导图社区 医学免疫学 第一~七章
医学免疫学第七版知识整理,包括:第一章免疫学概论、第二章 免疫器官和组织、第三章 抗原。
编辑于2022-05-15 20:15:43医学免疫学
第一章 免疫学概论
第一节 医学免疫学简介
医学免疫学(medical immunology)是研究人体免疫系统结构和功能的科学
免疫力(免疫功能)是由机体的免疫系统来执行, 免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫因子
免疫功能是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定的功能总称,可以概括为1)免疫防御2)免疫监视3)免疫自稳
免疫防御:防止外来病原体入侵,或者清除已侵入病原体, 若应答过强或持续时间过长,发生超敏反应
免疫监视:随时发现和清除体内的异己成分,低下可导致肿瘤的发生
免疫自稳:通过自身免疫耐受和免疫调节来达到机体内环境稳定,免疫调节功能紊乱导致自身免疫病和先天性疾病的发生
免疫应答的种类及特点
固有免疫/非特异性免疫
是机体抵御病原体的第一道防线,反应快 参与细胞:单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、NK细胞、NTK细胞, 同时还有抑菌、杀菌物质,补体,炎症因子等 无需抗原激发,可通过模式识别因子识别病原体
适应性免疫/获得性免疫/特异性免疫
具特异性、耐受性、记忆性(可产生记忆细胞),4~5天后发挥效应
包括
T细胞介导的细胞免疫,主要针对胞内病原体
B细胞产生的抗体介导的体液免疫,针对胞外病原体和毒素
第二章 免疫组织和器官 免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞、免疫分子组成的 免疫组织又称淋巴组织,在人体内广泛分布,分弥散淋巴组织和淋巴小结 免疫器官按功能不同,可分中枢免疫器官和外周免疫器官,二者通过血液循环及淋巴循环互相联系构成免疫系统的完整网络
第一节 中枢免疫器官
骨髓
结构和细胞组成 结构:分为红骨髓和黄骨髓,红骨髓具有活跃的造血功能,由造血组织和血窦构成, 造血组织由造血细胞和基质细胞构成,基质细胞包括网状细胞、成纤维细胞、血窦内皮细胞、巨噬细胞等 造血微环境(hematopoietic inductive microenvironment HIM):由基质细胞及其所分泌的多种造血生长因子与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以生存、生长发育、成熟的环境 细胞:骨髓中的造血干细胞(HSC)是具有高度自我更新能力和多能分化潜能的造血前体细胞。HSC在所有细胞中占比较低,主要标志为CD34和CD117 造血(hematopoiesis)血细胞在骨髓中生长、分裂及分化的过程
功能
1、各类血细胞和免疫细胞发生的场所:HSC最初定向分化为髓样干细胞和淋巴样干细胞,尚未接触过抗原的成熟T、B细胞被称为初始淋巴细胞,树突状细胞可以激活初始T细胞,来自髓样干细胞和淋巴样干细胞
2、B细胞和NK细胞分化成熟的场所: 祖B细胞→前B细胞→未成熟B细胞→成熟B细胞,NK细胞也在骨髓中成熟
3、体液免疫应答发生的场所 骨髓是发生再次体液免疫应答后产生抗体的主要部位,记忆B细胞在外周受到刺激被活化后经淋巴液和血液回到骨髓,分化为成熟的浆细胞并释放大量抗体。(归巢)
胸腺 是T细胞分化、发育、成熟的场所
结构和细胞组成:由胸腺细胞和胸腺基质细胞(TSC)组成,胸腺细胞是处于不同分化阶段的T细胞,TSC包括胸腺上皮细胞(TEC)、巨噬细胞(MΦ)、树突状细胞(DC)、成纤维细胞等
皮质:分浅皮质区和深皮质区,大多数细胞为胸腺细胞(主要是未成熟的T细胞),并还有TEC、MΦ、DC等,浅皮质区内胸腺上皮细胞可包绕胸腺细胞,称为胸腺抚育细胞
髓质:含大量髓质上皮细胞和疏散分布较成熟的胸腺细胞、MΦ、DC,髓质内常见胸腺小体,又称哈索尔小体。
胸腺微环境(thymic corpuscle) 由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性因子组成,是决定T细胞分化、增殖、选择性发育的重要条件, 胸腺上皮细胞以两种方式影响胸腺细胞的分化、发育1)分泌细胞因子和胸腺肽类因子分泌细胞因子和胸腺肽类因子2)细胞-细胞间相互接触
功能
1、T细胞分化、成熟的场所:骨髓→胸腺(T细胞前体)循被膜下→皮质→髓质,过程中进行阳性和阴性选择,少部分细胞获得MHC限制性和自身免疫耐受,发育成熟为初始T细胞
2、免疫调节问题
3、自身免疫耐受的建立和维持
第二节 外周免疫组织和器官
淋巴结 实质分为皮质区和髓质区两部分
结构
