22.药理学 抗心律失常药

抗心律失常药 1.抗心律失常药的分类 （1）Ⅰ类 钠通道阻滞药 （2）Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药 （3）Ⅲ类 选择性延长复极的药物 （4）Ⅳ类 钙拮抗药 2.利多卡因 （1）药理作用 （2）临床应用 3.普萘洛er （1）药理作用 （2）临床应用 4.胺碘酮 （1）药理作用 （2）临床应用 5.维拉帕米：临床应用

抗心律失常药

• 执业大纲
  • 抗心律失常药 1.抗心律失常药的分类 （1）Ⅰ类 钠通道阻滞药 （2）Ⅱ类 β肾上腺素受体阻断药 （3）Ⅲ类 选择性延长复极的药物 （4）Ⅳ类 钙拮抗药 2.利多卡因 （1）药理作用 （2）临床应用 3.普萘洛尔 （1）药理作用 （2）临床应用 4.胺碘酮 （1）药理作用 （2）临床应用 5.维拉帕米：临床应用
• 心律失常电生理学基础
  • 正常心肌电生理
    • 快反应细胞：包括心房肌细胞、心室肌细胞和希-浦细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导，除极速度快、振幅大。
    • 慢反应细胞∶包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相除极由L型钙电流介导，除极速度慢、振幅小。
    • 心脏的自律细胞主要有窦房结细胞、房室结细胞和希-浦细胞，可自动发生节律性兴奋。
  • 心律失常发生机制
    • 1. 折返
      • 指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。
    • 2.自律性升高
      • ¤交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张均可使动作电位4相斜率增加，导致自律细胞自律性升高。 ¤缺血缺氧则可使非自律心肌细胞如心室肌细胞出现异常自律性，这种异常兴奋向周围组织扩布可引起心律失常。
    • 3.后除极
      • 概念
        • 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化，称为后除极。
      • 类型
        • 早后除极
          • ¤一种发生在完全复极之前的后除极，常发生于复极2期或3期，动作电位时程过度延长时易于发生。 ¤早后除极所致心律失常以尖端扭转型室性心动过速常见。
        • 迟后除极
          • ¤细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。 ¤强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极。
    • 长Q-T间期综合征(LOTS)
      • ¤LOTS是以突发晕厥、惊厥甚至猝死为特征的心脏病，出现尖端扭转型室速，易致猝死，体表心电图上表现为Q-T间期延长。 ¤LOTS 分为遗传性LOTS和获得性 LOTS两类： §传性LOTS是由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病。 §获得性LOTS主要由某些药物的副作用或体内电解质失衡引起。
• 抗心律失常药作用机制与分类
  • 基本作用机制
    • ¤主要策略是降低心肌组织的异常自律性、减少后除极、调节传导性或有效不应期以消除折返。 ¤主要方式包括∶①阻滞钠通道②拮抗心脏的交感效应③阻滞钾通道④阻滞钙通道。 ¤既可抗心律失常，也可诱发心律失常，当酸中毒、高血钾、心肌缺血或心动过速时，治疗浓度的抗心律失常药，也可诱发心律失常。
    • （一）降低自律性
      • ¤降低动作电位4相斜率、提高动作电位的发生阈值、增加静息膜电位绝对值、延长动作电位时程等方式降低异常自律性。 ¤钠通道阻滞药阻滞钠通道，可提高快反应细胞动作电位的发生阈值。 ¤钙通道阻滞药阻滞钙通道，可提高慢反应细胞动作电位的发生阈值。 ¤腺苷和乙酰胆碱分别通过G蛋白偶联的腺苷受体和乙酰胆碱受体，激活乙酰胆碱敏感性钾通道，促进钾离子外流，可增加静息膜电位绝对值。 ¤钾通道阻滞药阻滞钾电流，可延长动作电位时程。
      • ¤自律细胞4相去极斜率主要由If决定，细胞内cAMP水平升高可引起If增大，使自动去极速度加快。 ¤β肾上腺素受体阻断药可降低细胞内cAMP水平而减小If，从而降低动作电位4相斜率。
    • （二）减少后除极
      • ¤细胞内钙超载可致迟后除极，钙通道阻滞药通过抑制细胞内钙超载而减少迟后除极发生。 ¤钠通道阻滞药可抑制迟后除极的0相去极化。
    • （三）延长有效不应期
      • ¤钙通道阻滞药和b肾上腺素受体阻断药可减慢房室结传导，从而消除房室结折返所致的室上性心动过速。 ¤钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的有效不应期。 ¤钙通道阻滞药如维拉帕米和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞的有效不应期。
