中枢神经系统药物

这是一篇关于中枢神经系统药物的思维导图，主要内容有镇静催眠药、抗癞痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、神经退行性疾病治疗药物。

中枢神经系统药物

• 镇静催眠药
  • 苯二氮䓬类
    • 理化性质
      • 1，2位酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下易水解开环
      • 4，5位开环是可逆性反应
    • 作用机制：当GABA与受体作用时，使氯离子通道打开，氯离子内流，神经细胞超级化而产生中枢抑制作用，苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，增强了GABA的作用，从而产生了镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢肌松等药理作用
    • 体内代谢：主要在肝脏，主要有去N-甲基、C-3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环
  • 非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
    • 唑吡坦：ω1受体亚型完全激动剂，具有高内在活性，临床用作镇静、催眠
    • 阿吡坦：ω1受体亚型部分激动剂，内在活性低，临床用作抗焦虑药，几乎不具备镇静及肌肉松弛作用
    • 佐匹克隆（吡咯酮类）：ω1受体亚型的选择性激动剂，无成瘾性和耐受性
    • 扎来普隆（吡唑并嘧啶类）：为苯二氮䓬型ω1受体的完全激动剂，副作用小，没有精神依赖性 ，具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用，还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂
  • 巴比妥类药物
  • 其他药物
    • 褪黑素
    • 雷美替胺
    • 他美替安
• 抗癫痫药
  • 酰脲类
    • 巴比妥类
      • 苯巴比妥：最早用于治疗抗癫痫的巴比妥类药物，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物
      • 甲苯比妥：1位引入甲基使其亲脂性增加，作用时间比苯巴比妥长
      • 扑米酮：对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用，对局部性或皮质性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定疗效，可替代巴比妥类成瘾患者的用药，其代谢产物苯基乙基丙二酰胺为活性代谢物，具有很强的抗惊厥作用
    • 乙内酰脲类
      • 苯妥英：与巴比妥类相比，环上少一个羰基，为五元环的乙内酰脲类药物
      • 乙苯妥英：抗癫痫作用仅为苯妥英的1/5，但毒性小，口服易吸收
      • 磷苯妥英：水溶性的苯妥英酸磷酯前药，已发展成为苯妥英的替代品
  • 二苯并氮杂䓬类
    • 卡马西平：治疗其他药物（如苯妥英钠等）难以控制的成年人的精神运动性癫痫和癫痫大发作、复杂部分性发作或其他全身性或部分性发作。水溶性极差，毒性比苯妥英钠小，常见的副反应有嗜睡、复视、肠胃道反应及精神紊乱，少数患者出现骨髓抑制。最初用于治疗缓解某些精神病，如三叉神经痛，也用于舌咽神经痛。
    • 奥卡西平：为前提药物在胃肠道累，几乎完全吸收，吸收后在体内迅速还原成活性代谢物10，11-二氢-10-羟基卡马西平，然后大部分经肝微粒体酶催化与体内葡糖醛酸结合后排出，少量氧化成无活性的10，11-二羟基代谢物
  • GABA类似物
    • 普罗加胺（卤加比）：一种拟GABA药，是γ-氨基丁酰胺的前药。口服吸收良好，但有肝脏首过效应。本体于活性代谢产物直接作用于GABA受体，呈抗癫痫活性。
    • 加巴喷丁：人工合成的环状氨基酸，结构与GABA相近，能透过血脑屏障，体内不易代谢，不与血浆蛋白结合，对部分性癫痫发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作有效，小计量时有镇静作用，毒性小，不良反应少。随钠离子通道经过肠黏膜和血脑屏障，结合于大脑皮层、海马和小脑，影响神经细胞膜的氨基酸转运而起到抑制作用
