导图社区 中国临床肿瘤学会(csco)前列腺癌诊疗指南2021
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(简称CSCO)是由临床肿瘤专业工作者和有关的企事业单位自愿组成的全国性专业学术团体。该导图为2021年csco制定的前列腺癌诊疗指南,2022更新的还未制作,后续将上传,包含前列腺癌的诊疗全过程,适用于临床工作。仅供专业人士参考,可在评论区留言,一起探讨。
编辑于2022-05-30 17:28:31该系列导图为中医规培结业考试中医儿科学部分,规培的内容更广,很多复习资料都是大纲或者表格,为了便于理解复习,故将执业医师与规培结业考试内容相结合。
该系列导图为中医规培结业考试中医眼科学部分,规培的内容更广,很多复习资料都是大纲或者表格,为了便于理解复习,故将执业医师与规培结业考试内容相结合。
走进临床-心房颤动 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
走进临床-消化道出血 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
走进临床-胃食管反流病 该系列思维导图是我初为临床住院医的笔记总结,结合《内科学》、《常见病处方速查》、临床指南、《用药助手》等资料,总结各种临床常见病的病因机制、临床表现、临床处理(包含各个处理原则的临床常用医嘱),适用于规培医师、住院医师以及在校学生。
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中国临床肿瘤学会(csco)前列腺癌诊疗指南2021
1 前列腺癌的MDT诊疗模式
2 前列腺癌的筛查
在对男性进行PSA筛查前,应告知 PSA 检测的潜在风险和获益
筛查对象
1级推荐
年龄>50岁的男性(1A类)
年龄>45岁
且有前列腺癌家族史的男性(1A类)
>40岁
且携带BRCA2基因突变(1A类)
Ⅱ级推荐
提前告知风险获益且预期寿命至少10~15年的男性(1B类)
筛查间隔
Ⅱ级推荐
基于初次 PSA筛查结果∶
40岁以前
PSA>1ng/ml
建议每2年随访PSA(1B类)
60岁以前
PSA>2ng/ml
建议每2年随访PSA(1B类)
【注释】
a 筛查指对处于前列腺癌风险的无症状男性进行系统检查。研究表明,推行前列腺癌筛查策略的国家
如日本,前列腺癌5年生存率出现迅速的提升
b 早期诊断的个体化风险适应策略可能仍然与过度诊断的实质性风险相关。
打破诊断和积极治疗之间的联系是减少过度治疗的唯一方法,同时仍然保持对要求治疗的男性的个人早期诊断的潜在获益,在所有检测前应告知其风险和获益。
c PSA筛查可以帮助在携带 BRCA2基因突变的年轻男性中检测到更多的有意义癌。
3 前列腺癌的诊断
3.1症状
下尿路刺激症状
尿频
尿急
夜尿增多
急迫性尿失禁
排尿梗阻症状
排尿困难
排尿等待
尿线无力
排尿间歇
尿潴留
当前列腺癌突入尿道或膀胱颈,可引起梗阻症状
如果肿瘤明显压迫直肠,还可引起排便困难或肠梗阻。
局部侵犯症状
睾丸疼痛
射精痛
侵犯并压迫输精管
血尿
侵犯膀胱
肾功能减退
腰痛
侵犯双侧输尿管开口
血精
侵犯输精管
勃起功能障碍
当肿瘤突破前列腺纤维囊侵犯支配阴茎海绵体的盆丛神经分支
全身症状
骨痛
病理性骨折、截瘫
易发生骨转移;
贫血
可侵及骨髓
下肢水肿
压迫髂静脉或盆腔淋巴结转移
腹膜后纤维化
副瘤综合征
弥散性血管内凝血
肿瘤细胞沿输尿管周围淋巴扩散导致的腹膜后纤维化,异位激素分泌导致副瘤综合征和弥散性血管内凝血。
3.2 检查方法
1级推荐
前列腺特异性抗原(PSA)(1A类)
前列腺磁共振成像(MRI)(1A类)
注释
多参数磁共振成像对 ISUP分级≥ 2的前列腺癌的检出和定位具有较好的敏感性,因此应在穿刺活检前进行多参数磁共振成像检查。
为了避免不必要的活检,在进行前列腺活检之前,对直肠指诊正常,PSA 水平在2~10ng/ml 的无症状男性,可以采用mpMRI帮助决策是否需要活检。
基于PI-RADS 评分、经直肠超声和 PSA 密度等指标的列线图可能有助于区分需要进行穿刺活检的前列腺癌患者。
Ⅱ级推荐
直肠指检(DRE)(2A类)
前列腺健康指数(2A类)
注释
前列腺健康指数(PHI)是综合了总 PSA、游离 PSA 和 PSA 的一种前体异构体(p2PSA)的一个指数。
研究提示,PHI可以帮助提高 50岁以上,直肠指检阴性且PSA2~10ng/ml患者的临床有意义前列腺癌的检出率。
检验效能优于单用 PSA
且与前列腺癌术后不良病理结果相关。
基于中国人群的研究表明
当PHI切点值分别为<27、27~-36、36~55和≥ 55时
患者罹患前列腺癌的概率分别是∶9.4%、16.3%、20.8%和66.4%
PSA密度(2A类)
注释
PSA密度(PSAD)即血清总PSA值与前列腺体积的比值
正常值为PSAD<0.15ng/(ml·/cm³)。
当患者 PSA在正常值高限或轻度增高时
用 PSAD可指导是否进行活检或随访。
