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医学免疫学总论
医学免疫学思维导图。该导图分章节详细介绍了其概论、抗原、抗体以及补体系统，细胞因子(CK)，白细胞分化抗原和黏附分子， 主要组织相容性复合体，B、T细胞，抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈，B、T介导的免疫应答等内容，可供您参考学习。
编辑于2022-05-25 23:11:06- 抗原
- 抗体
- B、T介导…
- 主要组织…
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医学免疫学总论
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第一章免疫学概论
第一节 医学免疫学简介
现代免疫概念:机体免疫系统识别“自己”与“非己”抗原，并通过免疫应答清除“非己”抗原成分，以维持自身生理稳定的一种功能。
一，免疫系统组成
二，免疫功能
免疫防御（immune defense）
防止外界病原体的入侵及清除已经入侵的病原体及其他有害物质。
免疫功能-失调超敏反应
免疫监视（immune surveillance）
识别和清除体内出现的“非己”成分，如基因突变形成的肿瘤细胞，衰老及凋亡的细胞。
免疫自稳（immune homeostasis）
通过自身免疫耐受及免疫调节两种主要机制达到免疫系统内环境的稳定。
免疫稳定功能失调-自身免疫性疾病
三，免疫应答种类
固有免疫
概念:生物在长期进化中逐渐形成的，是集体抵御病原体入侵的第一道防线。
组成： 化学屏障， 物理屏障 ，微生物屏障
适应性免疫
T细胞， B细胞
四，免疫学运用
免疫诊断：检测
免疫预防：疫苗
免疫治疗：生物导弹
第二节 免疫学发展史
天花——唯一一个被消灭的传染病。
第二章免疫器官和组织
概念：免疫系统是机体执行免疫应答和免疫功能的重要系统。
免疫系统的组成：免疫器官 －－骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等； 免疫组织 －－淋巴小结、弥散的淋巴组织等； 免疫细胞 － －T细胞、B细胞、NK细胞等； 免疫分子 －－抗原、抗体、细胞因子等。
第一节 中枢免疫器官 (免疫细胞发生、分化、成熟的场所)
骨髓 B细胞
原始造血干细胞,具有自我更新（self-renewing）和分化(differentiation)的重要潜能。造血干细胞的表面标记 (1) CD34： (2) CD117: c-kit或干细胞 因子 (SCF)受体 (3) Lin-（不表达谱系特异 性标志）
功能：
1、各类血细胞和免疫细胞发生的场所
2、B细胞和NK细胞分化成熟的场所
3、体液免疫应答发生的场所（骨髓是再次发生免疫应答后产生抗体的主要部位）
注：是再次体液免疫应答发生的主要部位 既是中枢免疫器官也是外周免疫器官
胸腺 T细胞
胸腺结构和细胞组成
皮质
髓质
胸腺微环境
胸腺基质细胞为T细胞发育提供了重要的微环境
胸腺的功能
1.T细胞分化、成熟的场所
2.免疫调节作用
3.自身耐受的建立与维持
注：T细胞在胸腺发育中经历两次生死决择 仅不足5%的细胞能够存活下来
第二节 外周免疫器官和组织 (成熟淋巴细胞定居和产生免疫应答的场所，也是滤过淋巴液的地方)
淋巴结
结构
皮质
浅皮质
胸腺非依赖区 B细胞为主 初级和次级淋巴滤泡
深皮质
分为髓索和髓窦 主要是B细胞的浆细胞
高内皮微静脉
髓质
功能
1，T、B细胞定居的场所
2，免疫应答发生的场所
3，参与淋巴细胞再循环
4，过滤作用
脾 体内最大的外周免疫器官
白髓（1）动脉周围淋巴鞘（PALS）：T细胞定居场所 （2）淋巴小结或生发中心：B细胞定居场所。
功能
1， T、B细胞定居的场所
2，免疫应答发生的场所
3，合成生物活性物质
4，过滤作用
黏膜相关淋巴组织MALT
组成
1、肠相关淋巴组织(GALT) 注： M细胞（microfold cell)：特化的抗原转运细胞
2、鼻相关淋巴组织(NALT）
3、支气管相关淋巴组织(BALT)
功能
1，行使黏膜局部免疫应答
2，产生分泌型IgA
第三节 淋巴细胞归巢与再循环
淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）：血液中淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程。
淋巴细胞再循环：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环（lymphocyte recirculation)。
第三章 抗原Ag(antigen)
性质与分子结构
免疫原性
即能诱导免疫应答 书：能被TCR或BCR识别，诱导机体产生特异性免疫应答的能力。
半抗原
某些小分子物质不具备免疫原性，但当其与载体结合后可获得免疫原性，能诱导免疫应答
青霉烯酸
免疫反应性
即抗原和抗体的结合能力 书：抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质特异性结合的能力。
完全抗原
同时具有免疫原性和免疫反应性的物质
抗原特异性
即专一性
抗原表位/抗原决定基
即抗原上能和TB结合的最小功能单位，表位通常由5-15个氨基酸残基组成
抗原结合价：即1分子抗原表位数量
天然蛋白大分子通常含多种，多个表位。但一个半抗原相当于一个表位，仅能与抗体分子的一个结合部位结合
类别
顺序表位/线性表位
由连续线性排列的氨基酸构成
构象表位
由不连续，但在空间上彼此接近形成特定构象的若干氨基酸组成
根据空间结构特点分类
T细胞表位
仅识别由APC加工后与MHC结合为复合物并提呈于APC表面的线性表位。可分布于抗原分子任意部位
CD4T
CD8T
B细胞表位
无需APC加工提呈，多为构象表位，少数为线性。位于抗原分子表面
根据TB识别抗原表位的不同
半抗原-载体效应
【点开看，这里展示不全】半抗原免疫原性低，与蛋白质载体结合后被B细胞识别，而其中的蛋白质载体含CD4+T表位，被B细胞（或其他APC，这里注意，apc指的是能分泌MHCII类分子的细胞，包括树突状，巨噬，B细胞等）提呈给TH细胞（T辅助细胞），进而产生相关因子刺激B细胞产生抗体。
这里解释了免疫2的那个问题，因为割掉胸腺后TH细胞不能刺激B了
共同抗原表位与交叉反应
即你产生的抗体又可以攻击别家的 书：某些抗原分子中含有多个抗原表位，而不同抗原间可能含相同或相似的抗原表位。
定义
能被TCR/BCR识别和结合，促使T/B淋巴细胞产生免疫应答，并能与免疫应答产物发生特异性结合的物质
种类
胸腺依赖性抗原TD-Ag
绝大多数蛋白质抗原刺激B产生抗体必须依赖T细胞辅助
非胸腺依赖性抗原TI-Ag
与TDAG的不同：依赖性显然含有多种表位（B和T）。而非依赖性只有单一表位（重复B），无MHC限制性，激活的是B1，依赖性是激活B2.只有体液免疫
细菌脂多糖LPS，肺炎球菌荚膜多糖等
根据是否需要Th参与
异噬性抗原
即能引起交叉反应的抗原
异种抗原
来自另一物种的抗原
同种异型抗原
即同为人不同个体间的抗原。如血型抗原系统
自身抗原
独特型抗原
根据亲缘关系分类
注意这几种的区分，记住相应例子
内源性抗原
在APC内新和成的抗原，胞质内处理成抗原肽后与MHCI结合，被CD8+T细胞识别
外源性抗原
通过胞吞受体介导等方式进入APC，处理成抗原肽后与MHCII结合，被CD4+T细胞识别
根据提呈来源
非特异性免疫刺激剂
超抗原SAg
机制：正常要激活T细胞要先经过APC提呈为抗原肽，结合在mhc分子槽沟内，而超抗原不会被提呈直接在分子槽外部搭了个桥和TCR结合，这样导致该抗原并非激活与之相对应的少数抗体，激活大量抗体引起炎症，导致中毒性休克，器官衰竭等
直接激活大量T细胞
选择性结合TCRβ链V区
可能诱导T细胞耐受
佐剂
非特异性免疫增强剂，提前或同时与抗原注入体内改变或增强机体免疫应答。用来作为疫苗
丝裂原
有丝分裂原，非特异性淋巴细胞多克隆激活剂，与淋巴细胞表面丝裂原受体结合，刺激静止的淋巴细胞转为淋巴母细胞，从而激活某一类淋巴细胞的全部激活，用于机体外免疫细胞活性的确证
免疫原性影响因素
异物性
自身成分：如胚胎期未与淋巴细胞接触诱导建立免疫耐受，也具有免疫原性。晶状体蛋白等 老师：异种物质，同种异体物质，自身成分
化学属性
分子量
分子结构
分子构象
即基团的化学性质和位置对免疫原性也有影响
易接近性
即容不容易被抗原受体结合
物理性状
蛋白质聚合态，颗粒型强。可溶性弱，把弱的加到强的上面可显著提高免疫原性
宿主因素
第四章 抗体
定义
抗体 antibody，Ab
是（B淋巴细胞）由抗原刺激而产生的一类能与相应抗原特异性结合的、具有免疫功能的糖蛋白
免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）
是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。
分泌型（secreted immunoglobulin，sIg）
存在于体液（血清、血管外液体、外分泌液）中
膜型（membrane immunoglobulin,mIg)
存在于B细胞膜表面, 即BCR 比sIg多一个跨膜区和一个胞浆区
Ab都是Ig, 但Ig不都是Ab Ab是生物学功能上的概念，Ig是化学结构上的概念
抗体的结构
两条完全相同的重链和轻链由二硫键连接而呈Y形的单体
1.重链和轻链
根据恒定区免疫原性
重链
H链恒定区抗原差异
μ链、γ链、α链、δ链、ε链
完整抗体
IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
轻链
L链分类
κ链、λ链
完整抗体
κ型、λ型
同一类Ig的铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置也不同，据此可将同类Ig分为不同的亚类
2.可变区和恒定区
可变区V
位置
靠近N端的氨基酸序列变化较大、形成的结构域称为可变区
占比
VH1/4、VL1/2
高变区HCR/互补决定区CDR
HVR 单V区中有3个区域氨基酸高度可变
CDR1、CDR2、CDR3共同构成Ag结合位点
CDR该区域可形成与抗原表位互补的空间构象
作用：决定抗体的特异性、负责识别及结合抗原、发挥免疫效应
骨架区（Framework region，FR)
V区中CDR之外有4个区域氨基酸相对变化不大
作用：稳定CDR的空间构型，利于CDR与抗原表位的特异性结合
恒定区C
位置
靠近C端的氨基酸序列相对恒定的区域成为恒定区
占比
CH3/4、CL1/2
各类Ig的CL长度基本一致，但CH长度有区别
同一种属个体的同一类Ig的C区基本相同，V区各异
结构域
IgG、IgA、IgD有CH1、CH2、CH3三个结构域
IgM、IgE有CH1、CH2、CH3、CH4四个结构域
3.铰链区hinge region
位置
CH1与CH2之间（IgM、IgE无）
特点
富含脯氨酸，易伸展弯曲
原因：含大量脯氨酸和二硫键 作用：有利于 Ab 与Ag的结合，有利于Ab变构，暴露补体结合位点
对蛋白酶敏感
IgM和IgE无铰链区
理化性质
易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶水解
功能
有利于Ig两臂的活动
4.结构域（domain)
Ig分子每条多肽链折叠形成几个球形的结构域，具有不同的生物学功能，也称为Ig功能区
轻链包括VL和CL两个结构域,重链含有1个VH和3-4个CH结构域（IgM、IgE）
β三明治结构——免疫球蛋白折叠
凡是具有这类独特折叠结构的分子被统称为 免疫球蛋白超家族 （immunoglobulin superfamily，IgSF）
各结构域（功能区）的功能
VH+VL
抗原特异性结合位点
CH+CL
同种异型的遗传标记
(IgM)CH3
补体结合位点
(IgG)CH2
补体结合位点
(IgG)CH3
结合FcγR (MC,Mψ,B,NK)
(IgG)CH2+CH3
介导IgG通过胎盘
(IgE)CH4
结合FcεR (肥大细胞，嗜碱性粒细胞)
免疫球蛋白的其他成分/抗体的辅助成分
J链（joining chain）
合成细胞：浆细胞
功能：连接Ig单体形成多聚体
如
IgM---五聚体pentamer
sIgA---二聚体
富含半胱氨酸的酸性糖蛋白 功能是将单体Ab分子连接为二聚体或多聚体
分泌片 （Secretory Piece，SP) （Secretory component，SC)
合成细胞：黏膜上皮细胞
功能：
a. 帮助IgA穿越黏膜
b.保护sIgA抵抗蛋白酶的水解作用
结合于IgA二聚体上，使其成为分泌型IgA 功能是保护SIgA的铰链区免疫蛋白水解酶降解
抗体分子的水解片段
木瓜蛋白酶水解片段
2Fab段+Fc段
Fab抗原结合片段 Fc可结合片段 结合单个抗原表位
胃蛋白酶水解片段
F（ab`）2段+pFc`段
F（ab`）2段=Fab+铰链区 结合两个抗原表位
抗体的多样性和免疫原性
同种型Isotype
同一种属所有个体Ig分子共有的抗原特异性标志
存在Ab的C区(CH的抗原性不同)
同种异型Allotype
同一种属不同个体间Ig分子所具有的不同的抗原特异性标志
主要反映在Ig分子的C和V上的一个或数个氨基酸的差异，又称为【遗传标志】
独特性Idiotype, Id
每个抗体分子特有的抗原特异性标志，存在CDR区
同一个体内不同B细胞克隆产生的免疫球蛋白分子所特有的抗原特异性标志
抗体的功能
抗体V区的功能
识别并特异性结合抗原
Agglutinate antigens
中和作用（病毒、毒素）；凝集细菌，促进吞噬
阻断病原入侵
Neutralizing toxin, virus & bacteria
抗体C区的功能
激活补体 Fixation of complement
IgM、IgG1、IgG3——强
IgE 、IgA、IgG4——形成聚合物时可旁路激活
IgD——不能激活
结合Fc受体
调理作用opsonization
抗原表位-Fab-IgG-Fc-巨噬细胞
介导ADCC效应
抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用
介导Ⅰ型超敏反应
二次抗原-IgE-肥大细胞/嗜碱性粒细胞
穿过胎盘和黏膜
IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白
Enabling Igs to be transported across mucosa or placenta
各类抗体的特性和功能
IgM
特性
只表达mIgM是未成熟B细胞的标志
分泌型IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，抗原结合价为5价
又称巨球蛋白
出现最早的Ig（胚胎末期）
IgM也是初次体液免疫应答中最早出现的抗体
IgM是个体发育过程中最早合成和分泌的抗体
分布局限，几乎都在血管内
通过经典途径激活补体
功能
抗感染的先锋抗体（早期抗感染
早期诊断依据
抗菌作用最强(500－1000×IgG)
天然血型抗体
介导Ⅱ,Ⅲ型超敏反应
介导自身免疫
IgG
特性
主要以单体形式存在，抗原结合价为2价
出生后3个月开始合成，3～5岁接近成人---新生儿溶血症
血清中含量最高，占血清总Ig的75-80%
产生比较晚，是再次应答的主要抗体
半衰期最长(t ½＝23天)
分布最广，易通过毛细血管壁，是血管外的主要抗体
唯一能通过胎盘的Ig，新生儿抗感染免疫起重要作用
激活补体
IgG1～3（经典），IgG4（替代）
结合细胞
吞噬细胞－调理作用
NK细胞－介导ADCC
结合SPA－协同凝集实验
功能
抗感染的主要抗体
新生儿抗感染免疫的重要抗体
介导Ⅱ,Ⅲ型超敏反应
介导自身免疫
IgA
血清型IgA
分泌型IgA
分泌型IgA(SIgA)为二聚体，由J链连接，含SP
婴儿可从母亲初乳中活的SIgA，是重要的自然被动免疫
特性
以二聚体形式存在，抗原结合价为四价
生后半年左右合成
sIgA通过母乳被动转移给新生儿
分布:唾液,泪液,乳汁以及呼吸道，消化道和泌尿生殖道的分泌液中
功能
粘膜局部抗感染的主要抗体
阻止病原体粘附于粘膜细胞
中和病毒和外毒素
IgD
膜结合型IgD(mlgD)是B细胞分化发育成熟的标志
在膜表面的表达是B细胞成熟的主要标志
IgE
特性
亲细胞抗体
血清中含量最低，但在超敏反应性疾病和某些寄生虫感染者血清中特异性IgE显著提高
最不稳定
与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεR受体结合
合成时间最晚
功能
介导I型超敏反应
抗寄生虫感染
嗜酸性粒细胞上有IgE的FcεR ，嗜酸性粒细胞通过此受体结合包被在蠕虫上的IgE的Fc段，最终杀死寄生虫
人工制备抗体
多克隆抗体
优
来源广泛，制备容易
缺
特异性不高，不易大量制备
单克隆抗体
抗单一抗原表位的特异性抗体
优
结构均一，特异性高，易与制备
第五章 补体系统
组成与生物学特性
补体
存在于新鲜血清、组织液和细胞膜表面，是一组经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称补体系统。
组成
固有成分
经典途径
C1（补体单位）、C4、C2
旁路途径
B因子、D因子、P因子（备解素）
凝集途径
MBL、MASP
共同组分
C3(含量最高，补体激活过程的关键成分)、C5、C6、C7、C8、C9
调节蛋白
C1INH、I因子、H因子、C4bp
补体受体 CR
CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR等
补体命名
成分命名
·按发现先后分别命名为C1、C2……C9； ·旁路途径成分以英文大写字母表示，如B、D因子； ·补体调节蛋白以功能命名，如C1INH，C4bp。
片段命名
·活化后的裂解片段，如C3a、C3b等； ·灭活片段在符号前加i表示，如iC3b。
补体的代谢
约90%的血浆补体成分由 肝细胞（血浆）、巨噬细胞（炎症灶）合成；C3含量是最；
多种促炎的细胞因子（IL-1，IL-6等）
感染、组织损伤急性期及炎症状态下，血清补体升高
理化性质及代谢
不耐热
56℃30min灭活
糖蛋白，多属于β球蛋白
正常生理情况下，以非活化形式存在
补体激活途径及功能