    • 氨己烯酸：通过共价键形式与酶结合，不可逆抑制GABA氨基转移酶，增加抑制性神经递质GABA在脑中的浓度而发挥作用，是治疗指数高，耐受性良好，比较安全的一种抗癫痫药。氨己烯酸分子中具有不对称碳原子，（S）-异构体的GABA转氨酶抑制作用比较强
  • 脂肪羧酸类
    • 丙戊酸钠：主要适用于单纯或复杂失神发作，全身强直-阵挛发作，肌阵挛发作的治疗，对各型小发作的效果更好，为镇静作用小的代表药物，其在肝内代谢出β和ω氧化反应产物。其作用机制可能是直接增加了脑内抑制性递质GABA的浓度，减少线粒体的氧化磷酸化，间接增加脑内GABA的浓度
    • 丙戊酰胺：可以阻断电压依赖性的钠通道、钙通道，另外还增加GABA能神经系统的抑制功能。通过抑制GABA酶-T酶的活性，抑制GABA的降解代谢过程，可增加脑内GABA的含量
  • 磺酰胺类
    • 舒噻美：是一种碳酸酐酶抑制剂，其作用机制可能是抑制脑内碳酸酐酶的抑制，使脑中钠离子增加，从而使细胞的稳定性增加
    • 唑尼沙胺：其作用机制是抑制脑内的异常放电，主要用于控制大发作，它对碳酸酐酶有抑制作用
    • 托吡酯：作用机制可能与GABA受体-氯离子通道、阻断电压依赖性钠通道以及拮抗谷氨酸AMPA受体有关
  • 苯基三嗪类
    • 莫三嗪：其作用机制可能是通过抑制脑内兴奋性递质特别是谷氨酸和天门冬氨酸的过量释放，产生抗癫痫作用
  • 恶唑烷酮类
    • 三甲双酮：对癫痫失神性小发作有显著疗效，对大发作不仅无效，而且能诱发或增加大发作次数
  • 丁二酰亚胺类
    • 苯琥胺
    • 甲琥胺
    • 乙琥胺：失神性发作首选药物，应用普遍，效果好
• 抗精神病药
  • 吩噻嗪类
    • 异丙嗪：有较强的抑制中枢神经的作用
    • 氯丙嗪：脂溶性强，易于透过血脑屏障，抗精神病作用增强，具有较强的安定作用，临床上用于治疗以兴奋症为主的精神病，副作用较大
    • 盐酸氯丙嗪（冬眠灵、氯普马嗪）
  • 噻吨类：通常顺式异构体的活性大于反式异构体，亦称为硫杂蒽类抗精神病药物
    • 氯普噻吨
    • 珠氯噻醇
    • 氟哌噻吨
    • 替奥噻吨
  • 丁酰苯类
    • 氟哌啶醇及其结构改造后得到的药物
      • 氟哌啶醇：是最早应用于临床的代表药物，广泛用于治疗急、慢各型精神分裂症、狂躁症
      • 三氟哌多
      • 苯哌利多
      • 匹泮哌隆
      • 螺哌隆
      • 氟阿尼酮
    • 二苯丁基哌啶类：既是多巴胺受体阻断剂，又是钙离子通道拮抗剂，共同特点是作用时间长，为长效抗精神病药物，对急性、慢性、阳性和阴性症状精神分裂症均有效
      • 匹莫齐特
      • 氟司必林
      • 五氟利多
  • 二苯并二氮䓬类及其衍生物
    • 氯氮平（氯扎平）：特异性的作用于中脑皮层的多巴胺神经元，具有较好的抗精神病作用，且锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻
    • 洛沙平
    • 阿莫沙平：是洛沙平的N-脱甲基代谢物，通过抑制脑内突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，产生较强的抗抑郁作用，类似丙米嗪，
    • 氯噻平
  • 苯甲酰胺衍生物类
    • 甲氧氯普胺（灭吐灵）：具有中枢多巴胺拮抗作用
    • 舒必利：选择性地阻断多巴胺受体，具有作用强而副作用小的优点，可用于精神分裂症和顽固性呕吐的对症治疗
    • 硫必利
    • 奈莫必利
  • 非典型抗精神病药物：对5-HT2及多巴胺DA2受体有拮抗活性，疗效高，没有或较少有锥体外系和迟发性的运动性障碍等副作用
    • 利培酮
    • 奥氮平
    • 佐替平
    • 喹硫平
• 抗抑郁药
  • 单胺氧化酶抑制剂
    • 异烟肼
    • 苯乙肼
    • 异卡波肼
    • 反苯环丙胺
    • 吗氯贝胺
    • 托洛沙酮
  • 5-羟色胺重摄取抑制剂
    • 作用机制：抑制神经细胞对5-羟色胺的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而起到抗抑郁的作用
    • 代表药物
      • 氟西汀
      • 去甲氟西汀
      • 氟伏沙明
      • 舍曲林：其1S-cis(+)-异构体的抗抑郁活性比trans(-)-异构体强，持续服用可以预防抑郁症早期的复发，不会改变心脏的传导作用，适合老年人使用
      • 吲达品