Ⅲ级推荐
经直肠超声检查(TRUS)(2B类)
PSA速率(2B类)
注释
PSA速率(PSAV)即连续观察血清PSA的变化
正常值为<0.75ng/(ml·年)。
如果PSAV>0.75ng/(ml·年),应怀疑前列腺癌的可能。
3.3穿刺
条件
DRE 发现前列腺可疑结节
TRUS或MRI发现可疑病灶
任何 PSA值
PSA值>10ng/ml
PSA4~10ng/ml
可结合fLPSA、PSAD或前列腺健康指数
活检方法
1级推荐
超声引导下经直肠/会阴10~12针系统穿刺(2A类)
MRI引导下靶向穿刺联合系统穿刺b(1A类)
Ⅱ级推荐
MRI引导下融合靶向穿刺(IA类)
【注释】
a 基线穿刺
前列腺体积30ml左右
建议至少行8针系统穿刺。
前列腺体积更大时
建议行10~12针系统活检,
针数增加并未显著增加并发症发生率。
与经会阴活检相比
经直肠活检后的感染并发症明显更高。
但经直肠饱和穿刺作为 PSA<10ng/ml 的男性前列腺活检的初始穿刺可能有助于提高前列腺癌的检出率。
b 初次穿刺时
mpMRI阳性患者
推荐行MRI引导下的前列腺靶向穿刺联合系统穿刺。
mpMRI阴性患者
均应行前列腺系统穿刺。
Trio 研究提示靶向穿刺联合系统穿刺可以降低前列腺癌根治术后病理升级率
PRECISION 研究证实 MRI引导下的融合靶向穿刺
能提高临床有意义前列腺癌的检出率(提高12%),减少临床无意义的低危前列腺癌的检出率(减少13%)
因此鼓励在初次穿刺前施行MRI检查以及 MRI 引导的靶向前列腺穿刺。
活检术的实施
穿刺术前检查。
注释
血、尿、粪三大常规及凝血功能检查,
有肝肾功能异常病史者需复查肝肾功能。
研究表明,在活检前直肠应用聚维酮碘制剂进行准备,除预防性抗菌外,可显著降低感染并发症的发生率15%。感染风险较高患者可考虑两联或多联抗生素的应用。
抗生素保护下行经直肠/经会阴穿刺活检
注释
建议使用口服或静脉应用抗生素,尤其是经直肠穿刺要注意抗生素的应用
前列腺周围局部浸润麻醉
注释
可考虑行超声引导下前列腺外周神经阻滞。直肠内灌注局部麻醉不如前列腺外周浸润麻醉。
围术期抗凝及抗血小板药物的使用
注释
对于有心脑血管病风险、支架植入病史的长期口服抗凝或抗血小板药物的患者
围术期应综合评估出血风险及心脑血管疾病风险,慎重使用相关药物。
重复穿刺指征
首次穿刺病理发现非典型性增生或高级别 PIN
尤其是多针病理结果同上
复查 PSA持续升高或影像学随访异常
复查 PSA4~10mg/ml
可结合 f/tPSA、PSAD、DRE或前列腺健康指数的随访情况
注释
a 重复穿刺时首选 MRI-TBx。
b 如 TRUS或 MRI检查提示可疑癌灶
推荐行 mpMRI检查
基于mpMRI的靶向穿刺可显著提高重复穿刺阳性率,避免漏诊。
3.4病理学诊断
Gleason评分系统
1
由密集排列但相互分离的腺体
构成境界清楚的肿瘤结节
2
肿瘤结节有向周围正常组织的微浸润
且腺体排列疏松,异型性大于1级
3
肿瘤性腺体大小不等,形态不规则,明显地浸润性生长
但每个腺体均独立不融合,有清楚的管腔
4
肿瘤性腺体相互融合,形成筛孔状
或细胞环形排列,中间无腺腔形成
5
呈低分化癌表现.不形成明显的腺管
排列成实性细胞巢或单排及双排的细胞条索
【注释】
a 前列腺癌的病理分级
推荐使用Gleason评分系统。
该评分系统把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区
每区按5级评分
主要分级区和次要分级区的Gleason分级值相加得到总评分即为其分化程度。
前列腺癌分级分组(Grading Groups)系统
3.5分期
TNM分期系统
原发肿瘤(T)
T0
原发肿瘤无法评估
TX
没有原发肿瘤证据
T1
不能被扪及和影像无法发现的临床隐匿性肿瘤
T1a
病理检查偶然地在5%或更少的切除组织中发现肿瘤
T1b
病理检查偶然地在 5%以上的切除组织中发现肿瘤
T1c
穿刺活检证实的肿瘤(如由于PSA升高)。
累及单侧或者双侧叶、但不可扪及
T2
肿瘤可扪及,局限于前列腺之内
病理
pT2局限于器官内
T2a
肿瘤限于单侧叶的1/2或更少
T2b
肿瘤侵犯超过单侧叶的1/2,但仅限于一叶
T2c
肿瘤侵犯两叶
T3
肿瘤侵犯包膜外,但未固定,也未侵犯邻近结构
T3a
包膜外侵犯(单侧或双侧)
T3b
肿瘤侵犯精囊(单侧或双侧)
pT3
前列腺包膜外受侵
pT3a
前列腺外侵犯(单侧或双侧). 或显微镜下可见侵及膀胱颈
pT3b
侵犯精囊
T4
肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁
pT4
肿瘤固定或侵犯除精囊外的其他邻近组织结构,如外括约肌、直肠、膀胱、肛提肌和/或盆壁
注释
a
T分期表示原发肿瘤情况
分期主要依靠 DRE、TURS、MRI及穿刺结果,病理分级和PSA亦可辅助。
b
没有病理学T1分类。
c
手术切缘阳性应通过R1符号报告,表明残留的微小疾病。
区域淋巴结(N)
临床
Nx
区域淋巴结无法评估
NO