旁路途径
激活物
【旁路活化过程】 当血清C3会被蛋白酶水解成C3a和C3b，如果C3b结合到细胞表面会被I、H因子降解（也因为如此，旁路途径具有识别自己和异己的能力）；只有C3b结合到激活物表面（LPs），才能继续与B因子结合，形成C3B；被D因子裂解成C3Bb，又被P因子稳定形成C3BbP（C3转化酶）；之后与共同通路完全一致
主要是细菌脂多糖和其他多糖，以及凝聚的IgA和IgG4等
实际细菌细胞壁为补体激活提供接触面
激活顺序
C3-C5-C6-C7-C8-C9
特点
I. 可以识别自己和异己
II. 补体效应的重要放大机制
主要是C3转化酶C3bBb可以裂解C3分子，一方面形成C5转化酶，另一方面裂解的C3b与B因子等结合形成新的C3转化酶
III. 参与早期非特异抗感染。
各调节因子作用 (B因子 .D因子 .备解素P因子)
【B因子】与C3b形成C3转化酶 【D因子】将B因子裂解成Ba和Bb（大片段） 【P因子】稳定C3转化酶
MBL（凝集素）途径
激活物
病原体表面的糖结构
激活顺序
MBL—MASP1-C3-C3b—旁路途径
MBL-MASP2-（经典途径）C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9
特点：对经典途径和旁路途径的活化有交叉作用
经典途径
激活物
Ag与特异性Ab-抗体（IgG1-3或IgM）形成的免疫复合物（IC）
活化强度：lgM＞lgG3＞lgG1＞lgG1
C1 活化的条件
活化过程
经典途径定义
激活物与C1q结合，顺序活化C1r、C1s，依次激活C4,C2,C3，形成C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。
1、识别阶段
C1识别IC被活化形成C1酯酶。
2、活化阶段
活化的C1s依次 酶解C4和C2，形成 C3转化酶（C4b2a） C5转化酶（C4b2a3b）
·仅与IgG1-3的CH2区或IgM的CH3区结合才能活化 ·每个C1（补体的识别单位）分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合 ·游离Ab不能通过激活经典途径
3、膜攻击阶段
激活顺序
C1(q-r-s)-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9 识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
攻膜复合物（membrane attack complex ，MAC）的组装 ·三条途径形成的C5转化酶，均可裂解C5，最终形成MAC这是补体级联反应中的最后一个酶促反应。 ·MAC的效应机制： 破坏局部磷脂双层形成“渗漏斑”； 形成穿膜的亲水性孔道。 
调节功能
除了P因子对旁路途径的C3转化酶正反馈调节，其余均为负反馈调节
生物学意义
生物功能
1. 细胞毒素作用
靶细胞表面形成MA（攻膜复合物C5b~C9）C——溶菌、溶细胞作用
2. 调理作用 - 局部
C3b、C4b、iC3d
促进吞噬细胞吞噬作用
【促进吞噬细胞吞噬】 1、提高巨噬细胞加工、呈递Ag 2、促进细胞活化 3、增强效应细胞ADCC作用
3. 炎症介质作用
C4a、C3a、C5a
【过敏毒素作用】C4a、C3a、C5a（肥大细胞和嗜碱性粒细胞） 【趋化作用】C3a、C5a（中性粒细胞、单核-巨噬细胞） 【激肽样作用】C4a、C2a（增强血管通透性）
4. 清除免疫复合物（IC）- 免疫黏附作用
C3b、C4b
也是C3b的作用，清除循环免疫复合物（IC）
细菌或IC激活补体、结合C3b/C4b后，与表面具有相应补体受体（CRI）的RBC和血小板结合，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。
病理生理意义
1. 机体抗感染防御的主要机制
固有免疫和适应性免疫之间的桥梁
调理、炎症、细胞毒作用
2. 参与适应性免疫应答
·C3可参与捕捉、固定Ag，使其易被APC处理和提呈； ·CR2和C3d与B细胞活化密切相关； ·参与免疫细胞的增殖和分化； ·参与免疫应答的效应阶段； ·参与免疫记忆--FDC。
调理作用
3. 与血液中其他级联反应系统的相互作用
凝血、纤溶、激肽等系统
补体激活的调节
补体系统在适度调节的情况下进行激活，发挥正常生理学作用。若激活失控可致补体无益消耗，机体抗感染能力下降，而发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞损伤。
㈠ 控制补体活化的启动
㈡ 补体活性片段自发性衰变
㈢ 补体调节因子的作用
C1IHN缺陷引起血管神经性水肿
补体与疾病的关系
遗传性补体缺损相关疾病
C1NH缺陷——遗传性血管神经性水肿
DAF缺陷——夜间阵发性血红蛋白尿症（PHN）
补体与感染性疾病
补体与炎症性疾病
补充
补体成分中分子量最大——C1q
血清中含量最多——C3
C1q是6个亚单位聚合体
红细胞：C3b——CR1
转换酶
经典途径
C3转换酶——C4b2a、C5转换酶——C4b2a3b
旁路途径
C3转换酶——C3bBb、C5转换酶——C3bnBb
【注】英文上面均加上横线，打不出来
经典途径分为
识别——活化——攻膜
补体参与的反应-系统性红斑狼疮
衰变加速因子DAF使宿主细胞表面的C3转换酶自发衰变
参与细胞毒作用和溶菌作用的补体成分-C5b-C9
第六章 细胞因子
是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。
概念：
是由活化的免疫细胞及组织细胞分泌的，在细胞间发挥相互调控作用的，一类小分子可溶性蛋白质，主要介导和调控免疫应答及炎症反应。
细胞因子的共同特点
基本特征
1. 小分子可溶性蛋白质
8~30KD，多为糖蛋白
例如：1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御 1000万病毒颗粒的感染
2. 高效性
较低浓度（pmol/L）具有生物活性
3. 结合相应受体发挥生物学作用
4. 可诱导产生
具有自限性
5. 半寿期短
6. 效应范围小
绝大多数为近距离发挥作用
作用方式
1. 自分泌方式
作用于分泌细胞自身
2. 旁分泌方式
作用于邻近细胞
3. 内分泌方式
血液循环，远距离作用
功能特点
1. 多效性
2. 重叠性
3. 协同性
4. 拮抗性
5. 网络性
分类（根据结构和功能）
1. 白细胞介素 IL
IL-1：
由活化的单核-巨噬细胞产生，有IL-1α和IL-1β两种存在形式。促进炎症反应，可引起机体发热。
IL-2：
又称为T细胞生长因子（TCGF）， 主要由T细胞产生，以自分泌和旁分泌方式发挥效应。
IL-4：
Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生，促进B细胞增殖分化，诱导IgG和IgE产生，促进Th0细胞向Th2细胞分化。
IL-6：
单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。刺激活化T、B细胞增殖，刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应。
IL-10：
由活化的T细胞和巨噬细胞产生，抑制NK、巨噬细胞
IL-8介导炎症反应反应发生，具有催化作用的细胞因子
以单体形式存在
2. 集落刺激因子 CSF
刺激多能造血 干/祖 细胞分化、增殖
SCF、GM-SCF、M-SCF、G-SCF、EPO、TPO
G-CSF（粒细胞集落刺激因子）
主要刺激粒细胞的分化与成熟。
GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)
促使造血细胞分化成粒细胞和巨噬细胞克隆。

3. 干扰素 IFN
主要DC细胞产生
4. 肿瘤坏死因子 TNF
调解免疫应答、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡
TNF-a(单核巨噬细胞产生)、TNF-β(活化T细胞产生-起负调节作用)（淋巴毒素LT）及其余的30多种
5. 生长因子 GF
泛指可以一类可以促进细胞生长与分化
TGF-β（对造血干细胞、上皮细胞、巨噬细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等具有抑制作用，但对肿瘤细胞无抑制作用。），VEGF，EGF，NGF，FGF、PDGF等

6. 趋化因子
具有趋化（迁移）功能
根据靠近N端的半胱氨酸的个数机排列分为C、CC(作用于单核细胞)、CXC(作用于中性粒细胞)、CX3C四个亚家族。
CXCR4和CCR5(治疗肾性贫血)是HIV感染T细胞和巨噬细胞的共受体（Coreceptor
细胞因子受体
分类（结构）

1. Ⅰ型细胞因子受体家族（血细胞生成素受体家族）
2. Ⅱ型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）
3. 肿瘤坏死因子受体家族
4. 免疫球蛋白超家族受体（IL-1R家族）
5. IL-17受体家族
6. 趋化因子受体家族（7次跨膜受体家族）
细胞因子受体共有链
在细胞因子受体中，信号转导亚单位常可共用，称为细胞因子受体共有链
共有γ链-γc、共有β链-βc、gp130亚单位
可溶性细胞因子受体-sCKR
主要是由 mCKR 胞外区被水解脱落产生，与 mCKR 竞争结合对应 CK，而阻断 CK发挥作用。
与mCKR竞争结合对应CK，而阻断CK发挥作用
sIL-2、sTNF-α、sIL-1R等
细胞因子诱饵受体
负向调控细胞因子活性
TNF诱导受体、IL-1Ⅱ型受体、等
细胞因子受体拮抗剂
竞争、拮抗、干扰
IL-1 受体拮抗剂（IL-1 Ra）
免疫学功能