皮质:分为浅皮质区和深皮质区,浅皮质区是B细胞定居的场所,称非胸腺依赖区,大量B细胞聚集成初级淋巴滤泡,或称淋巴小结。收到抗原刺激后,淋巴滤泡内出现生发中心(GC),称为次级淋巴滤泡。 浅皮质区与髓质之间的深皮质区又称副皮质区,是T细胞定居的场所,称胸腺依赖区,副皮质区内含有迁移来的DC,是专职的抗原提呈细胞。副皮质区有由内皮细胞组成的、呈非连续状的毛细血管后微静脉,也称高内皮静脉,是沟通血液循环和淋巴循环的重要通道,血液中的淋巴细胞由此部位可进入淋巴结实质。
髓质:由髓索和髓窦组成,主要为B细胞和浆细胞,也含部分T细胞及MΦ
功能
T细胞和B细胞定居的场所
免疫应答的场所:主要接受淋巴引流的抗原,浆细胞移至骨髓内产生抗体,效应细胞可在淋巴结发挥免疫效应,也可以经输出淋巴管→胸导管,进入血循环并分布于全身,发挥免疫效应
过滤作用:淋巴结是淋巴液的有效过滤器
参与淋巴组织在循环:T、B细胞 血液→高内皮微静脉→副皮质区或浅皮质区→髓窦→输出淋巴管→胸导管→左锁骨下静脉返回血液循环
脾
结构 脾外层为结缔组织被膜,被膜向内伸展形成若干小梁,后者在脾内反复分支,形成纤维网状结构,对脾内淋巴组织(白髓)和充满血液的红髓起支持作用,脾实质可分为白髓和红髓
白髓:为密集的淋巴组织,由围绕中央动脉而分布的动脉周围淋巴鞘(PLAS)、脾小结和边缘区组成, 脾动脉入脾后,分支成小梁动脉,小梁动脉继续分支进入脾实质,称为中央动脉。 PALS是厚层淋巴组织,由密集的T细胞、少量DC及MΦ构成,称为T细胞区。 PALS旁侧有脾小结,内含大量B细胞及少量MΦ和FDS,为B细胞区,受到抗原刺激后可形成次级淋巴滤泡 白髓与红髓交界的狭窄区域为边缘区,内含T细胞、B细胞和较多MΦ,中央动脉在此膨胀形成边缘窦,边缘窦内细胞之间存在间隙,是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道,白髓内的淋巴细胞也进入边缘窦,参与淋巴细胞再循环。
红髓:由脾索和脾血窦组成,脾索内主要含B细胞、浆细胞、MΦ、DC。脾索之间为脾血窦,充满血液
功能
1、T细胞和B细胞定居的场所
2、免疫应答发生的场所:是淋巴细胞接受抗原刺激并对于血源性抗原发生免疫应答的重要部位,脾是体内产生抗体的主要器官
3、合成生物活性物质,如补体成分和细胞因子等
4、过滤作用:脾内MΦ和DC都有较强吞噬作用,净化血液
黏膜相关淋巴组织(MALT),又称黏膜免疫系统(MIS),主要指胃肠道、呼吸道及泌尿生殖粘膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴组织,以及带有生发中心的淋巴组织,如扁桃体、小肠派尔集合淋巴结(PP)及阑尾,是免疫应答的主要部位 黏膜是病原体等抗原性异物入侵机体的主要部位
组成
肠相关淋巴组织:是位于肠黏膜下的淋巴组织,由PP、阑尾、孤立淋巴滤泡、上皮淋巴细胞及固有层中弥漫散布的淋巴组成,主要作用是抵御肠道病原微生物感染 GALT中的PP和上皮内淋巴细胞在摄取肠道抗原及黏膜免疫应答中发生重要作用。
派尔集合淋巴结(PP):属小肠黏膜淋巴滤泡组织,是发生肠黏膜免疫应答的重要部位,由一层滤泡相关上皮(FAE)将其与肠腔隔离,FAE主要由肠上皮细胞构成,其中散在少数微皱褶细胞(M细胞),M细胞是一种特化的抗原转运细胞,无微绒毛,不能分泌消化酶和粘液
上皮内淋巴细胞(IEL):位于肠粘膜上皮之间,主要为T细胞,约40%的IEL为αβT细胞,60%为γδT细胞,这类T细胞为胸腺非依赖性,直接由骨髓迁移至肠上皮,属固有免疫细胞,具较强细胞毒作用,并能分泌多种细胞因子。IEL在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用
鼻相关淋巴组织
第三章 抗原(antigen,Ag) 指所有能激活和诱导免疫应答的物质
性质与分子结构基础
基本特性 免疫反应性:抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质异性结合的能力 免疫原性:被T、B细胞表面特异性抗原受体识别及结合,诱导机体产生适应性免疫应答能力 同时具两种特性即为抗原,多为结构复杂的大分子蛋白 某些小分子不具备免疫原性但具有免疫反应性,称不完全抗原,半抗原 ,多为小分子物质及药物,例:青霉素降解产物青霉烯酸,与血清蛋白结合形成完整抗原
抗原诱导的免疫应答具有抗原特异性
决定抗原特异性的分子基础:抗原表位
概念:是抗原与T/B细胞抗原受体(TCR/BCR)或抗体特异性结合的最小结构和功能单位 1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位总数称为抗原结合价,天然大分子通常为多价抗原,一个半抗原相当于一个抗原表位