无区域淋巴结转移
N1
区域淋巴结转移
病理
pNx
无区域淋巴结取材标本
pNo
无区域淋巴结转移
pNI
区域淋巴结转移
【注释】
a
N分期表示淋巴结情况
N 分期金标准依赖淋巴结切除术后病理
CT、PSMA PET、MRI 及超声亦可辅助。
远处转移(M)
Mx
远处转移无法评估
MO
无远处转移
M1
远处转移
M1a
非区域淋巴结的转移
M1b
骨转移
M1c
其他部位转移,有或无骨转移
【注释】
a
M分期表示远处转移,主要针对骨转移
分期依赖 ECT、PSMA-SPECT、PSMA-PET、MRI、CT及X线等影像学检查。
b
如果存在1处以上的转移,则按最晚期分类。
c
区域淋巴结转移指骼血管分叉以下的淋巴结受累
非区域淋巴结转移指骼血管分叉以上的淋巴结受累。
预后分组
分期
前列腺癌分期的影像学检查
前列腺癌临床分期可以由多参数核磁共振成像(mpMRI)、骨扫描和计算机断层扫描(CT)等影像学检查进行评估。
T分期
1级
多参数核磁共振成像(mpMRI)(2A类)
2级
直肠指检(DRE)(2A类)
3级
经直肠超声检查(TRUS)
N分期
2级
计算机断层扫描(CT)(2A类)
磁共振成像(MRI)(2A类)
胆碱-正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)(2A类)
M分期
1级
骨扫描(1A类)
PSMA-正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)(IA类)
2级
PSMA-正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)(2A类)
4 前列腺癌基因检测和液体活检
推荐目的
制定治疗决策
【注释】
a
推荐转移性前列腺癌患者
进行肿瘤样本基因检测
局限期前列腺癌患者
可以考虑基因检测
b
Ⅲ期临床研究 PROfound 证实
具有同源重组修复基因突变的患者
能够从奥拉帕利单药治疗中获益。
在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中
同源重组修复基因突变发生频率为27.9%。
PROfound研究中纳人的基因突变类型包括 ATM,BRCA1,BRCA2,BARD1,BRIP1,CDK12,CHEK1,CHEK2FANCL,PALB2,RAD51B、RAD5IC,RAD51D,RAD54L。
c
导致 DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异
均是铂类药物和 PARP 抑制剂的增敏性潜在生物标志物
如错配修复基因MSH2、MSH6、PMS2、MHL1、MRE11A,其他 DNA 修复基因如 ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2等。
d
其他对于前列腺癌治疗选择及预后有指导意义基因,如 AR-V7、TP53、RB1、PTEN等。
AR-V7
对于既往接受一线醋酸阿比特龙或恩扎卢胺治疗并进展的mCRPC患者
在准备进行二线治疗前行AR-V7的检测
可以用于帮助指导后续治疗方案的选择。
接受二线及以上治疗的AR-V7 阳性mCRPC患者
可能从紫杉类化疗中获益 。
TP53
在中国激素敏感前列腺癌中突变比例是22.3% ,同时常合并其他基因突变;
重要的患者预后相关的生物标志物
突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感。
PTEN
IPATENTIAL150研究显示
PTEN缺失mCRPC患者可以从ADT抑制剂治疗中获益。
RB1
是前列腺癌患者预后重要的分子标志物
RB1缺失与去势抵抗及神经内分泌化相关。
e
胚系指仅需对受试者血液(白细胞或正常口腔黏膜上皮)等样本进行受检范围的基因变异检测;
肿瘤+胚系
指需要对肿瘤样本(组织或ctDNA)进行检测
同时还需要对血液样本(白细胞或正常口腔黏膜上皮)进行胚系基因变异检测。
f
转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)肿瘤组织和血浆ctDNA样本检测一致性80%以上。
mCRPC患者在组织不可及或组织样本检测失败时
可采用血浆ctDNA样本检测。
mHSPC阶段患者建议进行组织样本检测。
g
循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)
指自发或因诊疗操作由原发灶或转移灶脱落进入外周血循环的肿瘤细胞。
提供遗传咨询
患者类型
高危、极高危、局部晚期
转移性前列腺癌伴家族史
该处家族史是指
在同系家属中具有多名包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌以及尿路上皮癌患者,特别是其确诊年龄≤ 50岁;
已知家族成员携带上述基因致病突变。
导管内癌、导管腺癌
相关证据提示前列腺导管内癌和导管腺癌与遗传突变风险的升高相关.