调控免疫细胞的发育、分化和功能：
在中枢免疫器官

在外周免疫器官

调控机体的免疫应答：固有免疫、适应性免疫
抗感染作用

抗菌免疫
抗病毒免疫
IFN-α、βγ
抗肿瘤
TNF、LT、INF-、IL-2、IL-15
诱导细胞凋亡
TNF-α vs 肿瘤细胞；FasL vs 活化T细胞。
其他功能
刺激造血
促进组织创伤的修复，促进血管的生成
参与中枢神经系统发育和损伤修复
调控多种激素分泌等
与临床关系
促使疾病发生
细胞因子风暴
机体因剧烈刺激（如感染微生物等）在短期内大量分泌多种 细胞因子，引发全身炎症反应综合征，严重者可导致多器官功能障碍综合征
促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调，体液中迅速大量产生多种促炎性细胞因子，包括TNF-α、 IL-1、 IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL-18等
可发生于多种疾病，如GVHD，SARS，脓毒血症、禽流感、埃博拉、以及这次的新冠肺炎等等
致热与炎症病理损害
IL-1、TNF-α、IL-6(内源性致热原)
肿瘤的发生及免疫逃避
IL-6与骨髓瘤、浆细胞瘤； IL-10、TGF-β肿瘤细胞逃避免疫监视
免疫系统相关疾病
免疫缺陷病
超敏反应
IgE的产生与IL-4、IFN-γ的关系
自身免疫病
TNF-α与类风湿性关节炎
器官移植排斥反应
IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-6
代谢性疾病
TNF-α杀死胰岛细胞
治疗疾病
细胞因子直接治疗
细胞因子拮抗治疗
补充
适应性免疫应答中的重要细胞因子

固有免疫应答中的重要细胞因子


第七章 白细胞分化抗原和黏附分子
人白细胞分化抗原 HLDA
概念与介绍
白细胞分化抗原概念：
指造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化的不同阶段及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面表达的标记分子。
子主题
生物化学特性
白细胞分化抗原多为跨膜的糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区；有些是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物
多为糖蛋白、少为碳水化合物
白细胞分化抗原与细胞因子、细胞因子和补体受体和黏附分子的区别
1、黏附分子内容远小于白细胞分化抗原，只包含与细胞间连接有关的表面分子，而且多数都有了自己的CD编号 2、白细胞分化抗原范围很大、是细胞表面的一些分子，的确有些细胞因子、补体受体属于白细胞分化抗原 3、白细胞分化抗原是细胞膜表面的模型分子，而细胞因子则是一些分泌性分子 4、白细胞分化抗原既有免疫原性又有免疫反应性
CD（分化群）概念
应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体识别的同一分化抗原归为同一个分化群，简称CD。
按其执行的功能
受体
T细胞受体
CD3参与TCR识别Ag后的信号转导、CD4和CD8—共受体
B细胞受体
CD79参与BCR识别Ag后的信号转导、CD19/21/81复合物-共受体
NK细胞受体
一些CD分子参与调节NK细胞杀伤活性
其他
CR 补体受体、lg Fc受体（FcR）、细胞因子受体、模式识别受体、死亡受体
黏附分子
共刺激分子
【T细胞（CD40L）-B细胞CD40】CD40是B细胞活化第二信号 【T细胞（CD28[共刺激]、CTLA-4[共抑制]）-APC（CD80、CD86）】CD28是T细胞活化第二信号
共抑制分子、归巢受体、地址素...
黏附分子 CAM
1. 概念
介导细胞间或细胞与细胞外基质（ECM）间相互结合和作用的分子。
2. 分类
免疫球蛋白超家族 lgSF
抗原识别，免疫细胞互做，信号转导
ICAM-1(CD54)-CD18、MHCⅡ-TCR，CD4
整合素家族
细胞与胞外基质黏附，免疫，炎症
β1~β8
选择素家族
白细胞与内皮细胞黏附，参与炎症
L-选择素 CD64L（白细胞表面）、P-选择素 CD64P（血小板）、 E-选择素 CD64E（内皮细胞）
钙黏蛋白家族
胚胎发育中的细胞功能，成体组织器官构成
经典钙粘蛋白(E, N, P)和原钙粘蛋白亚家族
3. 功能
1. 参与免疫细胞之间的相互作用和活化
第二信号-共刺激分子
2. 参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附
E-选择素 、ICAM-1、LFA-1（整合素）
3. 参与淋巴细胞归巢(L-选择素)与再循环
整合素、免疫球蛋白超家族
4. 参与细胞的发育、分化、附着和移动
钙黏蛋白家族
5. 参与多种疾病的发生
临床应用
疫病诊断
CD4-HIV
疾病预防与治疗
CD3，CD25单克隆抗体-移植排斥反应
CD20单克隆抗体治疗非霍奇金淋巴细胞瘤
第八章 主要组织相容性复合体MHC
概述
1. 主要组织相容性抗原
--组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的， --在移植排斥中起决定性作用的抗原。
人白细胞抗原
1958年，法国的Dausset等人发现了人的主要组织相容性抗原，由于当时是在人的白细胞上发现的，故将其命名为人白细胞抗原
2. 主要组织相容性复合体 MHC
一组紧密连锁的、编码主要组织相容性抗原的基因复合体
具有控制同种移植排斥反应、免疫应答及免疫调节等功能
名称
小鼠的MHC: 称为H-2基因复合体， 编码产物称H-2抗原或H-2分子。
人的MHC: 称为HLA复合体， 编码产物(抗原)称HLA抗原或HLA分子
MHC的主要功能：提呈抗原
注： MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥， 主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞， 在启动特异性免疫应答中起重要作用。
3.
第一节 MHC结构及其遗传特性
一 ，MHC的结构
基因层面
HLAI
经典HLA Ⅰ
——集中于远离着丝点的位置 ——包括A、B、C三个座位 ——产物为HLA I类分子的α链/重链 ——轻链由15号染色体上的基因编码， 称b2微球蛋白（ 2-m）
非经典HLA Ⅰ
1. HLA-E基因
1）在羊膜和滋养层细胞表面高表达，可结合NK细胞CD94/NKG2家族的抑制性配体，抑制NK细胞的活化 2）母胎耐受形成中起十分重要的作用。 3）病毒逃避免疫监视
2. HLA-G基因
结构与经典的HLA-A2高度同源， 主要分布母胎界面绒毛外滋养层细胞， 受体为NK细胞表面的KIR家族的某些成员， 在母胎耐受中发挥作用。
HLAII
经典HLA Ⅱ
——位于复合体中近着丝点一端 ——包括DP、DQ、DR三个亚区 ——产物为HLA II类分子
非经典HLA Ⅱ
HLAIII 血清补体成分的编码基因
功能层面
经典HLA Ⅰ、经典HLA Ⅱ
免疫功能相关基因
分布
I类、II类基因区以及III类基因区
二、MHC的遗传特点
（一）多态性
概念：
指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。群体性概念
具体表现
HLA基因复合体是人体多态性最丰富的基因系统 HLA Ⅰ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点
HLA系统的多态性，意味着两个无亲缘关系个体之间， 在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎为零
产生和意义
是长期自然选择的结果
MHC多态性的群体效应，是赋予物种极大的 应变能力，使之能对付多变的环境条件及 各种病原体的侵袭。
（二）单体型
概念：
指同一染色体上紧密连锁的MHC等位基因的组合
MHC单体型作为一个单位遗传给下一代
（三）连锁不平衡
分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。
（四）等位基因的非随机分布
群体中各等位基因其实并不以相同的频率出现。
（五）意义
1.赋予种群适应多变环境的能力
抵御各种病原体的侵袭， 不同个体对病原体入侵的反应性和易感性不同。
2.调控机体免疫应答的能力
MHC控制机体对特定抗原 是否应答以及应答的强度。
3.个体的终身遗传标志
无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。
4.寻找同种器官移植供体的依据
根据HLA配型结果筛选 适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。
第二节 HLA分子
一、HLA分子的分布
HLA I类分子
广泛分布于人体所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。 在外周血白细胞、淋巴结和脾脏中的淋巴细胞上密度最高。 在神经细胞、成熟红细胞和滋养层细胞表面不表达。
HLA II类分子
呈有限分布特点； 主要分布在少数细胞，如B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等抗原提呈细胞（APC），胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面。
I 和 II 类分子均由一条α链和一条β链非共价结合而成。
二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用
结构
α链：均为跨膜蛋白；
β链：I类分子的是可溶性的β2m，II类分子的为跨膜蛋白
抗原结合槽
HLA I类分子的α1、α2各折叠成 一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）
I类分子的抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽短，8~10aa
II类分子：凹槽两端开放，接纳的抗原肽长，13~17aa
相互作用
MHC分子的一个重要功能：和抗原肽结合，将其提呈给T细胞
MHC分子结构上的差异主要集中于抗原肽结合槽
特定的MHC分子，可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽
一种MHC分子可结合含有同一锚定残基的一群肽段
表现出选择性
MHC分子只对抗原肽的锚定残基有选择
因此，每一个体拥有的HLA型别虽然非常有限， 但却能提呈种类繁多的抗原。
锚定位：
MHC分子的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位，称为锚定位。
锚定残基：
抗原肽与该位置结合的氨基酸残基称为锚定残基。
抗原肽与MHC分子相互作用的共同基序
一种MHC分子所能结合的不同的抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序。
不同抗原肽之所以能与同一种MHC分子结合，取决于其肽段上的共同基序
注：相同的MHC分子提呈的抗原肽的锚定残基，反之不成立
三、HLA分子的功能
（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
1. MHC限制性
指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别
即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽

TCR在识别抗原肽的过程中，其T细胞表面的CD4或CD8 分子必须同时识别APC上的HLA II或I类分子。
APC——抗原提呈细胞

2. 参与T细胞在胸腺中的选择和分化
3. 决定疾病易感性的个体差异
4. 参与构成种群基因结构的异质性
5. 参与移植排斥反应
（二）作为调节分子参与固有免疫应答
调控炎症反应
HLA-ІІІ类基因编码炎症因子、补体成分和热休克蛋白等，参与炎症反应和杀伤病原体
调节NK细胞活性
非经典HLA-І类基因MICA和MICB编码的产物， 是NK细胞激活型或抑制型受体的配体，可调节NK细胞活性
第三节 HLA与临床医学
1. HLA与器官移植
在肾移植中，各HLA基因座匹配的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。
供、受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。
通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者。
2. HLA分子的异常表达和临床疾病
如肿瘤细胞HLA I类分子表达量减少或消失。
许多自身免疫病中，原先不表达HLA II分子的上皮细胞， 可被诱导表达HLA II分子。如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、I型糖尿病的胰岛β细胞等。
3. HLA和疾病关联
举例：HLA-B27与强直性脊柱炎
4. HLA与亲子鉴定和法医学
HLA型别是伴随个体终身不变的遗传标志， 这是法医学实践的理论基础。
在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA 基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。
第九、十章B、T细胞
B淋巴细胞
·B细胞：由哺乳动物骨髓（Bone marrow）或禽类法氏囊（Bursa of fabricius ）中的淋巴细胞干细胞分化发育。 ·成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴滤泡内。 ·约占外周淋巴细胞总数的20%。 ·功能： 1.产生抗体； 2.专职APC 3.免疫调节
第一节 B细胞在骨髓内的分化发育
概述
1.Ig即B细胞表面抗原识别受体（BCR）的表达
BCR（B cell receptor）：B细胞表面的mIg，辅助B细胞识别抗原，启动机体体液免疫应答
2.自身耐受的形成。
骨髓基质细胞：细胞因子（SCF、IL-7）和黏附分子（VLA-4）是B细胞发育的必要条件。
一、Ig的基因结构及其重排
BCR 的胚系基因结构
·编码BCR的基因群在胚系阶段是分隔的； ·B细胞的发育过程中，数量众多的基因片段发生重排和组合 ·从而产生众多Ig 。
BCR的基因重排及其机制
等位排斥和同型排斥。
等位排斥
指B细胞中一条染色体上的重链或轻链基因重排成功后，抑制另一条同源染色体上等位基因的重排。
标注保证了一个B细胞克隆只表达单一特异性的BCR。
同种型排斥
指κ轻链和λ轻链之间的排斥，κ链基因的表达成功即抑制λ链基因的表达 。
标注保证了一个Ig分子中只含有一种轻链
二、Ig多样性产生机制
胚系阶段分隔的基因片段，在细胞发育过程中通过多种机制发生重排，产生数量巨大的特异性抗原受体，以识别不同的抗原。
组合多样性
众多V 区基因片段的组合。在V、（D）、J 基因片段重排时，只取用众多V、（D）、J 基因片段中的1 个。
连接多样性
重排过程中V、D、J片段之间的连接并不准确，可以插入、替换或缺失核苷酸，从而产生新的序列，显著增加BCR和Ig的多样性。
·密码子错位，后序列不变； ·框架移位，后序列完全改变； ·N序列插入：N-核苷酸插入待接DNA 断端。·
重链和轻链的装配组合
受体编辑（receptor editing）
一些完成基因重排并成功表达BCR（mIgM）的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化，导致轻链VJ基因再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，从而使BCR获得新的特异性。
若受体编辑失败，则细胞凋亡。
体细胞高频突变（somatic hypermutation）
在已完成基因重排的基础上，成熟B细胞在外周淋巴器官的生发中心接受抗原刺激后发生的突变
可导致抗体的亲和力成熟。 编码V区CDR部位的基因序列发生碱基的点突变。
三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
祖B细胞（pro-B cell）
前B细胞（pre-B cell）
未成熟B细胞（immature B cell）——特征是可以表达完整的BCR(mIgM)
naїver） B cell——表面可同时表达mIgM和mIgD
四、B细胞中枢免疫耐受的形成---B细胞的阴性选择
1. 前B细胞发育至未成熟B细胞，膜表面开始表达mIgM，接受自身抗原刺激，形成免疫耐受。
① 克隆清除（clone deletion）； ② 受体编辑； ③ 失能（anergy）。
2. 只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中基质细胞表面的多价自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。
3. 未成熟B细胞与单价的可溶性自身抗原结合引起mIgM表达下调，这类细胞虽然可以进入外周淋巴器官，但对抗原刺激不产生应答，称为无能
第二节 B细胞抗原受体和辅助分子
一、B细胞抗原受体复合物
组成：BCR和Igα/Igβ
1 个mIg 分子与2 个Igα/Igβ二聚体组成一个BCR 复合物。
1.BCR（B cell receptor， mIg）：B细胞受体，识别抗原，不成熟B细胞表达mIgM,成熟B细胞表达mIgM和mIgD，浆细胞不表达mIg。 2.Igα/Igβ：转导信号。 3.BCR可直接识别可溶性抗原。
二、B细胞共受体
B细胞(co-receptor)共受体能促进 BCR对抗原的识物。别及B细胞的活化。B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相联，形成B细胞的多分子共受体，能增强BCR与抗原结合的稳定性并与Iga/IB共同传递B细胞活化的第一信号。在复合体中，CD21(即CR2)可结合C3d，形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物，发挥B细胞共受体的作用；CD19传递活化信号。此外，CD21也是EB病毒受体，与病毒选择性感染B细胞有关。
三、共刺激分子
1.CD40
——组成性地表达于成熟B 细胞，属TNFRSF。 ——配体为CD40L（CD154），表达于活化T细胞。两者结合是B 细胞活化的第二信号。
2. CD80（B7.1）和CD86（B7
可充当APC。 T 细胞是否能激活，取决于APC 能否向T 细胞提供协同刺激信号（第二信号）。
3. 粘附分子
ICAM1(CD54)和 LFA-1(CD11a/CD18)也具有共刺激作用
四、其他分子
CD20:B特异性标记，是治疗性单抗识别的靶分子。 CD22： B特异性标记，胞内段为ITAM，负向调控CD19/CD21/CD81。 CD32:其中CD32b，即FcRⅡB，负向调控B活化和抗体生成。 MHC 分子：B细胞活化后，MHCⅡ类 分子上调，增强其抗原提呈作用。 丝裂原受体：SPA、LPS（小鼠）、PWM。 细胞因子受体：IL-4R、IL-5R和IL-6R等。
第三节 B细胞亚群
根据是否表达CD5 分子，分为C5D5+B1 细胞和CD5-B2 细胞两个亚群。
B1细胞表面表达CD5，由于发育在先，故称为B1 细胞，主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫。
B2细胞即为通常所指的B 细胞，参与体液免疫
（一）B1细胞
1.产生于个体发育早期，具有自我更新能力； 2.对碳水化合物（主要是与细菌多糖）刺激产生较强的应答，无需Th辅助，不发生Ig的类别转换，只合成IgM。 3.多反应性（Polyreactivity）：B1细胞的BCR与所产生的抗体以相对低的亲和力与多种不同抗原表位结合。 4.在蛋白质的应答中无重要性。 5.在肠道抗病原体反应中起重要作用。 6.受自身抗原刺激也能产生抗体（如类风湿因子和抗ssDNA 的类天然抗体）。
B1细胞的功能：属固有免疫细胞
1.可自发产生抗细菌多糖抗体，抗微生物感染； 2.产生多反应性自身抗体，清除变性的自身抗原； 3.可自发产生致病性自身抗体，诱导自身免疫病。
（二）B2细胞
1.个体发育中出现较晚，主要定居于外周淋巴器官。 2.接受抗原刺激和Th细胞辅助，最终分化为浆细胞，产生抗体，参与体液免疫应答。 3，形成记忆性B细胞。
B细胞的功能
1.产生抗体：体液免疫应答 2.抗原提呈：只有摄入抗原后的B细胞高表达B7分子，才可有效提呈可溶性抗原。 3.免疫调节：通过与其它细胞的接触及分泌细胞因子IL-6、IL-10等，参与免疫调节、炎症反应及造血过程。
T淋巴细胞
第一节 T细胞的分化发育
T细胞：来自骨髓造血干细胞，在胸腺（Thymus ）中发育成熟，故称T细胞。 T细胞在胸腺内的发育 T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化
胸腺微环境
胸腺基质细胞、细胞外基质、细胞因子构成。
主要事件
功能性TCR的表达 自身MHC的限制性（阳性选择） 自身耐受（阴性选择）的形成。
一、T细胞在胸腺中的发育
（二）T细胞发育过程中的abTCR基因重排
TCR基因重排机制与BCR基因重排类似。 TCR多样性的形成机制 -组合造成的多样性：从众多基因片段中选择一个片段。 -连接造成的多样性：N序列的插入远高于BCR和Ig，TCR的多样性可达1016之多
（三）T细胞发育过程中的阳性选择
在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的TCR与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-自身MHC复合物相互作用，以适当亲和力结合的DP细胞，可继续分化为SP细胞；不能与自身肽-自身MHC有效结合或结合力过高的DP细胞发生凋亡。
阳性选择的意义
使T细胞获得了识别过程中的自身MHC限制性； DP细胞分化为SP细胞。
（四）T细胞发育过程中的阴性选择
SP细胞在皮髓质交界处及髓质区与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表达的自身肽-MHC 分子复合物相互作用，高亲和力结合者发生凋亡被清除，不能结合的SP细胞存活，成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。
阴性选择的意义
清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。
二、T细胞在外周淋巴器官中的增殖分化
未接触抗原的成熟T细胞称为初始T细胞，定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区。
T细胞在外周淋巴器官接触抗原刺激后，增殖分化为不同功能的T细胞 -效应T细胞 -调节性T细胞 -记忆性T细胞
第二节 T细胞的表面分子及其作用
一、TCR-CD3复合物
由T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）与CD3分子以非共价键结合形成的复合物
TCR识别由MHC分子提呈的抗原肽，CD3转导T细胞的活化信号。
TCR可分为TCR和TCR两种类型，二者均有类似Ig的结构。
TCR的生物学作用：识别抗原
不能直接识别抗原表位，只能识别APC或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物(pMHC);
TCR识别的特点：双重识别（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。
CD3的结构
结构：由6种肽链组成； ge以及de以非共价键形式组合，ζζ或ζη以二硫键相连。
分布：所有的T细胞和部分胸腺细胞表面
功能：稳定TCR结构，转导TCR识别抗原产生的信号。
ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）：免疫受体酪氨酸活化基序，由18个氨基酸组成，其中含有2个YxxL/V 保守序列，主要介导信号的转导。易被蛋白酪氨酸激酶（PTK）作用而发生磷酸化，与ZAP-70结合，启动T细胞活化。
二、T细胞共辅助分子
1、黏附作用：CD44、选择素等 2、促进T细胞活化：CD4、CD8、CD28等 3、信号转导：CD2、CD28、CTLA-4等 4、调节T细胞迁移：CD62L等 5、接受细胞因子作用：细胞因子受体
1、T细胞共受体或协同受体
CD4/CD8分子可使T细胞对抗原肽的亲合力提高100倍 CD4分子是HIV的受体。
CD4结构：为单链糖蛋白，胞外区具有4个Ig样区，与APC细胞MHC-II类分子b2结构域结合，参与信号转导。
CD8结构：ab异二聚体， ab链V区与MHC-I类分子a3区域结合，参与信号转导。
主要功能
1.辅助TCR识别抗原； 2.参与T细胞活化信号传导； 3.参与胸腺内T细胞的发育分化； 4.CD4是HIV分子（gp120）受体。
CD4／CD8 比值临床意义
1.CD4主要是代表淋巴细胞分类中的T辅助细胞，CD8代表的是T抑制细胞和T杀伤细胞; 2.CD4／ CD8 的比值做为免疫调节的一项指标，正常值约 1.4 ～ 2.0 ，若其比值＞ 2.0 或＜ 1.4 ，表明细胞免疫功能紊乱。 （1）比值下降主要见于①免疫缺陷病，如艾滋病的比值常小于 0.5 ； ② 恶性肿瘤； ③ 血液病。 （2）比值升高常见于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。 （3）此外还可用于监测器官移植的排斥反应，若移植后比值明显增加，则可能发生排异反应。
2、协同共刺激分子受体
第一信号：TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物，由CD3分子向胞内传导，CD4或CD8起辅助作用。CD28-B7，在T细胞活化中发挥重要作用，可促进T细胞增殖和IL-2的生成。
作用：使免疫应答具有严格的抗原特异性。
第二信号：APC或靶细胞与T细胞之间的协同刺激分子的配对。
作用：T细胞完全活化、分化、增殖，扩大适应性免疫应答的免疫效应。
CD28和CD152（CTLA-4）
（1）CD28-B7，在T细胞活化中发挥重要作用，可促进T细胞增殖和IL-2的生成。 （2）活化的T细胞表达CTLA-4（CD152），与B7的亲和力显著高于CD28，其胞浆内区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），B7与CTLA-4结合时给予已活化T细胞抑制信号，这是T细胞重要的负反馈调节机制。
PD-1
（1）表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。 （2）可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化以及Ig的分泌。 （3）参与外周免疫耐受的形成。
ICOS
（1）CD28家族的另一诱导性协同刺激因子，与CD28有同源性，表达于活化的T细胞。 （2）在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增殖
CD40L（CD154）
属II型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞
CD40表达于APC， CD40-CD40L结合所产生的效应是双向的。
1）促进APC活化，B7表达增加和细胞因子（IL-12）合成增加； 2）促进T细胞的活化。
CD40L结合
（1）促进B细胞的增殖、分化、抗体生成及抗体类别转换； （2）诱导记忆性B细胞的产生。
CD2（LFA-2）
（1）90%以上成熟T细胞表达 （2）其配体为LFA-3（CD58），二者相互作用介导T细胞和APC及靶细胞之间的黏附，为T细胞提供活化信号。 （3）又名绵羊红细胞（SRBC）受体。
LFA-1和ICAM-1
（1）介导T细胞与抗原递呈细胞和靶细胞的黏附。 （2）T细胞借助LFA-1与APC或靶细胞表面的ICAM-1结合
丝裂原受体
(1)丝裂原可多克隆激活T细胞，使之活化、增殖、分化
(2)常见的丝裂原
植物血凝素（PHA）---人T细胞活化 刀豆蛋白（ConA）---小鼠T细胞活化 美洲商陆（PWM）---T细胞和B细胞活化
细胞因子受体
IL-1R，IL-2R，IL-4R，IL-6R，IL-7R，IL-12R，IFN-R等
第三节 T细胞亚群
分类
一、根据所处的活化阶段分类
（一）初始T细胞（Naïve T cell）
未接受过抗原刺激的成熟T细胞。处于细胞周期的G0期，存活期短，表达CD45RA和高水平L-选择素，参与淋巴细胞的再循环
主要功能：识别抗原，无免疫效应功能
在外周淋巴器官接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆T细胞
（二）效应T细胞（Effector T cell）
被活化的T细胞处于细胞周期的G1期，可表达高亲和力IL-2受体（CD25），在IL-2低浓度下实现自分泌性增殖，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO
向外周炎症组织迁移，不参与淋巴细胞再循环
（三）记忆性T细胞（Memory T cell）
处于细胞周期的G0期，存活期长，可达数年，通过自发增殖维持一定数量
表达CD45RO和黏附分子，参与淋巴细胞再循环
记忆T细胞介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和记忆T细胞
二、根据TCR类型分类
（一）TCR abT细胞
占脾脏、淋巴结和循环T细胞的95%以上
（二）TCR ¡dT细胞
分布于皮肤和黏膜组织处，识别抗原无MHC限制性；
识别由CD1分子提呈的糖脂、糖蛋白、HSP等；
抗感染和抗肿瘤；
活化后，通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节作用，介导炎症反应。
三、根据是否表达CD4和CD8分类
四、根据功能特征分类
（一）辅助性T细胞-Th细胞（Helper T cell）

主要为CD4+T细胞
Th1介导细胞免疫应答，IFN-g和IL-12促进Th1分化
IFN-g：活化巨噬细胞； IL-2、 IL-12和IFN- g：增强NK细胞杀伤能力； IL-2、IFN- g：刺激CTL细胞； TNF：诱导靶细胞调亡、促进炎症反应； 参与迟发性超敏反应； 参与类风湿性关节炎和多发性硬化症的发生
Th2介导体液免疫应答，IL-4促进Th2分化
IL-4、IL-5、IL-10、IL-13促进B细胞活化、增殖、分化，产生抗体，促进体液免疫
参与变态反应（IgE）和抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）
促进特应性皮炎和支气管哮喘的发生
Th3分泌TGF-b发挥免疫抑制作用
Th17分泌IL-17，参与固有免疫和炎症的发生，在自身免疫病的发生和发展中发挥重要作用
Tfh分泌IL-21，辅助B细胞应答
（二）细胞毒性T细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL）
CD8+T细胞
主要功能
具有细胞毒作用的T细胞主要包括：CTL细胞、TCRgdT细胞和NK1.1T细胞
直接杀伤靶细胞
穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、淋巴毒素、FasL/Fas、TNF-a
效应
CTL细胞主要杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒或胞内菌）的细胞、肿瘤细胞或移植细胞等。原则上可识别清除所有改变了的自身细胞
功能
高效特异地杀伤靶细胞，而不损坏正常细胞
特点
CTL细胞杀伤受MHC-I类分子的严格限制性，对靶细胞的杀伤具有特异性、程序性和快速性的特点
（三）调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）
表型
CD3+CD4+CD25+Foxp3+
作用
直接接触或分泌抑制性细胞因子（ IL-10、 IL-35、TGF-b）发挥抑制作用
其他调节性T细胞
CD8+T细胞（CD8+Treg
抑制自身反应性CD4+T细胞、移植排斥反应
Th1细胞、Th2细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞等
小 结