类别 1、根据抗原表位中氨基酸特点:顺序表位(线性表位):所有T细胞表位和少部分B细胞表位,构象表位:大部分B细胞表位 2、根据T、B细胞所识别的抗原表位的不同: T细胞表位:T细胞仅识别由APC加工后与MHC分子结合为复合物并提呈于APC表面的线性表位,含8~10个氨基酸 B细胞表位:无需APC加工和提呈,含5~15个氨基酸
半抗原-载体效应:天然蛋白抗原同时存在T和B细胞表面,可分别激活T细胞和B细胞,其中B细胞激活有赖于T细胞辅助 机制:B细胞特异性识别半抗原,蛋白载体含CD4+T细胞表位,被B细胞或其他APC细胞提呈并活化CD4+T细胞,T-B细胞通过载体相联系,Th细胞借此相互作用辅助激活B细胞
共同抗原表位与交叉反应 某些抗原分子中含有多个抗原表位,而不同抗原间可能含有相同或相似的抗原表位,称共同抗原表位 交叉反应:某些抗原诱生的特异性抗体和活化淋巴细胞不仅可以与自身抗原表位异性结合,还可以与其他抗原中相同或相似的表位反应,含共同抗原表位的不同抗原为交叉抗原
影响抗原免疫性的因素
抗原分子 1、异物性:亲缘关系越远,异物性越强 2、化学属性:大分子有机物>多糖、脂多糖 >脂类、细胞核成分 3、分子量:越大,含抗原表位越多 4、分子结构:直链稳定性差 5、分子构象 6、易接近性 7、物理性状
宿主 1、遗传因素 2、年龄、性别、健康状态
抗原进入机体的方式 皮内、皮下注射>肌肉注射>静脉注射>口服免疫
抗原种类
根据诱生时是否需要Th细胞参与 1、胸腺依赖性抗原(TD-Ag)绝大多数蛋白质抗原刺激B细胞产生抗体时,必须依赖T细胞的辅助,又称T细胞依赖性抗原 2、非胸腺依赖性抗原(TI-Ag)某些抗原刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助,如细菌脂多糖(LPS)既含有抗原表位又具丝裂原性质,可特异性或非特异性激活多克隆B细胞
根据抗原和机体的亲缘关系分类 1、异嗜性抗原:存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原 2、异种抗原:来自另一物种的抗原 3、同种异型抗原:同一种属不同个体间存在的不同抗原 4、自身抗原:自身组织细胞改变和修饰后可以形成免疫应答 5、独特性抗原:抗原刺激B细胞产生的抗原
根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类 1、内源性:在抗原呈递细胞(APC)内合成的抗原 2、外源性:通过胞吞、胞饮和受体内吞等作用进入APC
非特异性免疫刺激剂 分为超抗原、佐剂、丝裂原等
超抗原(superantigen,SAg): 为某些细菌外毒素、逆转录蛋白酶等, 其一端与TCA的Vb链结合,另一端与APC表面的MHCⅡ类分子(抗原结合槽外部)结合,以完整形式激活大量T细胞,不涉及抗原表位与MHC和TCA的识别,故无MHC限制性 SAg诱导的免疫效应并非针对超抗原本身,而是通过非特异性激活免疫细胞,分泌大量炎症细胞因子,导致中毒性休克、器官衰竭等病理性变化
佐剂(adjuvant): 预先或者与抗原同时注入体内,可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质,不同佐剂的作用效果和机制各异 可分为生物性佐剂、无机化合物、人工合成物、有机物、脂质体 作用机制1)改变抗原物理性状,延缓抗原降解,延长抗原在体内的滞留时间2)刺激抗原提呈细胞,增强其对抗原的加工和提呈3)刺激淋巴细胞的增殖分化,增强和扩大免疫应答
丝裂原(mitogen): 亦称有丝分裂原,属于非特异性淋巴细胞多克隆激活剂,与淋巴细胞表面丝裂原受体结合,刺激静止淋巴细胞转换为淋巴母细胞并进行有丝分裂,从而激活某一类淋巴细胞的全部克隆 T、B淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体,可广泛用于体外机体免疫细胞活性的确证
第四章 抗体(antibody,Ab) 介导液体免疫的重要效应分子,是免疫系统在抗原刺激下,由B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞产生,可以与相应抗体发生特异性结合的免疫球蛋白(Ig) 主要分布于血清,由α1、α2、β、γ等球蛋白组成 免疫球蛋白:具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白
第一节 抗体结构
基本结构: 由两条完全相同的重链和两条相同的轻链通过二硫键连接的呈Y形的单体,每条肽链分别由2~5个约含110个氨基酸,序列相似但功能不同的结构域(功能区)组成
重链和轻链