检测的基因类型
同源重组修复基因
如 BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等
BRCA2基因胚系变异携带者
发病风险比为2.5~4.6
55岁以前
8~23;
BRCA1 胚系变异携带者65岁及以前
1.8~3.8
ATM胚系变异携带者转移性前列腺癌
6.3
CHEK2胚系变异携带者
3.3
错配修复基因
如 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等
错配修复基因突变会导致林奇综合征
前列腺癌患病风险比为 3.7
MSH2突变携带者比其他基因突变携带者更易发生前列腺癌
HOX13Bc
HOX13B突变携带者前列腺癌发病风险为3.4~7.9
这些基因的突变显著增加前列腺癌的发病风险。
胚系/体细胞检测
胚系
5 局限性前列腺癌的治疗
5.1 预期寿命和健康状况评估
前列腺癌个体差异性大。
局限性前列腺癌
只是对于癌症累及范围的定义,通过直肠指诊和磁共振检查进行临床分期,并借助穿刺和 PSA 能够进一步明确癌症的危险程度。
除了疾病本身的度量
患者的预期寿命(一般状况)和健康状况评估也是疾病治疗决策中至关重要的部分
通常认为
预期寿命大于10年的患者
倾向更积极的治疗策略
预期寿命小于10年的患者
考虑相对保守的治疗策略*。
随着我国人口老龄化的加速,对患者进行适当的评估、根据患者的健康状况而不是年龄来调整治疗方案以及监测不良事件尤为重要。
国际 SIGO PCa 工作组建议
针对老年人的治疗应基于使用G8(老年8)筛查工具的系统健康状况评估
G8评分>14的患者
或可逆性损害恢复后的老年患者
应作为年轻患者来接受治疗。
有不可逆性损伤的体弱患者
应接受适当治疗。
病重的患者
应仅接受姑息治疗。
G8得分<14的患者
应接受全面的老年医学评估
因为该得分与3年死亡率相关,需要评估合并症、营养状况以及认知和身体功能,以确定损伤是否可逆。
5.2风险分层
极低危
同时具备
T1c;
PSA<10ng/ml;
级别1;
阳性针数不超过 1/3系统穿刺针数
低危
同时具备
T1-T2a;
级别1;
PSA<10ng/ml;
并且不符合极低危组的标准
中危
具备至少1个中危风险因素(IRF)且不包含高危或者极高危组的特征
T2b-T2c
概要
预后良好的中危人群∶
同时具备∶
级别1或2;
<50%穿刺阳性
具有1个中危风险因素(IRF);
预后不良的中危人群;
具备一个或多个∶
具有2~3个IRFs;
级别3;
≥ 50%穿刺阳性
概要
高危
不具备极高危特征并且具备至少一个高危特征∶
T3a或;
级别4或5;
或PSA >20ng/ml
极高危
至少具备一个∶
T3b-T4;
主要Gleason评分5分;
超过4处穿刺主要级别4或5
概要
【注释】
a
当患者被诊断为局限性前列腺癌后
应根据患者的
PSA 水平、DRE、病理分级、前列腺癌穿刺阳性针数、PSA 密度和影像学等来对前列腺癌进行风险分层,以评估癌灶的侵袭性。
b 前列腺癌病理等级分组(Gradegroup );
级别1=Gleason6
级别2=Gleason 3+4
级别3=Gleason 4+3
级别4=Gleason 8
级别5=Gleason 9~10。
c
WHO和美国加拿大病理学年会(USCAP)均认为Gleason 3+4和Gleason4+3的局限性前列腺癌预后存在明显的差别,据此将中危前列腺癌分为预后较好和预后较差的中危前列腺癌。
5.3 极低危局限性前列腺癌的治疗
定义∶
同时具备∶
T1c;
级别1;
PSA<10ng/ml;
阳性针数不超过1/3系统穿刺针数
(不包含靶向穿刺的结果)
最大单针肿瘤占比<50%;
PSA密度<0.15ng/(ml·cm3)。
可选方案
初始治疗
1级
主动监测 (1A类)
前列腺癌根治术b(1A类)
EBRT或粒子植入放疗(1A类)
2级
前列腺癌根治术+淋巴结清扫(1B类)
观察等待(1B类)
3级
针对前列腺的其他局部治疗(3类)
【注释】
a
2019年EAU出版的 DETECTIVE共识
对1级患者进行主动监测,是否需要包含阳性针数/总针数,及最大阳性针数百分比这两项参数,并未达成一致意见。
共识认为,符合以下条件的1级患者,可以进入继续主动监测;
符合临床分期T1c或T2a
PSA<10ng/ml且PSAD<0.15ng/(ml·cm)。
对于符合极低危前列腺癌的患者,NCCN指南和 DETECTIVE 共识均提到
在初次穿刺(非 mp-MRI引导的系统穿刺)后
应使用mp-MRI和/或分子肿瘤标志物确认患者成为主动监测的候选人
再次进行确认穿刺后,才进入主动监测流程。
对于主动监测的候选人可进行 BRAC1/2 检测。
结果阳性的患者,不建议进行主动监测·。
b
前列腺癌根治术可以是开放、腹腔镜或机器人辅助
对于预期生存>10年的患者
可采用前列腺癌根治术。
c
外放射治疗(external beam radiotherapy,EBRT)推荐74~80Gy,每次影像引导的常规分割调强放疗;
低分割方案(60Gv/20F,70Gv/28F)可作为备选方案;
无近期经尿道前列腺切除史且IPSS 评分良好的患者,可进行低剂量率近距离放射治疗。
d 仅针对预期寿命小于10年的患者。
e 前列腺的其他局部治疗包括冷冻治疗、高能聚焦超声(HIFU)治疗、不可逆电穿孔、光动力、质子刀等。
5.4 低危~治疗
