内科-内分泌系统-库欣综合征

内科-内分泌系统-库欣综合征思维导图：包含库欣病和库欣综合征两个概念的区分！，临床表现，各种类型的病因及临床特点，等等

库欣综合征

• 定义
  • 各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为ACTH分泌亢进所引起的临床类型，称库欣病
    • 库欣病和库欣综合征两个概念的区分！
• 病因
  • 依赖ACTH的库欣综合征：
    • 靠ACTH刺激分泌皮质醇增多，都有ACTH的增高
    • 库欣病
      • 垂体ACTH分泌过多，导致肾上腺皮质增生，多为垂体微腺瘤少数为大腺瘤
    • 异位ACTH综合征
      • 垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，导致肾上腺皮质增生，例小细胞肺癌、胸腺癌
    • 两者最主要区别就是一个在轴上，一个不在轴上可以用CRH兴奋实验来进行鉴别
    • 异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征
      • 下丘脑以外肿瘤分大量CRH刺激垂体ACTH细胞增生，ACTH分泌增加
  • 不依赖ACTH 的库欣综合征
    • 肾上腺本身出问题了，ACTH降低
    • 肾上腺皮质腺瘤
    • 肾上腺皮质癌
    • 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney 综合征。
    • 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生
• 临床表现
  • 概述
    • 早期病例
      • 以高血压为主，可表现为均匀肥胖，向心性不明显，全身状况较好，尿游离皮质醇明显增高
        • 高血压：糖皮质激素有允许作用
    • 典型病例
      • 不是早期了，有了典型表现了
      • 表现为向心性肥胖、满月脸、 多血质、紫纹。
      • 多为库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征中的缓进型
    • 重型
      • 主要特征为体重减轻（脂肪大量分解大于了胰岛素合成脂肪作用）、高血压、 水肿、低血钾性碱中毒，由于癌肿所致重型，病情严重，进展迅速，摄食减少
    • 以并发症为主的病例
      • 心力衰竭、脑卒中、 病理性骨折、精神症状或肺部感染，年龄较大库欣综合征易被忽略
    • 周期性或间歇性
      • 症状可反复发作，能自行缓解
  • 典型病例的表现
    • 4. 心血管表现
      • 高血压常见
        • A. 潴钠排钾，激活肾素-血管紧张素系统
          • 皮质醇有弱醛固酮作用
          • 皮质醇直接作用于球旁器引起RASS系统激活导致血浆肾素增高
        • B. 增强心血管系统对血管活性物质的加压反应
          • 允许作用
        • C. 抑制血管舒张系统
          • 减少前列腺素合成
        • D.激活盐皮质激素受体
          • 交叉结合
        • 常伴有动脉硬化和肾小球动脉硬化
        • 长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外
      • 由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使得心血管并发症发生率增加
    • 1. 向心性肥胖、满月脸、多血质外貌
      • 向心性肥胖满月脸：GC提高四肢部分脂肪酶活性、引起高血糖继发引起胰岛素升高加强了面颈部、躯干腹部脂肪堆积
        • 皮质醇增多的直接效应是分解脂肪，间接效应是引发胰岛素分泌增多合成脂肪
      • 多血质外貌：激素对肝外蛋白质分解，皮肤变薄微血管易透见。肝内蛋白质合成增多，血红蛋白增多，增强骨髓造血，红细胞增多
        • 在该章节激素特指糖皮质激素后不再赘述）
    • 2. 全身肌肉及神经系统
      • 肌无力（肌肉蛋白被分解），下蹲后起立困难，不同程度的精神、情绪变化。
      • 精神障碍机制：皮质醇可调节情感、认知和成瘾行为
    • 3. 皮肤表现
      • 皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起瘀斑
      • 下腹部、大腿内外侧等处常出现紫纹
        • 原因：肥胖、皮肤薄、蛋白质分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致
      • 手脚指甲肛周常出现真菌感染
      • 异位ACTH综合征者和库欣病较重病人皮肤色素沉着、颜色加深
    • 5.对感染抵抗力减弱
      • 免疫球蛋白被分解
      • 肺部感染多见;感染容易扩散;化脓性细菌感染可发展成蜂窝织炎、菌血症，出现感染中毒症状
      • 病人感染后由于免疫系统被抑制，炎症反应往往不显著，发热不明显，易漏诊
    • 6.性功能障碍
      • 女性病人:月经减少、不规则或停经;痤疮常见;明显男性化(警惕肾上腺皮质癌)
      • 男性病人:性欲降低，阴茎缩小，睾丸变软。
      • 机制:雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用
    • 7. 代谢障碍
      • 促进糖异生、拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖的利用、肝糖原输出增加引起糖耐量减低，部分病人出现类固醇性糖尿病
      • 低血钾
        • 激素致潴钠排钾，低血钾性碱中毒（肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征）
          • 分泌巨大量的皮质醇才能造成将弱醛固酮作用变成了醛固酮作用
      • 骨质疏松
        • 抑制小肠对钙和磷的吸收，同时增加肾脏 对尿钙的排泄。
• 各种类型的病因及临床特点
  • 1. Cushing病