T细胞的发育分化场所：胸腺
主要事件
功能性TCR的表达
自身MHC的限制性（阳性选择）
自身耐受（阴性选择）的形成
T细胞分类
按所处活化阶段不同：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞
按TCR类型不同：abT细胞和 gdT细胞
按CD分子分亚群： CD4+T细胞、CD8+T细胞
按功能特征分： 辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc）和调节性T细胞（Treg）
第十一章 抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈
第一节 抗原提呈细胞
下列关于APC的叙述中，正确的是： A、能刺激初始T细胞活化增殖的是树突状细胞 B、功能最强的APC是巨噬细胞 C、专职抗原提呈细胞包括DC、巨噬细胞和中性粒细胞 D、成熟DC可以表达mIg、MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、共刺激分子 E、巨噬细胞可以借助抗原识别受体摄取抗原
抗原提呈细胞：antigen-presenting cell, APC 能够摄取、加工外源性抗原，并以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所称的APC
来源的不同，被提呈的抗原分为两类
内源性抗原（细胞内合成的抗原）
由病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原、某些细胞内的自身抗原等，主要被CD8+T识别。
外源性抗原（APC之外的抗原）
被吞噬的细菌、细胞、蛋白质抗原等，主要由CD4+ T识别
一、APC的分类
（一）通过MHC-Ⅰ类分子提呈内源性抗原的APC
此类APC能够加工、降解细胞内的抗原（内源性抗原），并以抗原肽-MHC-Ⅰ类形式将抗原提呈给CD8+T细胞，而被识别杀伤，即通常所称的靶细胞。
（二）通过MHC-Ⅱ类分子提呈外源性抗原的APC
①专职APC：Professional APCs
特点
组成性表达MHC-Ⅱ类分子及共刺激分子。 具有显著的抗原摄取、加工和提呈能力。
包括：树突状细胞（DC）、巨噬细胞、B淋巴细胞
②非专职APC: Non-professional APCs
特点
通常情况下不表达MHC-Ⅱ分子，炎症状态下可被诱导表达MHC-Ⅱ和共刺激分子和黏附分子，进而具有处理和提呈抗原的能力，但是较专职APC弱。
包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮及间皮细胞等。
二、专职抗原提呈细胞
（一）树突状细胞（Dendritic cell, DC）
DC作为APC的最为重要的特点：
·DC是机体内 功能最强 的抗原提呈细胞。 ·DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞 进行增殖， 而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，同时本身被T细胞激活，发挥更强的作用。 ·DC是机体免疫应答的始动者。 ·DC表达丰富的免疫识别受体、释放大量细胞因子参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。 · 人DC细胞的表型：CD1a，CD11c，CD83。
（1）来源
·髓样DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC ·淋巴样DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC（浆细胞）·静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。 ·活化后释放Ⅰ型IFN，参与抗病毒应答及自身免疫病。
（2）DC分化成熟过程
未成熟DC
包括：朗格汉斯细胞（LC）和间质DC
主要特点： ·表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原； ·具有很强的抗原加工能力； ·低表达MHC、共刺激分子（CD80,CD86,CD40）、黏附分子等，提呈抗原和激发免疫应答能力较弱。 ·接受LPS、IL-1β和TNF-α刺激后逐渐成熟。
迁移期DC
·未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟； ·在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞。
成熟DC
迁移至外周免疫器官的DC成为成熟DC，如并指状DC等。
并指状DC
·位于外周淋巴组织的T细胞区，属于成熟DC； ·高表达MHC分子，抗原提呈能力强； ·在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用
滤泡样DC（FDC）
分布于淋巴器官滤泡生发中心。 FDC表面高表达FcR 、CD21，滞留大量抗原抗体复合物或抗原补体复合物（数周到数年），形成串珠样小体。 淋巴细胞内化串珠样小体，维持免疫记忆。
特点： ·表面有许多树突样突起； ·低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原能力减弱； ·加工抗原的能力弱； ·高表达MHC、共刺激分子、黏附分子等，提呈抗原和激发免疫应答能力强。
3. DC的功能
(1)识别和摄取抗原，参与固有免疫应答，
DC表达多种模式识别受体(如甘露糖受体、Toll样受体)以及Fc受体，可识别多种病原微生物或抗原-抗体复合物，通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原物质并销毁之，从而行使固有免疫应答功能。pDC活化后可快速产生大量Ⅱ型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答。
（2）加工和提呈抗原，启动适应性免疫应答
这是DC最重要的功能。摄取和加工抗原后，DC将抗原以抗原-MHCⅡ类分子复合物的形式表达在细胞膜上，并提呈给CD4T细胞，提供初始T细胞活化的启动信号(或抗原刺激信号、第一信号)。成熟DC还高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞充分活化提供了第二信号。DC产生的细胞因子进一步诱导活化T细胞增殖和分化，从而完整启动免疫应答。DC高表达ICAM-1等黏附分子使之与T细胞牢固结合，有利于细胞之间的相互作用。与已活化的或记忆T细胞不同，初始T细胞的活化更依赖于DC刺激信号的存在，因此，DC是唯一能直接激活初始T细胞的专职性APC。DC亦能以抗原-MHCI类分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8*T细胞并激活之。 此外，DC还能通过诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化，参与体液免疫应答。
（3）免疫调节作用
DC能够分泌多种细胞因子和趋化因子，通过细胞间直接接触的方式或者可溶性因子间接作用的方式，调节其他免疫细胞的功能，例如DC分泌大量Ⅱ-12诱导初始T细胞(Tho)分化为Th1细胞，产生Th1型免疫应答。
（4）诱导与维持免疫耐受
未成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。胸腺DC是胸腺内对未成熟T细胞进行阴性选择的重要细胞，通过清除自身反应性T细胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱导。
（二）、巨噬细胞
Mφ能表达数十种受体，产生数十种酶，并能分泌近百种生物活性产物，是体内功能最活跃的细胞之一。
单核-吞噬细胞系统（MPS）：由单核细胞和巨噬细胞组成。单核细胞来自骨髓，从血液移行至全身组织器官，成为巨噬细胞。
Mφ表达模式识别受体和调理性受体，通过胞饮、吞噬、受体介导的内吞作用摄取抗原。静息状态下摄取、加工抗原能力强，但提呈能力弱。
在IFN-γ等作用下，巨噬细胞表达的MHC-Ⅱ分子和共刺激分子水平明显增高，将抗原肽提呈给CD4+T细胞，T细胞产生的细胞因子再激活单核/巨噬细胞，增强其吞噬杀伤能力。
来源
骨髓和血液中的造血干细胞，髓样干细胞，单核细胞
功能：1，吞噬异物；2，分泌细胞因子（IL-1,IL-2）；3，ADCC作用；4，提呈抗原
（三）B细胞
B细胞是介导体液免疫的主要细胞。
通过两种方式摄取抗原，在提呈微量抗原中发挥重要作用如昆虫毒素、吸血昆虫分泌的抗凝血素、蛇毒、变应原以及免疫接种的各种类毒素。 ——BCR识别、浓缩和内化抗原 ——胞饮作用 主要参与对TD抗原的应答
第二节 抗原的加工和提呈
一、抗原加工
APC将摄入胞内的外源性抗原或者胞质内产生的内源性抗原降解并加工成多肽片段，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程
二、抗原提呈
APC与T细胞接触的过程中，抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程
三、经典的抗原提呈途径
（一）MHC Ⅰ类分子途径：内源性抗原提呈途径
1、内源性抗原的加工、处理及转运
细胞内蛋白需要首先与泛素结合，泛素化蛋白呈线性进入蛋白酶体而被降解。泛素为小分子蛋白质（76aa），负责给蛋白加标签。
蛋白酶体 在促炎信号作用下，β1、β2、β5亚基可被相应的免疫亚基LMP7、2、10取代形成免疫蛋白酶体(immunoproteasomes), 可将内源性抗原降解为 6-30个aa残基、C端为碱性或疏水aa残基的肽段，更有利于与MHC Ⅰ类分子结合。
内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为8-16aa，C端为碱性或疏水残基的抗原肽,才能进行转运
1、内源性抗原的加工、处理及转运
（1）胞浆中产生的抗原肽与新合成的MHC Ⅰ类分子被阻隔于不同的区域，以防止发生错误结合。 （2）抗原加工相关转运物（TAP）选择性转运8-16个aa残基，C端为碱性或疏水aa残基的肽段。 （3）形成TAP1/2异二聚体， 6次跨膜形成孔道，以ATP依赖的方式进行主动转运。
2、MHC Ⅰ分子的合成与组装
3、肽－ MHC Ⅰ复合物的形成与多肽的提呈
（二）MHC Ⅱ类分子途径：外源性抗原提呈途径
1、外源性抗原的加工、处理
1，外源性抗原的摄取与加工 APC主要通过模式识别受体识别外源性抗原，通过胞饮作用，吞噬作用、受体介导的内吞作用和内化等方式提取抗原。DC通过上述方式极取外源性抗原：单核组密也能通过上述方式摄取外源性抗原，但吞噬和清除病原微生物能力很强；B细胞主要通过受体介导的内吞作用摄取和浓集外源性抗原，也可经胞饮作用摄取蛋白质抗原。 摄取蛋白质抗原形成的囊泡与内体(endosome)融合；摄取的细菌等颗粒性抗原在胞内形成吞噬体(phagosome)，吞噬体与溶酶体融合为吞噬溶酶体。内体和吞噬溶酶体又与胞质中的MHCII类小室(MHC class II compartment,M C)融合。MIIC是富含MHCⅡ类分子的溶醇体样细胞器。MC和吞唾溶酶体中的多种酶类在酸性环境下活化，将抗原降解为适合于MHCI类分子结合的、含10-30个氨基酸的短。因此，MIIC和吞噬溶酶体是APC加工外源性抗原的主要场所，而MIIC是抗原肽与分子结合的部位 开业八了社人的部位
地点：内体、溶酶体
· 摄取的蛋白质、细菌等抗原在胞内形成内体，内体与溶酶 与溶酶体融合形成吞噬溶酶体； · 在内体和吞噬溶酶体中，抗原被降解为适合MHC-Ⅱ类分子结合的13-17aa短肽。
2、MHC Ⅱ 分子的合成与转运
3、肽－MHC Ⅱ复合物的形成
4、外源性抗原肽－MHC Ⅱ复合物的提呈
提呈对象：通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，抗原肽-MHCⅡ分子复合物表达于APC表面，供CD4+T细胞识别。
标注
四、非经典的抗原提呈途径
MHC 分子对抗原的提呈存在交叉现象，即 MHC Ⅰ 类分子也能提呈外源性抗原，而内源性抗原也能通过 MHC Ⅱ 类途径加以提呈。
目前认为交叉提呈并不是抗原提呈的主要方式。
五、脂类抗原的CD1分子提呈途径
·脂类抗原肽不能形成与MHC分子结合的多肽； ·脂类抗原没有明显的加工处理过程； ·脂类抗原不能被MHC限制的T细胞识别； ·脂类抗原由一个类MHC-Ⅰ的分子---CD1提呈； ·抗原信息提交给NKT细胞。
第十二章 B、T介导的免疫应答
B 淋巴细胞介导的特异性免疫应答 （Humoral immune response)

第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答
T、B细胞相互作用 Th细胞辅助B细胞免疫应答 ①Th细胞提供B细胞活化的第二信号（CD40/CD40L）； ②Th细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化 (Th1 IL-2、IFN-γ、Th2 IL-4、5、6) B细胞作为APC活化T细胞 ①B细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽-MHCⅡ类分子复合物） ②活化的B细胞提供T细胞活化的第二信号（B7/CD28） 注：Th细胞对B细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的T细胞区和生发中心
一、 B细胞对TD抗原的识别
BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性
B细胞活化的第一信号
BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号
B细胞活化的第二信号
h细胞活化后通过表达的CD40L与B表面的CD40结合，提供B活化第二信号
B细胞内化与其BCR结合的抗原，进行加工处理，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，提呈给抗原特异性Th细胞识别
B细胞抗原受体（BCR）复合物：mIg、Igα/Igβ（CD79a/CD79b）
B细胞活化辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225
能够增强抗原诱导的信号传导； 降低BCR的内化，延长BCR刺激信号的作用时间
二、B细胞活化需要的信号
B细胞活化的第一信号

BCR特异性结合抗原启动第一信号，经由Igα/Igβ传导入胞内，B细胞共受体加强信号的传导
B细胞活化的第二信号（协同刺激信号）

CD40L（活化的Th细胞）
三、B细胞在生发中心的分化成熟
生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成 1、体细胞高频突变 2、Ig亲和力成熟 3、Ig类别转换 最终形成浆细胞和记忆性B细胞。
（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟
点突变后产生了新的BCR克隆。其中一部分克隆获得更强的抗原亲和力而另一部分克隆亲和力降低，这些亚克隆在T细胞和FDC细胞介导下开始阳性选择，亲和力高的生存并继续突变，亲和力低的凋亡。 最后，产生的B细胞被称为经历了阳性选择的B细胞，它们可以分泌抗原特异性的高亲和力的IgG型抗体，并有一部分发育为记忆细胞。 阳性选择是抗体亲和力成熟的机制之一
初次应答时，当大量抗原被清除，或再次免疫应答仅有少量抗原时，会优先结合高亲和力的BCR，产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟
在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达IgG、IgA或IgE，而其IgV区不发生改变，这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig的类别转换或同种型转换
类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重链C基因的重排
Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞分泌的多种细胞因子的调节。
（二）Ig的类别转换

（三）浆细胞的形成
又称抗体形成细胞（antibody forming cell，AFC），能合成和分泌特异性抗体
大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体
表面不再表达BCR和MHCⅡ类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与Th相互作用的能力
（四）记忆性B细胞的产生
生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环
记忆性B细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig

四、B细胞的效应
抗体的效应
记忆性B细胞的效应
第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答

TI-1抗原
又被称为B细胞丝裂原，如LPS，成熟或不成熟的B细胞均可被激活 
（1）高浓度时经丝裂原受体与B细胞结合诱导多克隆B细胞增殖和分化； （2）低浓度时激活抗原特异性B细胞； （3）激活初始B细胞无需Th细胞辅助； （4）诱导产生低亲和力的IgM，单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性B细胞形成
TI-2抗原
（10通过其高度重复的抗原表位使B细胞的mIg广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟B细胞出现耐受。 （2）仅能激活成熟的B细胞，应答的主要是B-1细胞，5岁左右发育成熟。


第三节 体液免疫应答的一般规律
（一）初次应答
潜伏期：抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段； 对数期：抗体量呈指数增长； 平台期：血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平； 下降期：血清中抗体浓度慢慢下降
（二）再次应答
①潜伏期短； ②诱发再次应答所需抗原剂量小； ③抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高； ④抗体维持时间长； ⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG， 而初次应答中主要产生低亲和力的IgM