初始治疗
1级
主动监测(IA类)
包括∶
每6个月测 PSA;
每12个月查 DRE;
每年进行定期穿刺;
尤其对于病灶为 mp-MRI可见的患者。
每年进行m-pMRI检查
仅限预期寿命大于10年患者。
前列腺癌根治术(1A类)
前列腺癌根治术可以是开放、腹腔镜或机器人辅助
如预期生存>10年的患者
对发生包膜外侵犯风险较低、性功能良好有保留需求的患者
可行神经保留的手术。
EBRT或近距离放疗(IA类)
外放射治疗(external beam radiotherapy,EBRT)推荐74~80Gy,每次影像引导的常规分割调
强放疗;低分割方案(60Gy20F,70Gy/28F)可作为备选方案;
无近期经尿道前列腺切除史且IPSS评分良好的患者
可进行低剂量率近距离放射治疗。
2级
前列腺癌根治术+淋巴结清扫(1B类)
观察等待(1A类)
辅助治疗
1级
EBRT(根治术后病理有不良预后特征且无淋巴结转移)(1A类)
ADT(有淋巴结转移)(1A类)
观察随访(根治术后,无不良预后特征且无淋巴结转移(1A类)
注释
仅针对预期寿命小于10年的患者。
前列腺的其他局部治疗
包括冷冻治疗、高能聚焦超声(HIFU)治疗等。
临床/病理不良预后特征
包括切缘阳性、精囊侵犯、包膜外侵犯,或术后PSA下降不到不可检测水平。
5.5 中危~治疗
定义∶
具备至少一个中危风险因素(IRF)
T2b-T2c
级别2或3
PSA10~20ng/mg
且不包含高危或者极高危组的特征。
初始治疗
1级
前列腺癌根治术+盆腔淋巴结清扫(1A类)
a
前列腺癌根治术可以是开放、腹腔镜或机器人辅助。
如预期生存>10年的患者
对发生包膜外侵犯风险较低的患者
可行神经保留的手术。
b
可根据淋巴结转移风险
选择清扫手术范围。
预测阳性淋巴结>5%时
应用扩大盆腔淋巴结清扫,预测淋巴结转移风险<2%可不清扫。
EBRT+同期4~6个月ADT (IA类)
2级
EBRT不伴同期ADT(2B类)
c在预后不良的中危人群中
可采取 EBRT联合近距离放疗(不伴同期 ADT)的治疗方案。
EBRT联合近距离放疗,不伴同期ADT(1B类)
d
无近期经尿道前列腺切除史且IPSS 评分良好的患者
可进行近距离放射治疗。
近距离放疗或针对前列腺的其他局部治疗(2B类)
e 冷冻治疗、高聚焦超声治疗、不可逆电穿孔、光动力、质子刀等。
主动监测(1B类)
包括
每6个月测PSA;
每12个月查DRE;
只针对高选择的ISUP2级患者
(如,GS4占比<10%,PSA<10ng/ml,≤cT2a,影像学及活检显示肿瘤累及范围小)
且患者能接受疾病转移潜在风险有所上升,预期寿命小于10年。
观察等待(1B类)
辅助治疗
1级
EBRT
(RP术后,无淋巴结转移、但病理有不良预后特征)(1A类)
ADT
(RP术后有淋巴结转移)(1A类)
随访
(RP术后无不良预后特征且无淋巴结转移)(1A类)
EBRT联合短程ADT 4~6 个月(1A类)
2级
随访
(RP术后.无淋巴结转移,但病理有不良预后特征)(1B类)
EBRT
(RP术后有淋巴结转移)(1B类)
【注释】
仅针对预期寿命小于10年患者。
临床/病理不良预后特征包括
切缘阳性、精囊侵犯、包膜外侵犯,或术后PSA下降<0.1ng/ml。
5.6 高危和极高危~治疗
定义∶
高危;
不具备极高危特征并且具备至少1个高危特征
T3a.
或PSA>20ng/ml。
或级别4或5
极高危∶
至少具备以下1个特征
T3b-T4
主要Gleason评分5分
超过4处穿刺主要级别4或5。
初始治疗
1级
EBRT±近距离放疗+ADT (1~3年)(1A类)
前列腺癌根治术+盆腔淋巴结清扫(1A类)
2级
EBRT+ADT(1.5~3年)±多西他赛(极高危);(2A类)
姑息性 ADT治疗(LHRH激动剂,预期寿命≤5年且无症状)(2A类)
3级
观察(预期寿命≤5 年且无症状)(2A类)
辅助治疗
1级
ADT±EBRT(淋巴结转移)
2级
EBRT±ADT(不良病理特征无淋巴结转移)(1B类)
观察随访(不良病理特征+无淋巴结转移)(1B类)
【注释】
a
外放射治疗联合近距离照射治疗及
1~3年的雄激素剥夺治疗(LHRH激动剂单用或LHRH激动剂+第一代抗雄激素药,如氟他胺、比卡鲁胺)普遍用于高危/极高危前列腺癌患者。
b
对于前列腺肿瘤未固定于盆壁,且年龄较轻、身体状况较好的高危/极高危前列腺癌患者
可考虑行前列腺癌根治术+盆腔淋巴结清除术。有回顾性研究提示,清扫更多的淋巴结区域可以提供更好的生存获益
目前对于高危/极高危前列腺癌
可考虑行扩大淋巴结切除术
目的是获得更为精确的分期信息
并指导后续治疗。
可根据淋巴结转移风险选择清扫手术范围。
盆腔淋巴结清扫
包括局限性 PLND(仅包括闭孔淋巴结组),标准 PLND(闭孔+髂外淋巴结组)、扩大PLND(闭孔+骼外+骼内淋巴结组)和超扩大 PLND(闭孔+骼外+髂内+骼总+骶前淋巴结组)。
c 合适的患者可以考虑在外放射治疗完成后行6个周期的多西他赛联合激素化疗,同时继续 ADT治疗。
d
单纯ADT治疗(去势手术或LHRH激动剂单用)。
只有在患者不愿或不能接受任何形式的局部治疗
且满足 PSA 倍增时间<12个月、PSA>50ng/ml或肿瘤分化差的条件时
才对这些患者采用ADT单一疗法。
e
辅助放疗
不能提高局限性或局部晚期前列腺癌患者的无事件生存率
且会增加放疗相关的不良反应。
在获得长期随访结果数据之前
