胶囊剂或栓剂形状，尺寸的显著变化
          • 如圆形改为异形等
      • 重大变更
        • 缓控释制剂的形状，尺寸和刻印
        • 片剂功能性刻痕
    • 研究验证工作：
      • 微小变更
        • 针对变更进行相应研究；无需批生产记录；1批检验报告，无需质量对比研究，稳定性考察为首批/年报
      • 中等变更
        • 针对变更进行相应研究；需批生产记录；1-3批检验报告，需质量对比研究，稳定性考察为1批，加速和长期3个月
      • 重大变更
        • 针对变更进行相应研究；需批生产记录；连续3批检验报告，需质量对比研究，稳定性考察为3批，加速和长期3个月