小 结
体液免疫应答的定义； B细胞活化的信号要求（双信号学说） B细胞对TD、TI抗原的应答过程； 体液免疫应答的基本规律及其意义
思 考 题
B细胞对TD和TI抗原是如何进行应答的？ 体液免疫应答的一般规律及其意义？
T淋巴细胞介导的适应性免疫应答 T cell mediated immune response
体内T、B淋巴细胞接受“非己”物质（抗原）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应性细胞，并产生一系列生物学效应（包括清除抗原）的全过程。包括：T细胞介导的细胞免疫应答、B细胞介导的体液免疫应答 一、细胞免疫应答： T细胞介导的免疫应答，初始T细胞通过其TCR与APC表面的pMHC特异性结合后，活化、增殖、分化为效应T细胞，完成对抗原的清除和对免疫应答的调节。 二、过程（三个阶段）： 1、T细胞特异性识别抗原阶段 2、T细胞活化、增殖和分化阶段 3、效应性T细胞的产生及效应阶段
第一节 T细胞对抗原的识别
·抗原识别（antigen recognition） 1、初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合。 2、T细胞特异性活化的第一步。 ·MHC限制性（MHC restriction） 1、TCR在特异性识别APC所提呈的抗原肽的同时，也必须识别复合物中的自身MHC分子。 2、任何T细胞仅识别由同一个体APC提呈的pMHC。 
一、APC向T细胞提呈抗原的过程
二、APC与T细胞的相互作用
（一） T细胞与APC的非特异性结合

1、粘附分子介导； 2、可逆且短暂; 3、未识别抗原肽，T细胞解离，定居在外周免疫器官或再次进入淋巴细胞循环； 4、识别抗原肽，发生特异性结合。
（二） T细胞与APC的特异性结合

1、TCR-CD3 +pMHC： 特异性结合； 2、LAF-1/ICAM-1：亲和力增强，稳定并延长结合； 3、CD4/CD8共受体： 分别识别MHC II/I类分子，增强亲合力； 4、共刺激分子：相互配对，维持和加强直接接触
（三）免疫突触 （ immunological synapse ）
1. 定义：APC与T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞的接触部位形成的特殊结构，又称T细胞突触（T cell synapse）
2. 中心：TCR与抗原肽-MHC复合物，T细胞的辅助分子（CD4、CD8分子）和相应配体
3. 周边：粘附分子
4. 形成的三个阶段
5. 特征和作用
（1）增强TCR和pMHC相互作用的亲合力 (2）促进T细胞信号传导分子的相互作用； (3)促进T细胞的激活和细胞效应的有效发挥；
第二节 T细胞的活化、增殖和分化
一、T细胞的活化信号
（一）T细胞活化的第一信号 （TCR + pMHC）
1. CD3分子的活化：ITAM 酪氨酸磷酸化
2. Lck、Fyn 、 ZAP-70的活化，通过级联反应活化靶基因
3. 形成应答的特异性；诱导表达高亲合力的IL-2R
（二）T细胞活化的第二信号 （协同刺激分子的配对）
（三）细胞因子促进T细胞增殖和分化
1. 双信号+细胞因子→→T细胞充分活化
2. 活化的APC和T细胞可分泌多种细胞因子
IL-2：T细胞自分泌生长因子，促进T细胞增殖 ； IFN-g, IL-1, IL-4
3. 促进T细胞增殖，参与T细胞分化
4. 缺乏细胞因子，导致细胞活化后凋亡
二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因
信号转导： TCR胞外区可识别抗原肽，但胞质区很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的辅助才能将抗原刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，调节相关靶基因的转录
三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
1、CD4+T细胞的分化
细胞因子促进Th细胞分化 —Th1和Th2细胞； —Th17、 Tfh细胞； —Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3+） —记忆T细胞

2、CD8+T细胞的分化
杀伤靶细胞，初始性CD8+T细胞比CD4+T细胞需要更强的共刺激信号。
根据共刺激信号的来源，CTL的活化有两种方式
Th细胞依赖性
Th依赖性CTL细胞活化：需要APC和Th1的辅助
-CTL作用的靶细胞多低表达或不表达协同刺激分子；- -需要专职APC参与加工处理抗原； -Th细胞分泌IL-2诱导CTL前体活化
Th细胞非依赖性
高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需Th细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为CTL
第三节 T细胞的免疫效应和转归
一、Th的免疫效应
（一）Th1的效应
1. 通过直接接触诱导CTL分化， 介导细胞免疫（主要清除胞内感染的病原体）
2. 通过释放细胞因子，募集活化巨噬细胞、淋巴细胞，诱导细胞免疫，参与迟发型（IV型）超敏反应
-Th1对巨噬细胞的作用 -Th1对淋巴细胞的作用 -Th1对中性粒细胞的作用
3. Th1对巨噬细胞的作用
4. Th1对淋巴细胞的作用
-分泌IL-2等，促进Th1、 Th2、 CTL和NK细胞活化、增殖； -分泌IFN-g等辅助B细胞分泌IgG，增强巨噬细胞的吞噬作用
5. Th1对中性粒细胞的作用
通过产生淋巴毒素和TNF-，活化中性粒细胞、促进吞噬杀伤功能
（二）Th2的效应

（三）Th17的效应：固有免疫
1、分泌IL-17、22、21，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌细胞因子； 2、主要参与炎症反应、感染及自身免疫病； 3、趋化作用：分泌IL-8、MCP-1； 4、促进造血：G-CSF、GM-CSF； 5、诱导炎症：IL-1b、IL-6、TNF-a和PGE2
（四）Tfh的效应：辅助B细胞应答
1、分泌IL-21； 2、并通过表达的CD40L和ICOS与B 细胞表达的CD40和ICOSL相互作用，辅助B 细胞在生发中心的存活、增殖，促进B细胞向浆细胞分化、抗体类别转换和抗体亲和力成熟
（五）调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）的效应
表型：CD3+CD4+CD25+Foxp3+
作用：直接接触或分泌抑制性细胞因子（ IL-10、 IL-35、TGF-）发挥抑制作用
二、CTL的免疫效应
（一）效应
（1）杀伤“改变”了的自身细胞，如胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌）的细胞，肿瘤细胞或移植反应中的移植细胞等； （2）产生细胞因子调节免疫应答
（二）特点
高效、特异，不损伤正常细胞，受MHC-I类分子的严格限
（三） CTL杀伤靶细胞的过程
1、效-靶细胞结合（识别启动阶段）
2、CTL的极化
TCR、共受体向效-靶接触部位聚集，CTL内细胞骨架系统、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位聚集并重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会对附近正常的细胞产生影响
3、致死性攻击
（1）CTL胞质颗粒中效应分子释放到效-靶结合面，效应分子对靶细胞进行致死性攻击，多种机制诱导靶细胞凋亡
（2）CTL脱离靶细胞，寻找下一个目标
（四）CTL 杀伤靶细胞的机制
1. 穿孔素（perforin） / 颗粒酶（granzyme）途径
（1）CD8+CTL→特异识别pMHC I（靶细胞表面） → 穿孔素→ 形成膜孔道 →靶 细胞裂解死亡； （2）颗粒酶→ （通过膜孔道）进入靶细胞→激活凋亡相关酶系统→细胞凋亡
2. 死亡受体（Fas/FasL）途径
活化后CTL表达FasL，并分泌TNF-，可与靶细胞上的Fas和TNF受体结合，激活caspase参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡

三、特异性细胞免疫应答的生物学意义
1. 抗感染
细胞内寄生病原体感染：胞内寄生细菌、病毒、真菌、寄生虫
2. 抗肿瘤
CTL对肿瘤的杀伤；细胞因子的直接抑瘤作用；细胞因子激活巨噬细胞或NK细胞的细胞毒作用；细胞因子的其他抗肿瘤作用
3. 免疫病理作用
迟发型超敏反应；移植排斥；自身免疫性疾病
四、活化T细胞的转归
（一）效应T细胞的抑制或清除
1. Treg的免疫抑制作用
免疫应答晚期被诱导
2. 活化诱导的细胞死亡 （ activation-induced cell death, AICD）
（1）免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡
（2）活化T细胞表达Fas增多，多种细胞表达的FasL与之结合，启动活化T细胞的凋亡信号，诱导细胞凋亡
（3）凋亡的细胞被巨噬细胞清除
（二）记忆T细胞（memory T cell，Tm）的形成和作用
1. Tm的表型
CD45RA–，CD45RO+
2. Tm的作用特点
（1）产生更快、更强、更有效的再次免疫应答
-更容易被激活，较低抗原浓度下即可活化 -活化时对协同刺激信号的依赖性降低 -分泌更多的细胞因子且对细胞因子的作用更加敏感
（2）存活
3. CD8+记忆T细胞
小 结
1. 细胞免疫应答的三个阶段
2. T淋巴细胞活化的两个重要信号
第一信号： 第二信号：正性和负性协同刺激信号
3. 效应性Th和CTL细胞的主要生物学功能
4. CTL细胞杀伤靶细胞的基本过程和主要机制
5. 特异性细胞免疫应答的生物学意义
第十四章 固有免疫系统及其介导的应答
生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制
一，固有免疫应答
概念：是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或者体内凋亡、畸变细胞等“非己”抗原性异物后，迅速活化，并有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内“非己”物质的过程，产生非特异免疫防御、监视、自稳等保护作用的生理过程，又称为非特异性免疫应答。
特点：
1.出生时就具备； 2.对外来抗原应答迅速，产生非特异性抗感染免疫作用； 3.参与体内损伤、衰老或畸变细胞的清除； 4.启动和促进特异性免疫应答。
二，组织屏障
皮肤黏膜及其附属成分的屏障
物理屏障
皮肤-机械屏障
化学屏障
-皮脂腺：不饱和脂肪酸 -汗液（sweat）：乳酸 -泪液（tears）：溶菌酶、抗菌肽等 -胃肠液（stomach acid）：胃酸
微生物屏障
正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质、分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染
体内屏障
血脑-屏障（软脑膜、脉络丛毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞）-婴幼儿血-脑屏障发育不完善
血胎-屏障 (子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成） rc
三，固有免疫细胞
固有免疫细胞介导的免疫过程相关物质
模式识别受体PRR
概念：指广泛存在于固有免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血清中能够直接识别病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞表面某些共有特定分子结构的受体。
类别（根本分布）：
（1）胞膜型PRR：甘露糖受体（MR)、清道夫受体（SR)、Toll样受体（TLR）。（2）内体膜型PRR：TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。 （3）胞浆型PRR：NOD样受体（NLR）、RIG-1样受体（RLR）。 （4）分泌型PRR：脂多糖结合蛋白（LBP）、甘露糖结合凝集素和C反应蛋白。
甘露糖受体（MR）
结构
胞外区有8个C型凝集素结构域。
配体
细胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基。
功能
介导吞噬或胞吞作用
清道夫受体(SR)
配体
脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌;磷酯酰丝氨酸-凋亡细胞 乙酰化低密度脂蛋白（Ox-LDL）
功能
1.病原体的识别和清除; 2.陈旧红细胞和凋亡细胞的清除;动脉粥样硬化; 3.泡沫样细胞的形成; 4.黏附于人造基质
Toll样受体（TLR）
配体
LPS-G-菌；磷壁酸-G+菌；脂蛋白、脂肽-细菌和支原体；酵母多糖-酵母菌
功能
1.参与活化信号的转导； 2.激活胞内信号NF-κB、诱生黏附分子和炎性CK
病原相关模式分子PAMP
概念：即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。
类别：常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、 细菌DNA、双链RNA、葡聚糖。
特点：
1. PAMP在病原微生物中广泛分布，而不表达于正常细胞表面。
2. 为微生物生存和致病性所必需，PAMP突变或缺失往往导致其死亡；
3. 宿主泛特异性识别的分子基础：如吞噬细胞相应受体识别脂多糖，向机体感染提供感染G-菌信号。
分类
经典固有免疫细胞
单核细胞(组织)
巨噬细胞(器官)
分类
定居
肝脏-枯否细胞；CNS-小胶质细胞；骨组织-破骨细胞
游走
广泛分布于结缔组织
强变形运动
识别吞噬、杀伤清除病原体
抗原提呈细胞
摄取、加工提呈抗原 启动适应性免疫应答

表面受体 / 分子
1. 介导巨噬细胞吞噬摄取微生物或凋亡细胞等抗原的受体
模式识别受体
甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体
调理性受体
IgG Fc受体（FcγR）和补体受体
细胞因子受体
CCR1 CCR5 (趋化性细胞因子受体) IFN-y GM-CSF
2. 抗原提呈、共刺激信号分子
MHC Ⅰ类和MHC Ⅱ类分子、 黏附分子（LFA-1、ICAM-1等）、 共刺激分子（B7、CD40等）。