早期挽救放疗似乎是更好的治疗策略。
f 不良病理特征
包括切缘阳性、精囊腺侵犯或突破前列腺包膜。
g
初始治疗后
头5年每3个月查一次PSA
5年以后每年查一次 PSA。
直肠指检每年查一次
如果PSA不可测,也可省略。
5.7 区域淋巴结转移前列腺癌的治疗
定义∶区域淋巴结转移(任何T,N1,MO)。
初始治疗
1级
前列腺根治术+盆腔淋巴结清扫(2A类)
ADT(2~3年)+EBRT(2A类)
ADT(2A类)
2级
EBRT+ADT(2~3年)±多西他赛(2A类)
EBRT+ADT+阿比特龙(2A类))
3级
观察(预期寿命≤5年且无症状)(2A类)
辅助治疗
1级
ADTC(1B类)
ADT+EBRT(2A类)
【注释】
a
尚未明确前列腺根治术相比外放射治疗联合 ADT在局部晚期前列腺癌患者的抗肿瘤等效性
b
局部晚期前列腺癌中,RCT研究证实
长期ADT 联合放疗相比单独放疗可显著延长患者总生存期。
但在cN+患者中
放疗联合ADT疗效优于单纯ADT的证据主要来源于回顾性临床研究。
c
在局部晚期T3~T4 M0期、不适宜手术或前列腺根治术的患者,立即使用ADT在PSA>50ng/ml,PSA-DT<12个月,或伴临床症状的患者可能获益
d
一项回顾性多中心队列研究结果显示
对前列腺根治术后pN1的前列腺癌患者采用
放疗联合辅助治疗(无论PSA水平,手术后6个月内)或持续ADT进行治疗
似乎对前列腺癌pN1的前列腺癌患者进行最大局部控制是有益的。
该获益可能与pN1患者的肿瘤特征高度相关。
6 前列腺癌治愈性治疗后复发的诊疗
6.1 前列腺癌根治术后复发的诊疗
检查及评估
1级
PSADT(1A类证据)
PSADT(PSA倍增时间)
指 PSA水平倍增所需的时间。
PSADT是发生前列腺癌转移的风险预测因子
更快的PSADT与更短的转移时间有关。
前列腺癌根治术后生化复发的风险分层为∶
低危 PSADT>1年
ISUP分级<4;、
高危PSADT<1年
ISUP分级4~5。
MSKCC的PSA-DT 计算器是目前应用最广泛的工具之一
前列腺瘤床穿刺活检
(若影像学提示局部复发)(2A类)
b
确认复发转移后对原发灶的病理情况确诊及必要时进行病理会诊十分重要。
特别是既往肿瘤
Gleason评分,切缘等状态未知,并进一步明确是否有神经内分泌分化等特殊病理类型。
并推荐对复发转移患者进行
转移灶活检明确病变性质。
原发灶病理会诊(2A类)
2级
腹部/盆腔CT或MRI(1B类)
c
由于生化复发患者进展至临床转移需7~8年,无症状患者的骨扫描和腹部/盆腔CT 阳性率很低
多参数 MRI是目前定位局部复发的最佳手段,可引导前列腺穿刺活检及后续的局部挽救性治疗
骨扫描(1B类)
对于生化复发患者
当PSA<7ng/ml时
骨扫描阳性率不足 5%。
对 PSADT≤8个月的患者
可增加骨扫描次数。
但骨扫描可能存在闪烁现象
即假阳性的摄取增高的病灶
应结合患者PSA,症状等综合考虑。
胸部CT (1B类)
PSMA PET/CT (2A类)
在存在持续性 PSA 可测到的情况下
大多数患者已经有盆腔淋巴结转移或远处转移
这可以支持 PSMA PET/CT成像在指导(挽救)治疗策略中的作用,
因此推荐在适合治愈性挽数治疗的患者中进行 PSMA PET/CT。
胆碱PET/CT(1B类)
胆碱PET/CT检测骨转移的敏感度优于骨扫描
但依赖于 PSA水平和动力学。
对于淋巴结转移敏感度不高。
仅适用于后续适合局部治疗的患者。
如果 PSA水平>0.2ng/ml
并且结果会影响后续治疗决策
可行 PSMA PET/CT。
如果无法使用PSMA PET/CT
并且PSA水平>1ng/mL会影响后续治疗决策
可行胆碱PET/CT。
当临床上高度怀疑有骨转移时
可在骨扫描后考虑行
F-氟化钠或C-胆碱PET/CT或PET/MRI进一步评估。
6.2 前列腺癌根治性放疗后复发的诊疗
适合局部治疗
生化复发/局部复发
1级
挽救性放疗(1A类)
挽救性放射治疗联合内分泌治疗 (1A类)
2级
ADT治疗(2A类)
观察随访(2A类)
3级
晚救性淋巴结清扫+ADT治疗(3类)
远处转移
2级
全身治疗(1B类)
转移性放疗(2A类)
不适合局部治疗
后继治疗
经过挽救治疗的患者出现疾病进展
后续治疗具体参见
7转移性激素敏感性前列腺癌的诊疗";
经过治疗后睾酮始终处于去势水平的患者出现疾病进展
后续治疗具体
参见"8.2转移性去势抵抗性前列腺癌的诊疗"
【注释】
a
根治术术后生化复发定义∶
一般将前列腺癌根治术后
在影像学检查阴性的前提下
连续两次PSA≥0.2ng/ml定义为生化复发的标准。
部分学者认为,将PSA基准值提高到0.4ng/ml
可以更好地提示远处转移的风险。
b
前列腺癌根治术后生化复发
早期行放射治疗
可给予患者治愈机会。
对PSA从检测不到的范围开始连续出现两次PSA上升的患者
应尽早提供挽救性放疗(SRT)
不以影像学检查发现局部病灶为前提。
一旦做出SRT的决定
请勿等待PSA达到阈值或影像学检查发现局部病灶才开始治疗
应尽快给予至少66Gy的剂量。
推荐影像引导的调强放疗以最大限度降低放疗不良反应。
c
研究
根据RTOG 9601临床研究
在SRT基础上加用2年比卡鲁胺(150mg,每日一次)抗雄治疗
可以延长疾病特异生存和总生存。
根据GETUG-AFU16临床试验结果
在SRT基础上加用6个月GnRH类似物