      • 帕罗西汀：属于四环类抗抑郁药，能竞争性干扰神经递质进入神经元膜的主动运转过程，从而选择性地抑制突出对5-HT的重吸收，对用三环类抗抑郁药难以奏效的患者有效，trans(-)-异构体具有抗抑郁效果，S，S-型异构体活性最高
      • 曲唑酮
      • 曲米帕明
      • 草酸艾司西酞普兰
  • 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
    • 二苯并氮杂卓类
      • 丙米嗪
      • 地昔帕明
      • 奥匹哌醇
      • 曲米帕明
      • 氯米帕明
    • 二苯并氧氮杂卓类
      • 阿莫沙平（氯氧平）
    • 二苯并环庚二烯类
      • 阿米替林：可选择性的抑制中枢突触部位对NE的再摄取，在三环类抗抑郁药中镇静效应最强，对抑郁患者可使情绪明显改善
    • 二苯并环庚三烯类
      • 普罗替林：对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用强于阿米替林
• 镇痛药
  • 吗啡及其衍生物
    • 吗啡：天然存在的吗啡为左旋吗啡，为μ受体激动剂
    • 吗啡的半合成衍生物
      • 3位、6位结构改造
        • 可待因（3位酚羟基烷基化）：为镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，是临床上最有效的镇咳药之一，有轻度成瘾性，但遇光易变质，应避光保存
        • 海洛因（3，6位两个羟基乙酰化）：镇痛及麻醉作用均强于吗啡，成瘾性更大毒性也更大，作用于μ受体
      • 6位氧化，7、8位还原结构改造
        • 氢吗啡酮（吗啡7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮）
        • 羟吗啡酮（氢吗啡酮14位引入羟基）
        • 氢可酮（氢吗啡酮3位羟基甲基化）
        • 羟可酮（羟吗啡酮3位羟基甲基化）
      • 17位结构改造
        • 苯乙基吗啡（17位将甲基替换为苯乙基）
        • 纳洛酮（17为N-甲基换成烯丙基）
        • 纳曲酮（17位N-甲基换成环丙甲基）
      • 6、14桥和7位取代结构改造
        • 埃托啡（在C环的C-6与C-14间引入一桥链乙烯基）：镇痛效力为吗啡的2000～10000倍，但治疗指数低，副作用大
        • 二氢埃托啡（将埃托啡乙烯基氢化）：镇痛效果更强，副作用小，用于缓解癌症疼痛
        • 烯丙基降依托非（二氢埃托啡的N-甲基换为烯丙基）：成瘾性低，用于癌症解痛
  • 合成镇痛药
    • 吗啡喃类
      • 左啡诺：μ受体亲和性增加和较大的亲脂性导致其作用增强
      • 布托啡诺：κ受体激动剂，μ受体拮抗剂，成瘾性小，对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并有较低的依赖性和滥用倾向
    • 苯并吗喃类
      • 非那佐辛：μ受体激动剂
      • 喷他佐辛：对μ受体有轻微拮抗作用，作用于κ受体，大剂量时有拮抗吗啡的作用，副作用小，成瘾性小，是第一个用于临床的的非成瘾性阿片类合成镇痛药
      • 氟痛新：作用比喷他佐辛强，有安定和肌肉松弛作用
    • 哌啶类
      • 哌替啶：第一个合成哌啶类镇痛药，μ受体激动剂
      • 哌替啶结构改造药物
        • 4-苯基哌啶类
          • 阿尼利定
          • 吗哌利定
          • 匹米诺定
          • 阿法罗定
          • 倍他罗定
        • 4-苯氨基哌啶类
          • 芬太尼：μ受体激动剂
          • 舒芬太尼
          • 阿芬太尼
          • 瑞芬太尼
          • 羟甲芬太尼：中国发现的第一个强效镇痛药
    • 氨基酮类
      • 美沙酮：μ受体激动剂，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻，可用做戒毒药
    • 其他类
      • 地佐辛：具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小