3. 特征性标志物CD14
主要生物学功能
1. 吞噬、杀伤病原体
1)氧依赖途径
反应性氧中间物（ROI）杀菌系统 :过氧化物歧化酶（SOD）
反应性氮中间物杀菌系统（RNI系统）:指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO产生杀菌作用的系统。NO对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用.
2)氧非依赖途径
①酸性pH值 3.5-4.0 ②溶菌酶 破坏G+菌胞壁肽聚糖 ③防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细菌脂质双层中形成“离子通道”
3)病原体等抗原性异物的消化和清除
①在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步消化降解。 ②大部分胞吐的方式排除胞外。 ③小部分形成抗原肽－MHC复合物。
2. 参与和促进炎症反应
1、趋化作用: MIP-1α／β、MCP、IL-8。 2、促炎作用 :溶酶体酶外漏及IL-1β、TNF- α、IL-6等炎性介质。
3. 加工和提呈抗原
4. 免疫调节作用
巨噬细胞分泌IL-12①促进Th0-Th1②诱导NK活化
2型巨噬细胞分泌IL-10①MHC分子和CD80/86分子表达下调②抑制NK细胞活化
5. 杀伤靶细胞
1、直接接触，膜融合释放溶酶体酶。 2、分泌TNF-α，诱导病毒感染的细胞和肿瘤细胞凋亡。 3、ADCC作用。
6. 消化和清除
消化降解
大部分：通过【胞吐作用】排出体外
部分：被加工处理为抗原肽【提呈】给T细胞
树突状细胞DC
因有许多分枝样突起而得名，数量少，但分布广泛。
根据来源分类
髓样DC和浆细胞样DC和滤泡DC
DC的生物学功能
加工提呈抗原，启动特异性免疫应答:诱导初始T细胞活化，特异性免疫应答的始动者
分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。髓样DC：IL-2、 IL-12（Th0 Th1 ） 浆细胞样DC：IFN-α抗病毒； IL-4、IL-5 （Th0 Th2 ）
特点
粒细胞和肥大细胞
中性粒细胞
·来源于髓样干细胞，占外周血白细胞总数的60-70％。 ·寿命短暂，但数量大，更新迅速。 ·对化脓菌较敏感。胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，还具有MPO与过氧化氢和氯化物组成的MPO杀菌系统（巨噬细胞无）
生物学功能
子主题
粒细胞：参与炎症反应、抗寄生虫感染（嗜酸性粒细胞）、过敏反应（嗜碱性粒细胞表面有高亲和力IgE Fc受体Ⅰ，可与IgE结合而致敏）
肥大细胞：参与过敏性炎症反应（过敏毒素C3aC5a，趋化因子受体CCR3，高亲和力IgE Fc受体Ⅰ）
固有淋巴样细胞
NK细胞，
来源与分布
NK细胞来源于骨髓造血干细胞，发育成熟后分布于外周血、肝、脾和外周淋巴组织。 目前临床将CD3-、CD19-、CD56+、CD16+和转录因子E4BP4+的固有淋巴样细胞认定为NK细胞。
功能
·抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。 ·通过ADCC作用杀伤靶细胞（需要抗体） ·分泌细胞因子参与免疫调节 分泌 IFN-¡、IL-2、TNF-α 等细胞因子
表面受体
1.识别MHCⅠ类分子的调节性受体
（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
（2）杀伤细胞凝集素样受体
CD94/NKG2A：杀伤抑制受体（含ITIM基序）。 CD94/NKG2C：杀伤活化受体，结合DAP-12同源二聚体分子（ITAM）。 
生物学意义
正常
自身细胞MHCⅠ类分子表达正常 抑制性受体起主导地位，抑制>活化
NK细胞可因表面杀伤抑制受体的作用占主导地位而不能杀伤自身组织细胞

异常
·病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶表面细胞MHC-Ⅰ类分子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而丧失负调控作用（迷失自己），此时，活化>抑制； ·同时靶细胞上调非MHC-Ⅰ类配体分子，NKG2D、NCR活化性受体即可发挥作用（诱导自己），从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。——脱颗粒释放穿孔素，颗粒酶，TNF-a和表达Fasl

2.识别非MHCⅠ类分子的杀伤活化受体
（1）NKG2D
表达：NK细胞 作用：与DAP-10结合发挥作用 配体：MICA, MICB (MHC Ⅰ类链相关的A/B分子)， 主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、 胃癌、肺癌等上皮肿瘤细胞表面，正 常组织细胞表面缺失或表达低下。

（2）自然细胞毒性受体（NCR）
标NK特有表面标志 注
包括NKp46、NKp30和 NKp44（活化NK特有标志），均为免疫球蛋白家族成员。其配体通常在某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达。
ILC1、ILC2、ILC3
固有淋巴细胞
NKT
1. 主要分布: 骨髓、肝、胸腺。
2. 膜分子:TCR-CD3复合体、CD56（人）、NK1.1（小鼠）
3. NKT特点 ·TCR缺乏多样性。 ·识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。 ·不受MHC限制。
4. 功能
细胞毒作用：分泌穿孔素、表达FasL。
免疫调节作用： ·NKT分泌IL-4：促Th2、体液免疫。 ·NKT分泌IFN-γ：促TH1、细胞免疫。 ·NKT分泌趋化因子：参与炎症。
yδT细胞
1. 分布：黏膜和皮下组织
2. 特点：其TCR缺乏多样性、识别的抗原种类有限，主要是某些病原微生物或感染／突变细胞表达的共同抗原，如热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等。 可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。
3. 功能：γδT是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同CD8+CTL 也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。
B1
固有免疫细胞
1. 是CD5+和mIgM+的B细胞
2. 主要分布：腹腔、胸腔和肠壁固有层中，具有自我更新的能力。
3. 特点：B-1细胞BCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原。
4. 功能：48小时内即可产生以IgM为主的低亲和力抗体
四，固有免疫分子
补体系统
补体裂解片段的作用
促炎作用（过敏毒素：C3a C4a C5a）
调理吞噬作用（C3b C4b iC3b）
趋化作用（C5a）
感染可活化补体旁路和MBL途径，产生溶菌作用。 Ab产生后，可通过经典途径激活补体产生溶菌。
CKs
细胞因子
免疫调节
IFN-y：Th0-->Th1
IL-4：Th0-->Th2
介导炎症反应（促炎/抗炎因子相互作用）
促炎因子
IL-1 IL-6 TNF å/ß
抗炎因子
TGF-ß IL-10
发挥非特异性免疫效应包括: 致炎--- IL-1、6、8、TNF-α、 MCP-1等 致热---IFN、 TNF-α等 急性期反应----IL-1、IL-6、TNF-α等 趋化炎性细胞-- IL-8、MCP-1等 激活免疫细胞--- IL类、IFN-γ 、集落刺激因子 抑制病毒复制----IFN类 细胞毒作用----- TNF类
抗菌肽及酶类物质
抗菌肽
是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌、某些真菌、病毒和原虫的【小分子碱性多肽】
å-防御素
溶菌酶
溶酶体分泌的不耐热的碱性蛋白质，溶解革兰阳性菌细胞壁肽聚糖
乙型溶素
主要存在于血清中 , 破坏G+细菌的胞膜成分
掌握固有免疫应答概念；模式识别受体与病原相关分子模式的概念；巨噬细胞的识别机制；NK识别和杀伤靶细胞的作用机制。
五，固有免疫应答的作用时相
1. 即刻固有免疫应答 ：0～４h
（1）屏障作用：物理、化学和微生物屏障具有即刻免疫防 御作用 （2）巨噬细胞作用：局部存在的巨噬细胞迅速清除。 （3）补体激活：有的细菌可通过旁路途径激活补体；C3b、C4b 介导的调理作用；C3a、C5a可作用于肥大细胞，脱颗粒释放炎症介质，导致局部血管通透性增强。 （4）中性粒细胞活化：中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症的重要特征。
2. 早期诱导固有免疫应答：4－96小时
（1）单核/巨噬、中粒细胞募集 （2）巨噬细胞活化 （3） NK细胞活化 （4）B1细胞活化：IgM （5）γδT细胞和NKT细胞活化
3. 适应性免疫应答阶段：96小时之后
巨噬细胞和DC提呈抗原，诱导产生特异性免疫应答.
六，固有免疫应答的作用特点
1.固有免疫应答的识别特点
2.固有免疫细胞的应答特点

第十五、十六章 免疫调节 and 免疫耐受
免疫应答
一、本质特征
区分“自己”“非己”，并作出正确反应
二、主要过程
第一步：看差异，区分“自己”“非己”
1. 抗原来袭
• 是否熟悉(nonself) -- 进化差异 • 哪一类(feature) -- 蛋白质？多糖？ • 从哪儿来(route) -- 皮下？血液？ •到哪儿去(location) -- 细胞内or外？ • 块头多大(size) -- 分子量大小？ • 数量多少(quantity) -- 抗原剂量？
2. 固有免疫 第一道防线4h-96h
• 分子成分 -- 抗菌肽,溶菌酶 -- 补体系统 -- 细胞因子 • 细胞成分 -- NK细胞 -- 巨噬细胞 -- DC -- B细胞 -- NKT -- et al
固有免疫，对抗原进行有效 甄别，最终: - 区分 Self vs Nonself - 区分 内源性 vs 外源性抗原 - 分为内源性或外源性抗原加工、递呈
3. 适应性免疫 第二道防线d7-d10
• T淋巴细胞 -- 辅助T细胞(Th) - Th0: 静息Th - Th1:细胞免疫 - Th2:体液免疫 - Th17:自身免疫 - Treg: 调节T • B淋巴细胞 -- 分泌抗体 -- Breg
激发有效的特异性免疫应答 - 内源性抗原 ：细胞免疫为主 - 外源性抗原 ： 体液免疫为主
4. 效应细胞执行功能，最终死亡并被清除，本次应答终止
第二步：分流到适当的免疫应答途径，细胞or体液；放大免 疫反应确保取胜，同时分化为效应细胞和记忆细胞
（一）T细胞活化的第一信号
（二）T细胞活化的第二信号
（三）细胞因子促进T细胞充分活化
1. 除双信号外，T细胞的充分活化还依赖于诸多细胞因子参与
2. IL-2：T细胞自分泌的生长因子，对T细胞增殖至关重要
3. 其他细胞因子如IFN-g，IL-4等，除了促进T细胞增殖外，还参与T细胞分化
第三步：效应阶段
1. 免疫调节全程介入，调制免疫反应
2. 记忆细胞形成，为再次应答储备
三、目标
1. To survive the host 2. To form proper response
免疫调节
概念
免疫应答过程中，免疫分子 、免疫细胞、以免疫系统与其他系统之间相互作用，构成一个相互协调与制约的调节网络，使机体免疫应答处于适宜的强度和质量水平，从而维持机体内环境的稳定

一、免疫分子的调节
共抑制分子PD-1（CD279）：程序性死亡-1分子 配体: PD-L1(B7-H1，CD274)、 PD-L2(B7-DC，CD273) 分布: 表达于活化T细胞 功能: 提供抑制信号给活化T细 胞，阻止T细胞应答的起始和反应阶段阻止细胞活化和增殖。 
• 抗体或免疫复合物的调节 • 炎症因子分泌的反馈调节 * 抗原的调节
抗体的调节
炎症因子分泌的反馈调节
以细胞因子为例 模式识别受体（PRRs）结合病原体分子模式（PAMPs）后，免疫细胞活化分泌因子，启动免疫细胞为主介导的炎症反应。 
细胞因子水平适度
激发的炎症反应适度，有利于清除病原体，机体组织损伤不严重
细胞因子水平过高
炎症反应过度，清除病原体的同时导致严重局部或全身组织损伤
功能受体的调节
免疫细胞的激活性受体和抑制性受体
其他成分的调节
补体活化片段
促进APC提呈抗原：C3b、C4b介导的调理吞噬作用
促进B细胞活化：C3d稳定CD21复合物，辅 助B细胞活化
协同刺激分子
二、免疫细胞的调节
1. Treg细胞
- 低反应性 - 免疫抑制性 - CD4+CD25+FOXP3+ - 直接接触或分泌细胞因子发挥作用
2. Th细胞
- Th1产生IFNγ，介导细胞免疫，参与抗病毒、抗胞内寄生菌感染； - Th2产生IL-4，介导体液免疫，参与超敏反应、抗寄生虫免疫； - Th17分泌IL-17、21，参与炎症反应、自身免疫病
3. M2型巨噬细胞
具有很强的可塑性，在体内外环境影响下，表现出明显的功能差异
• M1型：专职提呈抗原，正向免疫调节； • M2型：弱抗原提呈功能，分泌抑制性细胞因子IL- 10或TGF，负向免疫调节。 -- 肿瘤中的M2型巨噬细胞也称为肿瘤相关巨噬细胞 （tumor associated macrophage, TAM），在肿瘤免疫逃逸中 发挥重要作用
4. * Breg等其他免疫细胞的调节
三、其他形式的调节
1. 活化诱导的细胞凋亡（AICD）：Activation Induced Cell Death, AICD
免疫细胞活化并发挥免疫效应之后，诱导的一种自发性细胞死亡
--系高度特异性生理反馈性调节； -- 仅针对被抗原活化且克隆扩增的免疫细胞（效应 细胞），目的是限制该克隆细胞的数量； -- 发生机制：依赖于Fas/FasL凋亡机制的式和反 式自杀，使免疫应答适时终止
2. 整体水平
神经、内分泌因子影响免疫应答
• 糖皮质激素、性激素抑制免 疫应答；生长激素、甲状腺 素增强免疫应答。 免疫成分作用于神经内分泌 系统 • IL-1、IL-6作用于下丘脑- 垂体-肾上腺轴，调控皮激 素的分泌，平衡免疫应答
3. 遗传控制机制
·针对某种特定病原体，群体中的不同个体是否产生免疫应答 以及应答强弱存在明显差异。 ·其中MHC基因的多态性是控制免疫应答水平的主要遗传因素。 MHC I类和II类分子结合特定抗原能力的差异，导致个体之间 产生的免疫应答强度出现差异。 ·因此，基于物种生存的需要，一个种群中出现多样性的MHC 基因组成有利于该物种的生存
免疫耐受
一、概念
机体免疫系统接触某种抗原后产生的特异性无应答状态，表现为机体再次接触同种抗原时，不发生可查见的免疫反应，但对其他抗原仍可以产生正常免疫应答
二、特征
1、需抗原刺激：有抗原识别
2、有一定的潜伏期：有应答过程
3、具有特异性和记忆性：有适应性免疫特征
三、类型
1. 依据免疫耐受的抗原
自身耐受（self-tolerance）-- 针对自身抗原 诱导性耐受（induced tolerance）-- 针对非己抗原
2. 依据免疫耐受形成部位
中枢耐受（central tolerance) -- 胚胎发育时；中枢器官 -- 遭遇自身抗原 外周耐受(peripheral tolerance) -- 外周器官 -- 遭遇自身或非己抗原
四、形成的条件
1. T、B细胞被诱导免疫耐受的难易度-- T细胞较B细胞更容易被诱导免疫耐受
2. 抗原剂量
3. 免疫耐受机制
中枢耐受-发育阶段
T、B细胞中枢发育的阴性选择
- 克隆清除：T、B细胞 - 克隆无能：B细胞mIgM滞留胞内 - 受体编辑：B细胞，V区二次重排
外周耐受-反应阶段
T、B细胞外周应答过程
- 克隆无能：T、B细胞，第二信号缺乏 - 活化诱导的凋亡AICD：T、B细胞 - T细胞辅助缺乏：B细胞 - 免疫忽视：T细胞，Ag、共刺激太低 - 调节性T细胞Treg：T细胞 - 免疫豁免：T、B细胞，屏障器官
五、意义
更好的帮助我们理解基于“自己”“非己”基础上的免疫应答形成机制，阐明免疫调节的机制
六、临床应用
1. 诱导免疫耐受
– 器官移植 – 自身免疫病 – 超敏反应
2. 打破免疫耐受
– 肿瘤：PD-1/PD-L1 – 感染性疾病
第十八章 超敏反应
定义
机体受到某些抗原刺激时，出现的以生理功能紊乱或组织细胞损伤为特征的异常的适应性免疫应答
特征
由适应性免疫应答介导
生理功能紊乱或伴有组织细胞损伤
根据发生机制和临床特点分型（1963)
I 型(速发型)
一、主要成分
（一）变应原（allergen）
定义： 能诱导机体产生IgE，引起I型超敏反应的抗原物质
常见变应原：可溶性抗原
吸入性变应原 ---- 花粉，尘螨，真菌，动物皮毛 食物变应原 ---- 奶，蛋，鱼虾，蟹贝等食物蛋白质 皮肤或血液进入----昆虫毒液 药物或化学物质 ---- 青霉素，磺胺，普鲁卡因 酶类物质 ----尘螨的半胱氨酸蛋白、细菌的枯草菌溶素
（二） IgE抗体
IgE的产生
主要由鼻咽、扁桃体、支气管和胃肠粘膜下固有层的浆细胞产生，过敏反应的好发部位
IgE的含量
正常人群血清中仅为0.1~0.4µg/ml，I型超敏反应患者可高达1000µg/ml
IgE的半衰期
血清中仅2～3天，吸附至上述细胞后，可延长至数周
IgE是亲细胞性抗体， 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcRⅠ结合，使机体处于致敏状态
（三）IgE受体
高亲和力受体， 传递信号， 介导I型超敏反应
表达
B细胞、活化的T细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等
功能
（1）IgE IC，调节IgE合成；（2）sCD23与CD21结合可促进IgE合成。
（四） 效应细胞
1. 肥大细胞： 各种腔道黏膜上皮下及皮肤下的结缔组织内近小血管处
2. 嗜碱性粒细胞：血液中，胞内主要含碱性蛋白（MBP）
3. 嗜酸性粒细胞：各类腔道上皮下，少量存在于血液中。 在Ⅰ型超敏反应中发挥双重作用
（1）释放致炎因子
·IL-5及CC亚家族趋化因子可刺激嗜酸性粒细胞活化表达FcεRⅠ。 ·合成数种上皮毒性物质（ECP、MBP等）→炎症反应。
（2）负反馈调节
·吞噬嗜碱性颗粒； ·释放组胺酶→→灭活组胺； ·释放磷脂酶D→→灭活PAF； ·释放芳香基硫酸脂酶→→灭活LTs
4. 两种细胞胞浆中含有的嗜碱性颗粒：分泌储存介质及新合成介质，引起组织损伤和炎症反应
(五)生物活性物质
二、发生机制
（一）致敏阶段
·无任何临床症状，一般需1-2 周才能形成。 ·致敏状态可维持数月或更长。 ·长期不接触抗原则致敏状态逐渐消失。
（二）发敏阶段
 