可以显著延长患者改善10年生化无进展生存、无转移生存率。
根据McGill0913研究
SRT联合2年LHRH激动剂可使患者有较好的5年PFS获益 。
是否需联合内分泌治疗、具体药物及用药时间仍无定论
但总体而言
具有高侵袭性肿瘤的患者获益更多
(pT3/4且ISUP分级>4,或pT3/4且挽救性放疗时PSA>0.4ng/ml)。
d
对于存在放疗禁忌
前列腺癌术后尿控无法恢复
或不愿意接受放疗患者
也可单独使用ADT治疗。
早期单用ADT治疗用于
疾病进展风险较高的人群
对于PSA-DT>12个月的生化复发/局部复发患者
不推荐ADT治疗。
e
对于低危患者
预期寿命小于10年
或拒绝接受挽救性治疗的患者
可观察随访。
f
换救性淋巴结清扫术仅仅为后续综合治疗的一部分
建议联合ADT等系统治疗
g
具体详见转移性前列腺癌的诊疗章节。
h
对于承重骨或存在症状的骨转移病灶
可行姑息性放疗
单次8Gy 可有效缓解症状;
对于寡转移患者
可以临床试验的形式对转移灶行SBRT治疗。
最新发布的一项研究是来自英国的迄今为止规模最大的针对寡转移灶放疗的研究,在17家中心共纳入了1422例有确诊的原发性癌(不包括血液系统恶性肿瘤),合并1~3个颅外转移灶,且从原发性肿瘤发展到转移的无病生存时间>6个月的患者
其中最常见的原发肿瘤为前列腺癌。
最常见的3级不良事件是疲劳(2.0%)
最常见的严重(4级)不良事件是肝酶升高(0.6%)。
该研究提示,针对颅外寡转移灶的放疗是有效且安全的。
7 转移性激素敏感性前列腺癌的诊疗
7.1 转移性激素敏感性前列腺癌的检查及评估
一般状况评估
既往史
家族史
PSA 检查
血液学评估
评估主要脏器功能(脑、肺、肝、肾、心脏)
直肠指检
确诊检查
前列腺穿刺病理活检
转移灶病理活检d
其他辅助检查
骨扫描
MRI、CT
腹部超声PET/CT
【注释】
a
有明确肿瘤家族史或存在已知的家族遗传性 DNA修复基因异常
特别是存在BRCA2突变或Lynch综合征
(家族史是指在同系家属中具有多名包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌以及尿路上皮癌患者,特别是确诊年龄≤50岁的患者)。
b
PSA每3个月复查一次以及时确认疾病状态,调整治疗方案。
根据SWOG9346研究
内分泌治疗7个月后的 PSA水平可以将患者区分为3个不同预后组∶
①PSA<0.2ng/m1
中位生存时间为75个月;
②PSA>0.2ng/ml且<4ng/ml
中位生存时间为44个月;
③PSA>4ng/ml
中位生存时间为13个月。
c
预期进行化疗或者醋酸阿比特龙治疗、高龄或既往有高血压、冠心病等心脑血管疾病史的患者。
均应在接受全身治疗前进行脑功能、心功能、肺功能、肝肾功能等重要脏器的功能评估。
d
前列腺癌的病理诊断以前列腺腺泡腺癌最常见,其他类型的前列腺肿瘤还包括导管内癌、导管腺癌、肉瘤、鳞癌、小细胞癌、尿路上皮癌、基底细胞癌等。
研究表明,前列腺导管内癌与患者不良预后相关。
在发生去势抵抗前列腺癌(CRPC)后
若怀疑患者存在神经内分泌分化
还可对复发转移灶或者原发灶进行二次活检以帮助确诊。
e
骨扫描有利于评估骨转移程度和全身治疗的疗效。
注意;若患者在全身治疗后的骨扫描中发现新发病灶
但PSA下降或者软组织病灶缓解
建议在8~12周后复查骨扫描
以排除闪烁现象或者成骨愈合反应。
骨扫描的"闪烁"现象比较常见
特别是初次使用LHRH激动剂或者更换新型内分泌药物(例如恩扎卢胺或者醋酸阿比特龙)。
f
CT/MRI 可提供解剖学的高分辨率影像结果,对于评估内脏转移、软组织转移、转移灶生物学活性有一定优势。
g
相较于胆碱PET/CT,
F-氟化钠 PET/CT 对于淋巴结及内脏转移的诊断能力不足。
当 PSA处于低值时
PSMA PET/CT对于前列腺癌复发的辨识度高,可用于疗效评估。
7.2 转移性激素敏感性前列腺癌的治疗选择
定义∶
发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌。
分层。
高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌
低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌
高瘤负荷的定义∶
出现≥ 4个骨转移灶
(其中≥ 1个骨转移位于盆腔或脊柱以外)
或出现内脏转移
不含以上因素则定义为低瘤负荷
治疗
低瘤负荷~
1级
ADT为基础的联合治疗
ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松(IA类)
ADT+EBRT(1A类)
ADT+恩扎卢胺(IA类)
ADT+阿帕他胺(IA类)
ADT+比卡鲁胺(2A类)
2级
ADT+多西他赛±泼尼松(1B类)
原发灶手术切除或者近距离放疗(2A类)
3级
间歇性ADT(2B类)
ADT+冷冻治疗(3类)
ADT+氟他胺(2A类)
高瘤负荷~
1级
ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松b(1A类)
ADT+多西他赛±泼尼松(1A类)
ADT+恩扎卢胺(1A类)
ADT+阿帕他胺(1A类)
2级
ADT+比卡鲁胺(2A类)
原发灶手术切除或者近距离放疗(2A类)
3级
ADT+氟他胺(2A类)
【注释】
a
对于首诊为转移性前列腺癌患者