重链: 450~550个氨基酸,根据H链恒定区抗原性的差异可以分为五类:μ链-IgM、γ链-IgG、α链-IgA、δ链-IgD、ε链-IgE,不同类抗体具有不同特征, 铰链区氨基酸组成和重链二硫键数目、位置也不同,IgG1~4,IgA1、2 轻链: 214个氨基酸残基,轻链分的κ链和的λ链,故可以将Abκ型和的λ型,正常人两种血清免疫球蛋白比例为2:1,根据λ链恒定区个别氨基酸的差异,又分了λ1~4四个亚型
可变区和恒定区
可变区: 抗体分子中靠近N端的氨基酸序列变化较大,形成的结构物,分别占重链的1/4(VH)和轻链的1/2(VL) VH和VL 各有三个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变,称高变区(HVR).该区域形成与抗原表位互补的空间构象,又称为互补决定区(CDR),CDR区的氨基酸多样性是抗体与不同抗原特异性结合的分子基础 V区其他部分变化不大,称为骨架区(FR),是稳定CDR区的空间构型,以利于抗体CDR与抗原决定簇之间的精细、特异性结合 恒定区: 靠近C端的氨基酸序列相对稳定的区域,分别占重链的3/4(CH)和轻链的1/2(CL),不同类CH长度不一,同一种属的个体,所产生的针对不同抗原的同一类别抗体的C区决定了其免疫原性相同
铰链区:位于CH1和CH2之间,含有丰富的脯氨酸,易伸展弯曲,能改变Y形两个臂之间的距离,有利于两臂同时结合相同的抗原表位
抗体的辅助成分
J链:由124个氨基酸组成,富含半胱氨酸的酸性糖蛋白,可以将单体Ab连接为二聚体或多聚体
分泌片:分泌性IgA分子(SIgA)上的辅助成分,具保护SIgA的铰链区免受蛋白水解酶降解的作用,并介导SIgA转运至黏膜表面
抗体分子的水解片段:木瓜蛋白酶和胃蛋白酶是最常用的两种蛋白质水解酶 木瓜蛋白酶从N端出发,将Ab分为2个完全相同的抗原结合片段(Fab)和1个可结晶片段(Fc),只结合一个抗原表位 胃蛋白酶从C端出发,将Ab水解为铰链区连接的2个Fab和小片段Fc,可同时结合两个抗原表位
第二节 抗体的多样性和免疫原性 抗体可以与抗原进行特异性结合,其本身又因具有免疫原性可激发机体产生特异性应答,其结构和功能基础为抗体分子中含有抗原表位,这些抗原表位呈现不同的血清型
同种型:不同种属来源的抗体分子对异种动物来说具有免疫原性,这种存在于同种抗体分子中的抗原表位即为同种型,是同一种属所有个体Ab分子共有的抗原特异性标志,为种属型标志,存在于Ab的C区
同种异型:同一种属不同个体来源的抗体分子也具有免疫原性,也可刺激不同个体产生特异性免疫应答,这种存在于同种抗体分子中的抗原表位即为同种异型,为个体型标志,存在于Ab的C区
独特型:即使是同一种属、同一个体来源的抗体分子,其免疫原性不相同,称为独特型,为每一个抗体分子所特有的抗原特异性标志,存在于V区,甚至于同一体内可产生抗独特型抗体
第三节 抗体的功能
V区:识别并特异性结合抗原,Ab结合抗原表位的个数称为抗原结合价
C区: 1、激活补体:抗原与抗体结合,结构域内补体结合位点暴露,激活补体系统,产生补体的效应功能 2、结合Fc受体:Fc与Fc受体结合,产生生物学作用 1)调理作用:细菌特异性的IgG的桥连作用,促进吞噬细胞对细胞的吞噬,其Fab与细菌表面抗原表位结合,Fc与巨噬细胞、中性粒细胞表面的FcγR结合 2)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用:Fab与病毒感染或肿瘤表面的抗原表位结合,Fc与杀伤细胞表面的FcR,介导杀伤细胞杀伤靶细胞。抗体与靶细胞结合是特异性的,而FcR细胞的杀伤作用是非特异性的 3、介导Ⅰ型超敏反应:IgE与肥大细胞和嗜碱性细胞表面的Fc受体结合,使其致敏,若相同变应原与致敏细胞表面特异性IgE结合,则促进细胞合成和释放生物活性物质,引起Ⅰ型超敏反应 3、穿过胎盘和黏膜:IgG是唯一可以通过胎盘的免疫球蛋白,对于新生儿的抗感染有重要意义,IgA在黏膜局部免疫中发挥重要作用 4、调节作用
第四节 各类抗体的特性与功能
IgG: 是血清中含量最多的Ig,约占总数的75%~80%,是再次免疫应答的主要抗体 与葡萄球菌蛋白A(SPA)结合,借此可纯化抗体,并作用于免疫诊断 可引起Ⅱ、Ⅲ型超敏反应
IgM: 占免疫球蛋白总量的5%~10%,单体IgM以膜结合型表达于B细胞表面,构成B细胞抗原受体(BCR),五聚体IgM具很强的抗原结合能力 IgM是个体发育中最早合成和分泌的抗体,是初次体液免疫应答中最早出现的的抗体 血清中检出的病原体特异性IgM提示了新近发生感染,可用于感染的早期诊断
IgA: 有血清型和分泌型两种,血清型为单体,主要存在于血清中, 分泌型IgA(SIgA)为二聚体,合成分泌于肠道、呼吸道、乳腺、唾液腺和泪腺,是外分泌液中的主要抗体类别,其阻止病原体黏附到细胞表面,SIgA在黏膜表面有中和毒素的功能,婴儿可从母亲初乳中获取SIgA,是重要的自然被动免疫