      • 曲马多：μ阿片受体激动剂，还能通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。对呼吸抑制作用低，短时间应用时成瘾性小，用于中重度、慢性疼痛的止痛。
  • 阿片受体
    • μ受体
    • κ受体
    • δ受体
    • σ受体
  • 内源性阿片样镇痛物质
    • 脑啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛与及精神活动相关的多肽
• 神经退行性疾病治疗药物
  • 抗帕金森病药
    • 定义：又名震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。
    • 病变部位：主要位于脑部的黑质、纹状体及黑质-纹状体多巴胺能神经通路上。
    • 病因：帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺DA合成减少，使纹状体内的多巴胺DA减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为多巴胺的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的震颤麻痹的症状。
    • 治疗药物
      • 拟多巴胺药
        • 左旋多巴
      • 外周脱羧酶抑制剂：不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止多左旋巴胺在外周降解，使循环中的多巴胺的量增加，促进左旋多巴进入中枢神经系统而发挥作用，与左旋多巴合用，既可减少左旋多巴的用量，又可降低左旋多巴对心血管系统的不良反应
        • 卡比多巴
        • 苄丝肼
      • 多巴胺受体激动剂
        • 受体种类
          • DA1受体（包括D1和D5两个亚型），位于突触后
          • DA2受体（包括D2、D3和D4三个亚型），位于突触前
        • 代表药物
          • 麦角生物碱
            • 溴隐亭：适用于不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者，比左旋多巴效果好
            • 培高利特：为长效的多巴胺受体激动剂，作用与溴隐亭相当，与左旋多巴合用，可减少左旋多巴的用量
          • 非麦角衍生物
            • 罗匹尼罗：没有麦角衍生物的致肺纤维化副作用，有望成为抗帕金森病的一线药物
            • 普拉克索
            • 吡贝地尔
      • 多巴胺加强剂
        • 单胺氧化酶抑制剂
          • 司来吉林
          • 雷沙吉兰
        • 儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂
          • 恩他卡朋
          • 托卡朋
      • 其他药物
        • 抗胆碱药
          • 苯海索
        • 抗组胺药
          • 阿米替林
        • 抗抑郁药
          • 苯海拉明
        • 谷氨酸受体抑制剂
          • 伊曲茶碱
        • 腺苷受体拮抗剂
          • 金刚烷胺
        • 5-羟色胺激动剂
          • 沙立佐坦
  • 抗阿尔兹海默病药物
    • 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI)：AChEI通过抑制突触间隙内乙酰胆碱的降解，增加毒蕈碱受体及烟碱受体处乙酰胆碱的浓度，对毒蕈碱受体及烟碱受体的激动具有神经保护作用，从而提高认知功能
      • 他克林：第一代非选择性胆碱酯酶抑制剂，首个被FDA批准用于治疗轻、中度AD症，其作用时间相对较短，肝毒性大
      • 多奈哌齐：对中枢的胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，对外周神经系统产生的副作用轻
      • 利凡斯的明
      • 加兰他敏
      • （-）石杉碱甲
      • 美曲膦酯
    • 其他药物
      • 占诺美林
      • 吡拉西坦
      • 丙戊茶碱
      • 美金刚
      • 司来吉林
      • 维生素E