  • 分类
    • Ⅰ类钠通道阻滞药
      • Ⅰa类
        • ¤t1～10秒，适度阻滞钠通道，降低动作电位0期除极速率，不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道，延长复极过程，尤其显著延长有效不应期。 ¤代表药物是奎尼丁、普鲁卡因胺等。
      • I b类
        • ¤t<1 秒，轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0期除极速率，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。 ¤代表药是利多卡因、苯妥英钠等。
      • I c类
        • ¤t>10秒，明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0期除极速率及幅度，明显减慢传导。 ¤代表药是普罗帕酮、氟卡尼等。
    • Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药
      • ¤拮抗心肌细胞β受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流增加，减慢4相舒张期自动除极速率，降低自律性。 ¤还减慢动作电位0相除极速率，减慢传导速度。 ¤代表药是普萘洛尔等。
    • Ⅲ类延长动作电位时程药
      • ¤阻滞多种钾通道，延长动作电位时程和有效不应期。 ¤代表药是胺碘酮
    • Ⅳ类钙通道阻滞药
      • ¤主要抑制L型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，抑制细胞内钙超载。 ¤本类药物有维拉帕米和地尔硫草。
• 常用抗心律失常药
  • Ⅰ类钠通道阻滞药
    • Ⅰa类
      • 奎尼丁
        • 体内过程
          • ¤口服后几乎全部被胃肠道吸收。 ¤主要经过CYP450氧化代谢，其羟化代谢物仍有药理活性，20%以原形随尿液排出。
        • 药理作用
          • ¤阻滞激活状态的钠通道，并使通道复活减慢，显著抑制异位起搏和除极化组织的兴奋性和传导性，延长除极化组织的不应期。 ¤延长心房、心室和浦肯野细胞的动作电位时程，这使奎尼丁在心率减慢和细胞外低钾时易诱发早后除极。 ¤减少 Ca2+内流，具有负性肌力作用。
          • ¤奎尼丁有α受体阻断剂作用，舒血管降血压。 ¤阻断M受体，抗胆碱作用，增加心率，加快传导。
        • 临床应用
          • ¤广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复与预防，还用于频发室上性和室性期前收缩的治疗。 ¤心房纤颤和心房扑动现多采用电转律法，但仍可用于转律后防止复发。
        • 不良反应
          • ¤30% ～50%患者使用后会发生腹泻，最常见。 ¤腹泻引起低血钾可加重奎尼丁所致尖端扭转型心动过速。 ¤血浆奎尼丁水平过高可引起"金鸡纳反应"，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视物模糊等症状。 ¤心脏毒性较严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。 ¤拮抗 α受体，可使血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降。 ¤拮抗胆碱作用，应先给予钙通道阻滞药、β肾上腺素受体阴断药或地高辛以减慢房室传导、降低心室率。
          • ¤奎尼丁可使地高辛的肾清除率降低而增加其血药浓度。 ¤奎尼丁与双香豆素、华法林竞争与血浆蛋白的结合，合用时使后者抗凝血作用增强。 ¤肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。
      • 普鲁卡因胺
        • 体内过程
          • ¤口服吸收迅速而完全。 ¤在肝脏代谢为仍具活性的 N-乙酰普鲁卡因胺。 ¤N-乙酰普鲁卡因胺也具有抗心律失常作用，其延长动作电位时程的作用与普鲁卡因胺相当，与母药不同，基本不阻滞钠通道。
        • 药理作用
          • ¤电生理作用与奎宁丁类似，抗胆碱作用和α受体阻断作用不明显。 ¤普鲁卡因胺耐受性好，较奎尼丁更安全。 ¤阻滞开放状态的钠通道，降低心肌自律性，减慢传导，延长大部分心脏组织的动作电位时程和有效不应期。
        • 临床应用
          • ¤对房性、室性心律失常均有效。 ¤静脉注射或静脉滴注用于室上性和室性心律失常急性发作的治疗。 ¤对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不作为首选。