IgD: 分血清型与膜结合型, 膜结合型IgD(mIgD)是B细胞分化发育成熟的标志,未成熟B细胞仅表达mLgM,成熟B细胞可同时表达mIgM和mIgD,称为初始B细胞;B细胞活化后其表面mIgD逐渐消失
IgE: 是正常人血清中含量最少的Ig,由浆细胞分泌,IgE是一类亲细胞抗体,当结合再次进入机体的抗原时,可引起Ⅰ型超敏反应;与寄生虫免疫有关
第五节 人工制备抗体
多克隆抗体: 天然抗原分子中常含多种特异性抗原表位,以该抗原刺激机体免疫系统,体内多个B细胞克隆被激活,产生的抗体中实际上是针对多种不同抗原表位的抗体的总和,有动物免疫血清等 优点:作用全面,具有中和抗体、免疫调理、介导补体依赖的细胞毒作用(CDC)、ADCC 缺点:特异性不高、易发生交叉反应,不易大量制备,从而应用受限
单克隆抗体: 这种由单一杂交瘤产生,针对单一抗原表位的特异性抗体 优点:结构均一,纯度高、特异性强、易于制备 缺点:对人有强免疫原性,长期使疗效低
基因工程抗体: 通过基因工程技术制备的抗体或抗体片段 优点:保mAb均一性、特异性强的优点,又能克服其为鼠源性的弊端,如人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体、小分子抗体及人抗体
第七章 白细胞分化抗原和黏附分子 免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用,包括细胞间直接接触及间接通过生物活性分子介导的作用;表达于细胞表面的功能分子是免疫细胞相互识别和作用的重要分子基础
人白细胞分化抗原
概念 人白细胞分化抗原(HLDA)主要指造血干细胞在分化为不同谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中,细胞表面表达的标记分子,白细胞分化抗原大都是跨膜的糖蛋白,含胞膜外区、跨膜区、胞质区,有些白细胞分化抗原是以糖基林芝酰肌醇(GPI)连接方式,铆钉在细胞膜上,少数白细胞分化抗原为碳水化合物 人们将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群(CD),单克隆抗体以及其识别的抗体为同一个CD编号
功能 人白细胞分化抗原按其执行的功能,主要分为受体和黏附分子,黏附分子包括共刺激分子、归巢受体、血管地址素,受体包括特异性识别抗原的受体及其共受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、NK细胞受体、IgFc受体
黏附分子(CAM) 是介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互结合和作用的分子,属于白细胞分化抗原,有些无CD编号,可分为以下分类
免疫球蛋白超家族(IgSF) 参与细胞间相互识别、相互作用的黏附分子中,有许多分子具有与免疫球蛋白相似的V区样或C区样结构域,其氨基酸组成也有一定同源性 IgSF黏附分子在免疫细胞膜分子中最庞大,其配体多为IgSF黏附分子以及整合素,主要参与淋巴细胞的抗原识别,免疫细胞间相互作用,并参与细胞的信号转导
整合素家族 主要介导细胞和细胞外基质的黏附,使细胞得以附着形成整体
基本结构 都由α、β两个亚单位经非共价键连接组成的异源二聚体,α、被贝塔链共同组成识别配体的结合点
组成:至少有18种α亚单位和8种β亚单位,以β亚单位的不同将整合素分为8哥组
分布 一种整合素可分布于多种细胞,同一种细胞往往有多种整合素的表达,如白细胞黏附受体素常分布于白细胞,整合素分子的表达水平随细胞活化和分化状态不同而发生改变
选择素家族 分为L-选择素、P-选择素、E-选择素,在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生以及淋巴细胞归巢种发挥重要作用
分子基本结构 选择素家族各成员胞膜外区结构相似,均由C型凝集素样(CL)结构域,可结合某些碳水化合物,使选择素与配体结合的部位;表皮生长因子(EGF)样结构域维持选择素分子构象;补体调节蛋白(CCP)样结构域,选择素胞质区与细胞骨架相连
识别的配体 选择素识别寡糖基团,主要是唾液酸化的路易斯寡糖过类似分子,这些配体主要表达于白细胞和内皮细胞表面
钙黏蛋白家族 是同亲型结合(两个相同分子相互结合)、钙离子依赖的细胞黏附分子,对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有重要作用
分子结构 均为单糖链蛋白,胞膜外区具有结合钙离子的作用,胞质区高度保守,并与细胞内骨架相连