    • 最常见，约占库欣综合征70%
    • 多见于成人，女性多于男性；
    • 双侧肾上腺皮质弥漫性增生，束状带细胞为主； 部分病人呈结节性增生
    • 分类
      • ACTH微腺瘤 80% 直径<10mm；切除后可治愈；并非完全自主性可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，受CRH兴奋。
      • ACTH大腺瘤 10% 直径>10mm；伴肿瘤占位，可向鞍外伸展；少数为恶性肿瘤，伴远处转移。
      • 垂体无腺瘤 少数呈ACTH细胞增生，下丘脑功能紊乱
  • 2. 异位ACTH综合征
    • 1.缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似库欣病。
    • 2.迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型库欣综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇升高特别明显、低钾、大剂量地米不能抑制。
  • 3. 肾上腺皮质腺瘤
    • （占库欣综合征的15%-20%）
    • 多见于成人，男性相对较多见； 腺瘤呈圆形或椭圆形，直径3-4cm，包膜完整； 起病较缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现少见。
  • 4. 肾上腺皮质癌
    • （占库欣综合征的5%以下）
    • 病情重，进展快； 瘤体积大，直径5-6cm或更大，浸润包膜，晚期可转移；
    • 呈现重度库欣综合征表现，伴显著高血压，低血钾性碱中毒； 过量雄激素，可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检可触及肿块
  • 5. 原发性色素沉着性结节性肾上腺病
    • 又称Meador综合征
    • （不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生）
    • 病人多为儿童或青年；一部分病人同一般库欣综合征；
    • 另一部分为家族性，呈显性遗传； 表现为Carney综合征：伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、 巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤， 睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等
      • Meador综合征+伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、 巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤， 睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等=Carney综合征
    • 病人血中ACTH低或测不到，大剂量地塞米松不能抑制
    • 肾上腺多结节（直径<5mm），多为棕色或黑色；
    • 发病机制：与蛋白激酶A的调节亚基1α（PRKARlA） 发生突变有关。
  • 6. 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生
    • 双侧肾上腺增大，良性结节（直径>5mm）、一般无色素沉着；
    • 垂体CT、MRI检查均无异常发现； 病情进展较腺瘤病人为缓；
    • 病因：与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关；
      • 抑胃肽受体
        • 餐后皮质醇增多
      • 黄体生成素 人绒毛膜促性腺激素LH HCG受体
        • 妊娠及绝经后出现
      • 精氨酸加压素受体
    • 血ACTH降低，大剂量地塞米松抑制不明显。
  • 7. 总结
    • 
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      • 不依赖ACTH的不被大剂量抑制，因为他们本身的ACTH已经被抑制的基本没有了
      • 依赖ACTH的库欣病本身疾病就位于轴上所以绝大多数可被抑制
      • 异位ACTH综合征，不在轴上绝大多数不被抑制，唯一一个例外是支气管类癌可被抑制，所以异位ACTH综合征少数被抑制
• 诊断鉴别诊断
  • 诊断
    • 临床表现有典型症状体征者，从外观即可作出诊断，但早期的以及不典型病例，易于漏诊。
    • 各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常：
      • A.皮质醇分泌增多：尿游离皮质醇多在304nmol/24h以上
        • 皮质醇主要在肝内降解失活
          • 70%降解产物为17羟类固醇化合物可从尿中排泄
            • 影响尿17羟类固醇化合物因素较多
          • 15以原形的形式从胆汁中排泄
          • 少量直接以皮质醇形式从尿中排泄
            • 影响因素少，测定尿游离皮质醇的特异性和敏感性更高
      • B. 失去昼夜分泌节律：血皮质醇早晨高于正常，晚上不明显低于清晨。
        • 
      • C. 不能被小剂量地塞米松抑制：皮质醇不能抑制到对照值的 50%以下
        • 小剂量抑制试验是皮质醇增多症诊断的定性实验
          • 2022.55题
  • 病因诊断
    • • 头三项都是反映皮质醇水平的垂体库欣病（微腺瘤或大腺瘤）和肾上腺皮质腺瘤都是良性的所以就是轻中度升高，皮质癌是恶性明显增高，异位ACTH是其他部位的恶性肿瘤比肾上腺皮质癌还高
      • 大剂量抑制试验：
        • 通过负反馈机制抑制的是ACTH，垂体库欣病在反馈轴上ACTH是异常量，用增大量的ACTH才能抑制，小剂量不能
        • 异位ACTH不在反馈轴上不能被抑制，类癌这种良性的可以被抑制