        • 不良反应
          • 长期用药，少数出现系统性红斑狼疮综合征、白细胞减少。
    • Ⅰb类
      • 利多卡因
        • 体内过程
          • 首过消除明显，生物利用度低，只能肠道外用药。
        • 药理作用
          • 对正常心肌组织的电生理特性影响小。
          • ¤阻滞钠通道的激活状态和失活状态，通道恢复至静息态时阻滞作用迅速解除。 ¤利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强，对缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。 ¤心房肌细胞动作电位时程短，钠通道失活态时间短，利多卡因作用弱，因此对房性心律失常疗效差。 ¤抑制参与动作电位复极2期的少量钠内流，缩短或不影响浦肯野纤维和心室肌的动作电位时程。 ¤减小动作电位4相去极斜率，提高兴奋阈值，降低自律性。
        • 临床应用
          • 主要治疗室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。
        • 不良反应&注意事项
          • ¤肝功能不良患者静脉注射过快，可出现头晕、嗜睡或激动不安、感觉异常等。 ¤剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压，二、三度房室传导阻滞患者禁用。 ¤眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号。 ¤心力衰竭、肝功能不全者长期滴注后可致药物蓄积，儿童或老年人应减量。
      • 苯妥英钠
        • 概述
          • 又称大仑丁，是具有抗癫痫作用的抗心律失常药。
        • 药理作用
          • ¤选择性作用于浦肯野纤维，降低其自律性。 ¤抑制钠内流，促钾外流，相对延长ERP。 ¤与强心苷竞争钠钾ATP酶，改善强心苷中毒引起的房室传导阻滞。
        • 临床应用
          • ¤主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒所致室性心律失常有效。 ¤亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所致室性心律失常。
        • 不良反应&注意事项
          • ¤快速静注易引起低血压，高浓度可致心动过缓。 ¤常见中枢不良反应有头晕、眩晕、震颤、共济失调等，严重者出现呼吸抑制。 ¤低血压时慎用，窦性心动过缓及二、三度房室传导阻滞者禁用。 ¤苯妥英钠能加速奎尼丁、美西律、地高辛、茶碱、雌激素和维生素D 的肝脏代谢。 ¤有致畸作用，孕妇禁用。
      • 美西律
        • ¤用于治疗室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。 ¤房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫痫史、低血压和肝病者慎用。
    • Ⅰc类
      • 普罗帕酮
        • 定义
          • 又称心律平，化学结构类似普萘洛尔
        • 体内过程
          • 口服吸收良好，首关消除明显
        • 药理作用
          • ¤具有弱的b肾上腺素受体拮抗作用。 ¤明显阻滞钠通道开放态和失活态。 ¤减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导。 ¤抑制钾通道，延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，复极过程的影响弱于奎尼丁。
        • 临床应用
          • 长期口服用于维持室上性心动过速（包括心房颤动）的窦性心率，也用于治疗室性心律失常。
        • 不良反应&注意事项
          • 支气管哮喘、窦房结功能障碍，严重房室传导阻滞、心源性休克禁用。
  • Ⅱ类—β肾上腺素受体阻断药
    • β肾上腺素受体阻断药可通过减慢心率、抑制细胞内钙超载、减少后除极等作用治疗心律失常。
    • 普萘洛尔
      • 体内过程
        • 脂溶性高，口服吸收好，首关消除明显，个体化用药。
      • 药理作用
        • ¤降低窦房结、心房和浦肯野纤维自律性。 ¤减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生，减慢房室结传导，延长房室交界细胞的有效不应期。 ¤在运动及情绪激动时作用明显。
      • 临床应用