组成 包括E-钙粘蛋白(上皮)、N-钙粘蛋白(神经)、P-钙粘蛋白(胎盘)
识别的配体 钙粘蛋白以其独特方式相互作用,其配体是与自身相同的钙黏蛋白分子
黏附分子功能 1、参与免疫细胞间的相互作用和活化,主要为整合素 2、参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附,细胞因子、整合素、黏附素共同作用 3、参与淋巴细胞归巢,是淋巴细胞的定向迁移,包括淋巴细胞再循环和淋巴细胞向炎症部位迁移,其分子基础为表达在淋巴细胞上的淋巴细胞归巢受体与表达在内皮细胞上的血管地址素的相互作用 4、参与细胞的发育、分化、附着和移动,参与的主要为钙黏蛋白家族成员以及属于IgSF的黏附分子 5、参与多种疾病的发生
白细胞分化抗原及其单克隆抗体的临床应用 在疾病诊断和预防、治疗中的应用
第六章 细胞因子
细胞因子共同特点
基本特征 1、小分子可溶性蛋白质,多为糖蛋白 2、高效性 3、通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应 4、可诱导产生,且合成具有自限性 5、半寿期短 6、相应范围小,绝大多数为近距离发挥作用
作用方式 1、自分泌方式 2、旁分泌方式 3、内分泌方式
功能特点 1、多效性 2、重叠性 3、协同性 4、拮抗性 5、网络性
细胞因子分类
白细胞介素(IL):由白细胞产生并在白细胞间发挥调节作用,IIL-1、IL-2由巨噬细胞产生,为较强的免疫细胞因子
集落刺激因子(CSF):指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子
干扰素(IFN):因具有干扰素复制的功能而得名,Ⅰ型包括IFN-α、IFN-β,Ⅱ型为IFN-γ,IFN具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节等作用
肿瘤坏死因子(TNF)家族:包括TNF-α、TNF-β,前者主要由活化的单核/巨噬细胞产生,后者主要由活化的T细胞产生,又称淋巴毒素(LT),在调节免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡等发挥作用
生长因子(GF):泛指可以促进相应细胞生长和分化的细胞因子
趋化因子:是一类结构相似,几乎所有趋化因子都含有2对或1对保守的半胱氨酸残基形成的分子内二硫键,根据靠近氨基酸C的个数及排列顺序分为4个亚家族,已发现的趋化因子有CXCL1~16、CCL1~28、XCL1~2、CX3CL1
细胞因子受体 细胞因子的名称通常是在细胞因子后加R表示,其受体均为跨膜银子,由胞膜外区、跨膜区、胞质区组成
细胞因子受体分类 Ⅰ型细胞因子受体家族,也称血细胞生成素受体家族 Ⅱ型细胞因子受体家族,也称干扰素受体家族 肿瘤坏死因子受体家族,有数个富含半胱氨酸的结构域,多以同源三聚体发挥作用 免疫球蛋白家族受体 IL-17受体家族,以同源或异源二聚体形式存在,由17RA、B、C、D、E链不同组合 趋化因子受体家族:也称7次跨膜受体家族,属于Gdan'bai'ou'lian受体超家族
细胞因子受体公有链 大多数细胞因子受体由2或3条多肽链构成,其中1/2条特异性结合细胞因子,称为细胞因子结合亚单位,另一条多肽链转到信号,称为信号转导亚单位;在细胞因子受体中,信号转导亚单位常可以公用,称为细胞因子受体公有链,发现有γ链、β链、gp130
可溶性细胞因子受体 细胞因子诱饵受体:与相应细胞因子结合后不能启动生物学效应,反而使细胞因子失活,或介导细胞因子内化后被降解,从而负向调节细胞因子活性 细胞因子受体拮抗剂:一些细胞因子存在天然拮抗剂
细胞因子的免疫学功能
调控免疫细胞在中枢免疫器官和外周免疫细胞的发育、分化、功能 IL-4、5、6、13促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞 IL-2、7、8活化T细胞并促进其增殖 IL-12、IFN-γ诱导T细胞向Th1亚群分化,IL-4诱导T细胞向Th2亚群分化,TGF-β、IL-6诱导T细胞向Th7亚群分化
调控机体的免疫应答 抗感染作用:抗细菌(细胞因子参与特异性抗菌免疫全过程),抗病毒感染 抗肿瘤作用 诱导细胞凋亡 细胞因子对免疫应答有正向和负向的调节,IL-10、TGF-β通过直接抑制免疫细胞的功能或诱导调节性T细胞间接发挥免疫抑制作用,此外,细胞因子具有刺激造血,促进组织创伤恢复,促进血管生成,参与中枢神经系统发育和损伤修复,以及调控多种激素分泌等功能
细胞因子与临床
