Thomas et al. AJHG 2020

Thomas et al. The American Journal of Human Genetics 107, 432–444, September 3, 2020

Thomas et al. The American Journal of Human Genetics 107, 432–444, September 3, 2020

• 背景
  • 1. 目前的结直肠癌CRC筛查多根据年龄和家族史
  • 2. 基于GWAS构建PRS已有相关研究，可以识别个体的疾病风险，特别在心血管疾病有了一定的研究和应用
  • 3. 既往研究多利用GWAS SNP构建PRS，模型的预测能力待改善，利用全基因组信息可能会提高预测准确度
  • 4. 目前的方法，机器学习方法，比如Lasso，需要先将降维数据，然后构建模型
  • 5. LDpred基于贝叶斯理论，可以利用全基因组构建模型，不需要先降维
  • 6. 研究目标：构建PRS，并在独立人群验证， 三种策略
    • 1. 140 GWAS SNP PRS
    • 2. 机器学习方法构建PRS
    • 3. LDpred方法构建PRS
• 方法
  • 研究样本
    • 训练样本（55,105 CRC vs 65,709 controls）
      • GECCO
        • 29,864 CRC vs 31,629 controls
      • CORECT
        • 19,885 CRC vs 12,043 controls
      • UKB
        • 5,356 CRC vs 21,407 controls
    • 验证样本 (72,791 samples from GERA cohort)
      • 1,311 CRC
      • 3,949 advanced adenoma
      • 13,472 adenoma
      • 10,730 hyperplastic polyps
      • 43,329 control
  • 统计分析策略
    • 已知的GWAS位点
      • 140 SNPs
    • 特征筛选+机器学习
      • GECCO和UKB作为特征筛选样本
      • CORECT作为模型构建样本(ridge, lasso, elatic net、XGBoost）
    • LDpred
      • GECCO、UKB、CORECT作为模型构建样本
    • GERA验证
  • • 分析流程图
• 结果
  • 1. 不同模型的区分度
    • 分层分析：有CRC家族史者AUC显著高于无家族史者
    • 分层分析：男性和女性无差异
    • 敏感性分析：For AA，AUC of LDpred=0.629 (0.620-0.637)
    • 分层分析：亚裔和西裔AUC显著降低
  • 2. PRS和CRC关联
    • 1. Top 1% LDpred PRS had 2.68 倍风险 vs remaining 99% individuals
    • 2. LDpred 识别出30% individuals without FH having 2.2倍风险。 和FH的风险一致
    • 3. Ridge identified 10% and known GWAS 5% as having 2.2 倍风险
  • 3. 不同PRS的长期CRC风险
    • 1. 不同风险分层者80岁的CRC和advanced neoplasm概率
      • 1. top 5% PRS had 7.5% vs. bottom PRS had 0.7% for CRC
      • 2. top 5% PRS had 23.5% vs. bottom PRS 5% had 4.3% for CRC
    • 2. eMERGE 验证
      • AUC降低，但是比140 GWAS SNP高，AUC=0.629
• 讨论
  • 1. LDpred的模型预测能比较好，比传统的单纯依靠GWAS位点的要好
  • 2. 尽管AUC提升有限，但是LDpred模型识别出30%的个体具有与FH相同风险度的人群，但是GWAS PRS只识别出5%
  • 3. Model 2的样本拆分为2部分是为了避免overfitting，此种方法构建的CRC PRS已经有很多
  • 4. LDpred构建基于整个基因组，约40M genetic variants，现有的样本量仍不够；此外，LDpred假设是addictive effect，不能像其他机器学习手段一样，可以处理非线性作用
  • 5. LDpred模型构建比较耗费计算力，作者计算用4天（20核，768G内存）。模型确定后计算PRS相对省时间
  • 6. 局限性
    • 1. 人群多为欧洲裔，缺乏其他人群信息
    • 2. CRC的分子分型没有区分
    • 3. eMERGE队列验证用的LDpred rho=0.003，需要进一步calibration
  • 7. 作者估计使用常见的variants（allele frequency >5%）的最大AUC约为0.68
  • 8. 作者估计至少50%的CRC遗传性可以归因于1%的罕见突变（不包括高显性基因突变）
  • 9. 下一步方向：结合不同的遗传相关功能注释评分构建更加有效的PRS，特别对于rare variants
  • 10. PRS的优势，可以在个体出生时候就评估风险，根据不同的风险分层，确定后续的预防和干预策略
• 数据库
  • Genotypes and Phenotypes (dbGaP) for GECCO and CORECTaccession numbers phs001078.v1.p1, phs001415.v1.p1，phs001315.v1.p1.
    • accession numbers phs001078.v1.p1, phs001415.v1.p1，phs001315.v1.p1.
  • Genotypes and Phenotypes (dbGaP) for GERA
    • phs000674.v2.p2
  • Genotypes and Phenotypes (dbGaP) for eMERGE
    • phs001616.v1.p1
  • UK Biobank
    • 需要申请
• 其他资源
  • dbGaP, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap
  • Elastic Net, https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html
  • KP Research Bank, https://researchbank.kaiserpermanente.org/
  • LDpred, https://bitbucket.org/bjarni_vilhjalmsson/LDpred
  • PLINK 1.9, http://www.cog-genomics.org/plink/1.9/
  • Ridge and Lasso Regression, https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html
  • ROCt, https://www.rdocumentation.org/packages/ROCt/versions/0.9.5
  • Survivor, https://www.rdocumentation.org/packages/survival/versions/3.2-3
  • Survminer, https://www.rdocumentation.org/packages/survminer/versions/0.4.7
  • UK Biobank, https://www.ukbiobank.ac.uk/
  • XGBoost, https://www.rdocumentation.org/packages/xgboost/versions/1.1.1.1