        • ¤主要治疗室上性心律失常，尤其治疗交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。 ¤合用强心苷或地尔硫草，控制心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速时的心室率过快效果较好。 ¤减少心肌梗死患者心律失常发生，缩小其心肌梗死范围并降低病死率。 ¤治疗运动或情绪变动所致室性心律失常。减少肥厚型心肌病所致的心律失常。
      • 不良反应
        • ¤该药可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、精神抑郁、记忆力减退等，并可诱发心力衰竭和哮喘。 ¤长期应用可使脂质代谢和糖代谢异常，血脂异常及糖尿病患者慎用。 ¤突然停药可致反跳现象。
    • 阿替洛尔
      • ¤长效β1肾上腺素受体阳断药。 ¤用于治疗室上性心律失常，降低心房颤动和心房扑动时的心室率。治疗室性心律失常亦有效。 ¤对心脏选择性强，可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量不宜过大。
    • 艾司洛尔
      • ¤短效β1肾上腺素受体阻断药。 ¤主要治疗室上性心律失常，降低心房扑动、心房颤动时的心室率。
  • Ⅲ类—延长APD药
    • 胺碘酮
      • 概述
        • 结构与甲状腺素相似，抗心律失常作用及毒性反应与作用于细胞核甲状腺素受体有关。
      • 体内过程
        • 胺碘酮脂溶性高，口服、静脉注射均可。 半衰期长，个体差异明显，停药后作用持续一周。
      • 药理作用
        • ¤抑制心脏多种离子通道，降低窦房结、浦肯野纤维的自律性和传导性。 ¤明显延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，延长 Q-T间期和 QRS波。 ¤胺碘酮无翻转使用依赖性。 ¤有非竞争性拮抗α、β肾上腺素受体和舒张血管平滑肌作用，能扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量。
          • 翻转使用依赖性是指心率快时药物延长动作电位时程的作用不明显，而心率慢时却使动作电位时程明显延长，该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速。
      • 临床应用
        • 广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速有效。
      • 不良反应&注意事项
        • ¤静脉给药低血压常见，窦房结和房室结病变患者使用会出现明显心动过缓和传导阻滞。 ¤房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。 ¤长期用药皮肤变为灰蓝色，眼角膜有黄褐色色素沉积，停药消失。 ¤长期使用需检测肺功能和血清T3、T4------个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。
        • ¤西咪替工抑制 CYP3A4，增加胺碘酮血药浓度。 ¤利福平诱导CYP3A4，降低胺碘酮血药浓度。 ¤胺碘酮也抑制其他肝脏代谢酶，故能增加相应底物如地高辛、华法林等的血药浓度。
    • 决奈达隆
      • ¤新型抗心律失常药物，主要用于心房颤动和心房扑动患者维持窦性节律。 ¤决奈达隆可能增加严重心力衰竭和左心收缩功能不全患者的死亡风险。
    • 索他洛尔
      • ¤临床治疗各种严重室性心律失常，维持心房颤动患者的窦性心率。 ¤对小儿室上性和室性心律失常也有效。
    • 多非利特
      • ¤特异性I钾通道阻滞药，可维持或恢复心房颤动患者的窦性心率。 ¤主要毒性反应是诱发尖端扭转型室性心动过速。
  • Ⅳ类—钙通道阻滞药
    • 维拉帕米
      • 体内过程
        • 口服吸收迅速而完全，首过效应明显，肝功能异常患者慎用。
      • 药理作用
        • 降低窦房结&房室结自律性
        • 减慢窦房结&房室结传导速度
        • 阻滞钙内流，延长窦房结&房室结ERP。大剂量延长浦肯野纤维ADP和ERP
      • 临床应用
        • 治疗室上性和房室结折返性心律失常效果好，是阵发性室上性心动过速的首选药。
      • 不良反应
        • ¤口服较安全，可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛、瘙痒等不良反应。 ¤静脉给药可引起血压下降、暂时窦性停搏。 ¤二、三度房室传导阻滞，心功能不全，心源性休克患者禁用此药，老年人、肾功能低下者慎用。
  • 其他类
    • 腺苷
      • ¤主要用于迅速终止折返性室上性心律失常。 ¤静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏。 ¤治疗剂量时多数患者会出现胸闷、呼吸困难。