与疾病相关 1、细胞因子风暴:也称高细胞因子血症,表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子,引发全身炎症反应综合征,导致多器官功能障碍 2、致热与炎症病理损害:IL-1、TNF-α、IL-6均为内源性致热源,可作用于下丘脑体温中枢引起发热 3、肿瘤的发生与免疫逃逸 4、免疫系统相关疾病:超敏反应、自身免疫病 代谢性疾病:糖尿病
与疾病的治疗 1、细胞因子直接治疗:通过给予外源性细胞因子治疗疾病 2、细胞因子拮抗治疗:用可溶性细胞因子受体、7细胞因子受体拮抗剂、抗细胞因子抗体治疗疾病
经典途径 MBL途径 旁路途径 抗原抗体复合物 病原体表面甘露糖残基 病原体表面多 C1qrs C4、C2 MBL-MASP C4、C2 B因子、D因子、P因子 ↘ ↓ ↙ C3 ↓ C5 ↓通过C6、C7、C8、C9 MAC组装
第五章 补体系统
第一节 补体的组成与生物学特性
组成 1、补体固有成分:存在与血浆及体液中,参与补体激活的蛋白质 1)经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C42)旁路途径的B因子、D因子和备解素(P因子)3)凝集素途径(MBL途径)4)补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9 2、补体调节蛋白:存在与血浆和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子 3、补体受体
理化性质 各成分均为糖蛋白,但有不同肽链结构,含量较为稳定,但在某些疾病情况下会有变动,例:紫外线照射、机械震荡
代谢 来源:肝细胞和巨噬细胞 生物合成的调节: 1)补体的基因表达存在组织特异性,不同细胞各自调节其补体的生物合成 2)补体生物合成可受多种因素调节 补体的分解代谢:补体代谢率极快,血浆补体每天约有一半被更新
第二节 补体激活途径
经典途径:指激活物与C1q结合,顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3,形成C3转化酶酶(C4b2a)与C5转化酶(C4b2a3b)的级联酶促反应;C1通常以复合大分子形式存在于血浆中,C3是血浆中浓度最高的补体成分,是三条补体激活途径的共同组分 激活物:与抗原结合的IgM、IgG复合物 活化过程: C1q与2个以上的抗体Fc段结合可发生构型改变,使与C1q结合的C1r活化,活化的C1r激活C1s 活化的C1s第一个底物为C4,其中C4b结合至紧邻抗原抗体结合处的细胞或颗粒表面 C1s第二个底物为C2,C2与C4b形成复合物,被C1s裂解为C2a和C2b→C2a与C4b结合为C4b2a复合物即为C3转化酶→使C3裂解为C3a和C3b(这是补体活化级联反应中的枢纽性步骤)→C3b与C3转化酶中C4b结合,形成C4b2a3b,即C5转化酶,从而进入补体激活的末端通路 C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b,C5a游离于体液,是重要的炎症介质;C5b可相继结合C6、C7(暴露膜结合位点)、C8(促进多个C9分子聚合)、C9,最后形成C5b6789n复合物,攻膜复合物(MAC),插入细胞膜的MAC破坏鳞脂双层而形成”渗漏斑“,或形成穿膜的亲水性通道,可容许水、离子及可溶性小分子等自由流动,从而导致细胞肿胀,最终破裂
经典途径:指激活物与C1q结合,顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3,形成C3转化酶酶(C4b2a)与C5转化酶(C4b2a3b)的级联酶促反应;C1通常以复合大分子形式存在于血浆中,C3是血浆中浓度最高的补体成分,是三条补体激活途径的共同组分 激活物:与抗原结合的IgM、IgG复合物 活化过程: C1q与2个以上的抗体Fc段结合可发生构型改变,使与C1q结合的C1r活化,活化的C1r激活C1s 活化的C1s第一个底物为C4,其中C4b结合至紧邻抗原抗体结合处的细胞或颗粒表面 C1s第二个底物为C2,C2与C4b形成复合物,被C1s裂解为C2a和C2b→C2a与C4b结合为C4b2a复合物即为C3转化酶→使C3裂解为C3a和C3b(这是补体活化级联反应中的枢纽性步骤)→C3b与C3转化酶中C4b结合,形成C4b2a3b,即C5转化酶,从而进入补体激活的末端通路 C5转化酶将C5裂解为C5a和C5b,C5a游离于体液,是重要的炎症介质;C5b可相继结合C6、C7(暴露膜结合位点)、C8(促进多个C9分子聚合)、C9,最后形成C5b6789n复合物,攻膜复合物(MAC),插入细胞膜的MAC破坏鳞脂双层而形成”渗漏斑“,或形成穿膜的亲水性通道,可容许水、离子及可溶性小分子等自由流动,从而导致细胞肿胀,最终破裂