·预存介质 ① 组胺（histamine） ② 激肽原酶（kininogenase） · 新产生的介质 ①前列腺素D2（PGD2） ②白三烯（LTs） ③ 血小板活化因子（PAF） ④ 细胞因子（TNF-α，IL-4）
即刻、早期相 ·平滑肌收缩 ·毛细血管扩张 · 血管通透性增加 · 腺体分泌增加 晚期相
（三）效应阶段
1. 速发相反应
① 发生迅速（数秒）; ② 多为功能紊乱； ③ 紧急治疗可完全恢复； ④ 主要由储存介质参与
2. 迟发相反应
① 发生较慢（ 4-6h ）； ② 伴有炎性改变； ③ 主要由新合成介质、CKs及嗜酸粒细胞等参与
三、遗传与环境
1. 特应性个体：接触环境中的普通抗原物质刺激后易发生I型超敏反应性疾病的个体
·循环IgE、分泌型FceRⅡ、嗜酸性粒细胞水平的异常升高； ·淋巴细胞、巨噬细胞FceRⅡ表达增加； ·多有家族史，且对环境中常见多种变应原过敏 ·多基因影响：FceR I基因、b2肾上腺素能受体基因、编码IL-4、5等细胞因子的基因
2. 环境因素：儿童早期接触感染性疾病、暴露于动物和土壤微生物、建立肠道正常菌群不足
卫生假说
四、临床常见疾病
1. 全身过敏反应
最严重的I型超敏反应，全身小血管扩张、血浆渗出、血容量急剧下降，造成过敏性休克。支气管缩窄引起呼吸困难，喉头水肿引起窒息，抢救不及时可导致死亡
（1）药物过敏性休克
·常见药物 ------ 青霉素，头孢类、链霉素、普鲁卡因 ·致病机制 ------ 半抗原- 载体效应
使用青霉素的注意事项 1）严格掌握适应症，禁止滥用 2）询问过敏史 3）皮试 4）不同批号或停用24小时后需再次皮试 5）现用现配，注射器绝对专用 6）急救准备 
（2）血清过敏性休克
·动物血清------破伤风抗毒素、白喉抗毒素 ·致病机制------曾注射过动物血清而致敏
2. 局部过敏反应
（1）呼吸道过敏反应 : 过敏性鼻炎、过敏性哮喘 （2）消化道过敏反应 : 过敏性胃肠炎(恶心、呕吐、腹痛、腹泻) (3)皮肤过敏反应 : 荨麻疹（身体不特定部位形状、大小不一的红色斑块，迅速发生、消退，剧痒）、湿疹（自觉剧烈瘙痒，皮损多形性，对称分布有渗出倾向，慢性病程，易反复发作）、 血管神经性水肿
五、防治原则
1. 查明变应原，避免接触
（1）询问患者及其家族成员的过敏史 （2）皮肤试验 结果： 风团直径≥1cm或出现红晕、皮肤实验阳性
2. 脱敏治疗
（1）治疗对象：已查明变应原但难以避免接触者
（2）异种免疫血清脱敏治疗（急性脱敏）
·小剂量，短间隔（20-30min），多次注射； · 使致敏靶细胞分批脱敏，耗尽介质
（3）特异性变应原脱敏疗法（慢性脱敏）
· 小剂量，长间隔，多次皮下注射； ·改变抗原进入途径，诱生IgG，降低IgE； · IgG结合变应原，阻止IgE与致敏靶细胞结合； · 诱导特异性Treg细胞产生免疫耐受； · 诱导Th2型应答转向Th型应答
3. 药物治疗
（1）抑制生物活性介质合成和释放
阿司匹林；色甘酸钠；肾上腺素、异丙肾上腺素、 PGE、儿茶酚胺类和氨茶碱
（2）拮抗生物活性介质的作用
组胺拮抗剂 ：苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪； 缓激肽拮抗剂 ；白三烯拮抗剂
（3）改善效应器官反应性
肾上腺素；葡萄糖酸钙、VitC
4. 免疫生物疗法
（1)针对IgE
人源化IgE单抗，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质
(2)诱导Th1应答
·加入IL-12或CpG与变应原共同应用。 ·基因工程技术获得重组变应原蛋白（DNA疫苗）
(3)抑制Th2
重组可溶型IL-4R与IL-4结合，降低Th2应答
II 型(细胞毒型/细胞溶解型)
定义：由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应 ——又称为细胞溶解型或细胞毒型超敏反应。 ——抗体、补体、巨噬细胞（M）和NK细胞 均参与反应
一、发生机制
（一）靶细胞表面抗原及其相应抗体
抗原：细胞性抗原 抗体：主要为IgG和IgM
1. 正常存在的同种异型抗原：如ABO、Rh血型抗原
2. 外来抗原与自身组织细胞间具有的共同抗原： 异嗜性抗原
3. 感染或理化因素所致改变的自身抗原：如烧伤
4. 感染或理化因素所致改变的自身抗原：如烧伤
5. 结合在自身组织与细胞表面的药物抗原表位或IC： 青霉素
（二）组织损伤机制
某些抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合, 可导致靶细胞功能紊乱----刺激或抑制效应
1. 激活补体的经典途径
2. 促进吞噬细胞的吞噬作用—— 补体和抗体的调理作用
3. ADCC作用（NK细胞）
二、常见疾病
1. 输血反应
（1）血型不合的输血所引起的血细胞破坏。 （2）血型抗原（A/B）＋天然血型抗体IgM→ →补体经典途径→ → RBC溶解。 （3）发热、恶心、呕吐、低血压
2. 新生儿溶血症
（1）多发生于Rh-孕妇而Rh+胎儿，尤其是再次妊娠。Rh抗体为IgG类。 （2）也可由母胎ABO血型不符合引起
3. 自身免疫性溶血性贫血
甲基多巴类药物或流感病毒、EB病毒等使自身红细胞膜 表面成分改变，导致抗红细胞抗体产生
4. 药物过敏性血细胞减少症
青霉素、磺胺、安替比林、奎尼丁和非那西丁等药物表位与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合形成完全抗原，激发抗体产生，引起溶血性贫血、各种血液成分减少症等
5. 肺出血-肾炎综合征（Goodpasture’s综合征）
临床特点
肺出血、进行性肾功能衰竭
发生机制
6. 甲状腺机能亢进（Grave病）—— 刺激型超敏反应
7. 重症肌无力
针对乙酰胆碱受体的抗体，介导的抑制作用，导致神经肌肉传导障碍，重复活动后肌肉无力或易疲劳，严重时可危机生命

III 型(免疫复合物型/血管炎型)
定义：中等大小的可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细胞血管基底膜后，激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损 伤炎症常发生于毛细血管及其周围，故也称为免疫复合物型或血管炎型超敏反应 抗原：可溶性抗原
（一）可溶性免疫复合物的形成与沉积
1. 免疫复合物本身的因素
抗原抗体的比例；抗原持续存在；抗原抗体的理化特点
2. 机体清除IC能力降低
（1）补体、补体受体、FcR缺陷
（2）吞噬细胞功能异常
不易清除
3. 使免疫复合物易于沉积的因素
（1）血管通透性增加
（2）血管内高压及形成涡流
易于沉积
（二）免疫复合物沉积引起的组织损伤机制
补体的作用： C3a、C5a
（1）过敏毒素，使肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒→毛细血管通透性↑，渗出↑→水肿； （2）趋化中性粒细胞
中性粒细胞的作用
吞噬IC，释放溶酶体酶，损伤血管及周围组织
血小板的作用
（1）集聚激活，促进血栓形成，局部出血、坏死； （2）释放血管活性胺类物质，加重水肿
（三）、常见疾病
1. 局部免疫复合物病
多发生于疫苗接种、局部多次药物注射治疗时
（1）Arthus反应
（2）类Arthus反应
（3）过敏性肺泡炎 霉菌孢子或动物排泄物中的蛋白、粉尘等相应IC沉积于肺脏
2. 全身免疫复合物病
（1）血清病
（2）链球菌感染后肾小球肾炎
（3）类风湿性关节炎
（4）系统性红斑狼疮
细胞核物质（如DNA、RNA、核内可溶性蛋白）刺激机体抗核抗体，形成IC，沉积于周身脉细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。（好发于15-40岁女性，尤其是生育期女性，男奴女比例为1：9）
IV 型(迟发型)
定义：由致敏T细胞再次接触相同抗原24~72小时后发生，引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 1、T细胞介导的免疫应答，与抗体和补体无关； 2、反应发生较慢（产生细胞因子需要时间；细胞浸润需要时间），也称为迟发型超敏反应（DTH）； 抗原：可溶性抗原和细胞性抗原
（一）抗原与相关致敏细胞
1、 抗原
胞内病原体：细菌、真菌、病毒、寄生虫等
接触性抗原：重金属（铬、镍）、化学物质（化妆品、染发剂）等
2、效应细胞
主要是Th1细胞，CTL和巨噬细胞
（二）T细胞介导炎症反应和组织损伤
1、CD4+ Th1
（1）Th1
释放多种CKs，引起组织损伤、加重炎症反应
·MCP-1：趋化单个核细胞（淋巴细胞、Mf）到达抗原部位； ·TNF-a、LT-a：内皮细胞粘附分子表达↑，促进单个核细胞至抗原部位聚集，引起组织损伤； ·IFN-g、TNF-a：活化巨噬细胞，释放IL-1、6，加重炎症反应
（2）Th17
IL-17募集单核细胞、中性粒细胞，参与组织损伤
2、CTL介导的细胞毒作用
穿孔素、颗粒酶，途径Fas途径， TNF-α途径
（三）常见疾病
1、传染性超敏反应
胞内寄生菌、病毒、某些真菌感染过程中发生
结核杆菌引发干酪样坏死和肺空洞
麻风病 
2、接触性皮炎
常见半抗原： 油漆、染料、农药、化妆品、药物（青霉素及磺胺）
（四）皮试检测
结核菌素试验 注射部位：上臂皮内；判断标准：注射48~72小时观察局部出现直径0.5-1.5cm的红肿硬结，试验呈阳性（曾感染）；直径>1
思考题
1、青霉素引起的过敏性休克属于那种类型的超敏反应，其发病机制及临床常见疾病是什么？如何进行防治？ 2、比较Ⅱ型、Ⅲ型超敏反应的发病过程中参与因素有何异同？ 3、Ⅳ型超敏反应的发病机制与其他三种类型超敏反应有何不同？
掌握： 超敏反应的概念及分型； 各型超敏反应的发生机制及临床常见疾病； I型超敏反应的参与成分及防治原则。 熟悉： IV 型超敏反应的皮试检测
I、II、III型有抗体参与，IV型为致敏T细胞参与