        • 肾上腺皮质本身的疾病，病变本身就已经将ACTH抑制到了一个很低的水平了，再用大剂量的地塞米松也看不出抑制的效果来所以也不被抑制
    • • ACTH兴奋实验
        • 用外源性补充的ACTH促进皮质醇的释放
          • 垂体库欣病和异位ACTH综合征，肾上腺皮质本身都是正常所以都可以被兴奋
          • 肾上腺皮质腺瘤良性的，有部分细胞还是正常的，所以一半可以被兴奋一半不行
          • 皮质癌是恶性的细胞全部失去功能所以无反应
  • 鉴别诊断
    • 单纯性肥胖：
      • 可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤 白纹（大多数为白色，淡红色，较细）等，血尿皮质醇及其代谢产物增高，
        • 皮质醇升高，拮抗胰岛素，也有糖耐量减低的表现
      • 但皮质醇及ACTH节律正常；
      • 可被小剂量地塞米松所制
        • 小剂量即和正常生理分泌的差不多，可以被抑制说明这个人是正常人没有内分泌疾病是一个定性实验，大剂量实验是定因实验
          • 2022.55题
          • 诊断皮质醇增多症时首先要排除是否是单纯性肥胖导致的皮质醇增多，用小剂量实验
          • 确定为皮质醇增多症后再用大剂量实验去找原因
    • 假性Cushing综合征：
      • 酒精性肝损害时，不仅各种症状及激素水平类似本病，
        • 肝脏对皮质醇的灭活大大减少
      • 且对小剂量地塞米松无反应或反应减弱
        • 这个时候的皮质醇是异常量的呀已经对ACTH产生抑制了，你再来一个正常量的抑制试验没啥效果
      • 戒酒1周化验 正常
    • 抑郁症：可有尿皮质醇增高和不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征临床表现
• 治疗
  • 1. Cushing病的治疗
    • ① 首选蝶窦切除垂体微腺瘤
      • 大部分病人摘除瘤后可治愈 少数病人手术后可复发
      • 手术创伤小，并发症较少
      • 术后需补充糖皮质激素，直至垂体-肾上腺功能恢复正常
    • ② 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者
      • a.肾上腺一侧全切，另一侧大部分切或全切，术后需要垂体放疗（直线加速器首选）。术后需激素替代治疗。
        • 把它的靶点给切了，让皮质醇不增多就不会出现库欣综合征
      • b.如不做垂体放疗，术后发生Nelson综合征（为皮肤黏膜 色素沉着加深，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤 或原有垂体瘤增大）
        • 但是垂体也还要管不然过量的ACTH会干扰到其它激素轴
        • 对比记忆：Carney综合征：在原发性色素性结节性肾上腺病（Meador综合征）基础上伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、 巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房黏液瘤， 睾丸肿瘤，垂体生长激素瘤等 ACTH是明显降低的
    • ③ 垂体放疗：不能完全切除，避免复发
      • 对于垂体大腺瘤病人需要做开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，术后辅以放射治疗
    • ④ 药物治疗：
      • 辅助治疗，催乳素升高者，可溴隐亭治疗。血清素拮抗药赛庚啶、γ-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗等。
    • ⑤ 其他治疗
      • 经上述治疗仍未满意者，可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。
  • 2.肾上腺腺瘤
    • ① 手术根治，经腹腔镜切除术后恢复较快
    • ② 术后较长期氢化可的松或可的松替代治疗
      • 因为长期的高皮质醇血症抑制垂体导致ACTH下降、垂体功能下降进而导致健侧肾上腺的功能下降所以刚切完腺瘤后，机体皮质醇分泌不足，须外源性补充
    • ③ 大多数6个月-1年或更久可逐渐停用替代
  • 3. 肾上腺腺癌
    • ① 应尽早手术
    • ② 未能根治/已有转移用肾上腺皮质激素合成阻滞药
  • 4. 不依赖ACTH的小结节性或大结节性双侧肾上腺增生
    • ① 双侧肾上腺切除术
      • 增生一般都是双侧，腺瘤和癌都是单发一侧
    • ② 术后激素替代治疗
  • 5. 异位ACTH综合征
    • ① 治疗原发性恶性肿瘤
    • ② 如能根治，库欣综合征可缓解
    • ③ 如不能根治，用肾上腺皮质激素合成阻滞药
  • 6. 库欣综合征病人进行垂体或肾上腺手术前后的处理
    • ① 预防肾上腺皮质功能不全：手术前后可用氢化可的松
  • 7. 阻滞肾上腺皮质激素合成的药物
    • ①米托坦：
      • 可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、 细胞坏死。
      • 适应症：肾上腺癌 用药事项：避免肾上腺皮质功能不足，需适当补充糖皮质激素。
      • 不良反应：食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等。
    • ② 美替拉酮：
      • 能抑制肾上腺皮质11β-羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成。 不良反应：食欲减退、恶心、呕吐等。
    • ③ 氨鲁米特：
      • 能抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，故皮质 激素的合成受阻。 适应症：对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效。
    • ④ 酮康唑：
      • 可使皮质类固醇产生量减少。 不良反应：肝功能损害