特点 1、激活物主要由IgG或IgM结合膜型抗原或游离抗原所形成的免疫复合物(IC),为起始步骤 2、C3转化酶为C4b2a,C5转化酶为C4b2a3b 3、其启动有赖于特异性抗体的产生,故感染后期发挥作用
旁路途径:又称替代激活途径,其不依赖于抗体,由微生物或外源异物直接激活C3,在B因子、备解素P因子、D因子参与下形成C3、C5转化酶,启动级联酶促反应,旁路途径是最早出现的补体活化途径,是抵御微生物感染的非特异性防线 激活物:某些细菌,内毒素,酵母多糖,葡聚糖等 活化过程: C3发生缓慢持久的水解产生C3b,其绝大多数在液相中快速失活,少数可与附近膜表面结构共价结构结合,导致1)结合与自身组织细胞表面的被多种调节蛋白降解2)结合于激活物表面可与B因子结合,在Mg离子存在下结合的B因子被D因子裂解为Ba和Bb,Bb与C3b结合形成(C3bBb)C3转化酶,备解素可结合于细菌表面,稳定C3转化酶,结合于激活物表面的c3转化酶可裂解更多C3分子,形成正反馈放大效应 C3b可与C3bBb复合物结合为C3bBb3b,即旁路途径C5转化酶,其后与经典途径完全相同
特点 1、激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞 2、C3转化酶为C3bBb,C5转化酶为C3bBb3b 3、存在正反馈放大环路 4、无需抗体存在即可激活补体
凝集素途径:又称MBL途径,指血浆中甘露糖结合凝集素(MBL)、纤维胶原素(FCN)等直接识别病原体表面糖结构,依次活化MASP、C4、C2、C3,形成与经典途径中相同的C3转化酶和C4转化酶的级联酶促反应过程 激活物:病原体表面糖结构 活化过程: MBL-MASP或FCN-MASP复合物与病原体表面糖结构结合后,MASP1、2被激活 活化的MASP2发挥其丝氨酸蛋白酶活性,裂解C4,所产生的C4b共价结合于病原体表面,与C2结合,后C2也被MASP2裂解,生成与经典途径相同的C3转化酶C4b2a,后裂解C3形成C5转化酶,最后进入补体激活的末端通路 MASP1可直接裂解C3产生C3b,在D因子和P因子参与下,激活补体旁路途径,故凝集素途径对经典途径和旁路途径的活化具交叉促进作用
特点 1、激活物质广泛,病原微生物表面N氨基半乳糖或甘露糖,由MBL和FCN识别 2、后续过程与经典途径基本相同 3、对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用 4、无需抗体即可激活补体
第三节 补体激活的调节
调控机制 1、控制补体活化的启动 2、补体活性片段发生自发性衰变 3、血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白
第四节 补体的生物学意义
补体生物功能 补体活化的终末效应是在细胞膜上组装MAC,介导细胞溶解效应;同时生成多种裂解片段,通过细胞膜相应受体如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型补体受体结合而介导多种生物学功能
细胞毒作用:参与宿主抗细菌、抗病毒及抗寄生虫等防御机制,参与机体抗肿瘤免疫效应机制,病理情况下引起自身细胞破坏
调理作用:补体激活产生的C3b、C4b、iC3b等片段直接结合于细菌或其他颗粒物质表面,与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬,作用为机体抵御全身性细菌感染和真菌感染的重要机制之一
炎症介质作用:如C5a、C3a和C4a等,均可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合,触发靶细胞脱颗粒,释放组胺和其他生物活性物质,引起血管扩张、毛细血管通透性高、平滑肌收缩等,从而介导局部炎症反应,C5a对中性粒细胞有很强的趋化活性,并可刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸
清楚免疫复合物 补体成分可参与清除循环免疫复合物(IC),C3b与IC结合,同时黏附于CRI红细胞、血小板,从而IC运送至肝脏和脾脏被巨噬细胞吞噬、清除
病理学意义 1、机体抗感染防御的主要机制 2、参与适应性免疫应答 3、补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用
第五节 补体与疾病的关系
遗传性不提缺损相关的疾病
补体与感染性疾病 1、某些微生物与补体结合,通过CR1、CR2而进入细胞,使感染播散 2、某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞 3、某些微生物感染机体后,能产生一些与补体调节蛋白功能相似的蛋白抑制补体活化,从而逃避机体补体系统的攻击