若无联合治疗的禁忌证
有足够的预期寿命从联合治疗中获益。
且愿意接学不良反应增加的风险。
请勿为其进行单独的ADT治疗
应在 ADT 的基础上联合其他治疗。
ADT治疗
药物去势
LHRH激动剂和拮抗剂。
手术去势
如果患者存在承重骨转移
应在第一次应用LHRH激动剂前使用一代抗雄激素药物≥ 7d
或与LHRH激动剂同时使用
以避免或者降低睾酮"闪烁"效应。
常用LHRH激动剂包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林。
b
LATITUDE 和 STAMPEDE 研究提示∶
ADT+ 醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗可有效延长mHSPC的总生存时间。
LATITUDE
研究中采用的是"高/低危因素"的分层方法
高危患者指的是包含至少2项以下高危因素∶
≥3个骨转移灶;
存在内脏转移
或ISUP≥ 4级。
与对照组相比
醋酸阿比特龙组3年总生存率提高38%
死亡风险降低34%
中位总生存时间延长16.8个月(53.3个月 ys.36.5个月)。
STAMPEDE研究中,与对照组相比
醋酸阿比特龙组3年总生存率提高 37%。
进一步对M1期和 M0期病人进行了亚组分析
发现M1期患者有生存获益
而M0期患者生存获益不显著。
相较于单纯 ADT组
ADT+醋酸阿比特龙组患者的5年总生存率由41%提高至 60%
且在低危和高危 M1期患者中均可取得生存获益,且 ADT联合阿比特龙可显著改善mHSPC患者的中位无转移生存(6.2年vs.3.6年)以及总生存(6.6年vs.3.8年)。
c
低瘤负荷的转移性前列腺癌
推荐在 ADT治疗基础上,新增局部放疗。
对于高瘤负荷的患者
不推荐此方案。
d
ARCHES和 ENZAMET研究提示;
新型抗雄药物恩扎卢胺联合ADT治疗 mHSPC
可有效延长总生存时间。
e
TITAN研究显示∶
阿帕他胺联合 ADT可有效延长 mHSPC 患者的总生存时间,2年总生存率为82.4%,而对照组为73.5%(HR 0.67,P=0.005)。
f
一代抗雄激素药物包括比卡鲁胺和氟他胺。
大型随机对照临床研究发现∶
接受单纯手术去势的患者与接受手术去势联合氟他胺治疗的患者相比无明显生存差异。
然而,后续的一些回顾性分析及小型随机对照临床研究提示;在手术去势基础上联合一代抗雄激素药物仍可带来较小的生存获益(获益率 <5%)。
在一项针对进展期前列腺癌的随机、对照、双盲临床试验中,与氟他胺相比
比卡鲁胺有更长的开始治疗至治疗失败时间,因此有更高推荐级别。
注意事项∶不推荐 M1期患者行单独抗雄激素治疗。
g
CHAARTED和STAMPEDE 研究均提示
多西他赛联合ADT可有效延长 mHSPC 的总生存时间。
在STAMPEDE 研究中
M1期患者联用多西他赛(联用泼尼松)有15个月的总生存获益
而 M0 期患者联用多西他赛化疗无总生存获益。
推荐高瘤负荷的 mHSPC可考虑此方案。
h
部分队列研究及回顾性研究提示
初诊转移性前列腺癌患者
可能从原发灶手术或者近距离放疗中获益
同时国内研究也证实寡转移前列腺癌根治性手术的有效性与安全性
但是目前对目标患者尚缺乏很好的分层。
因此仍建议以临床试验的形式开展此类治疗。
i
来自国内的一项研究表明
对于新诊断的转移性前列腺癌患者,采用冷冻治疗联合ADT治疗相较于单独 ADT治疗
PSA最低值可达到0.025ng/ml
单独ADT治疗组则为0.230ng/ml,(P=0.001)联合组的中位无失败生存期(FES)更长(39个月vs.21个月,P=0.005)
中位至去势抵抗生存期更长(39个月vs.21个月,P=0.007)。
两组患者的肿瘤特异性生存率和总生存率无差异。
冷冻治疗联合 ADT组的耐受性良好。
8 去势抵抗性前列腺癌的诊疗
8.1 非转移性去势抵抗性前列腺癌的诊疗(nmCRPC)
诊断
睾酮去势水平∶
血清睾酮水平<50ng/dl或1.7nmolL
PSA进展∶
PSA值>2ng/ml,间隔1周,连续3次较基础升高>50%
传统影像学检查∶
骨扫描(-);
CT或MRI扫描(-)
【注释】
a
满足以下条件即可被诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。
①血清睾酮维持在去势水平以下∶
血清睾酮水平<50ng/dl或1.7nmolL;
②PSA进展;
PSA 值>2ng/ml,间隔1周,连续3次较基础升高>50%;
③传统影像学检查包括 CT、MRI及骨扫描未发现远处转移。
b
运用新型影像学检查包括"Ga-PSMA 和lF-FDG PET/CT,有助于在出现早期PSA进展的nmCRPC 患者中更早地发现淋巴结转移或远处转移病灶!。
治疗
PSADT≤ 10个月
1级
阿帕他胺(1A类)
达罗他胺(IA类)
恩扎卢胺(1A类)
2级
其他二线内分泌治疗(2A类)
观察随访(2A类)
PSADT> 10个月
1级
观察(1B类)
2级
其他二线内分泌治疗(2A类)
【注释】
a
PSADT(PSA倍增时间)
指 PSA水平倍增所需的时间。
已经证实 PSADT是 nmCRPC预后独立预测因子
权威指南将"PSADT≤ 10个月"
定义为高危转移风险。
高危转移风险nmCRPC患者较其他 nmCRPC 患者,转移发生更快,死亡风险更高。
b
SPARTAN研究显示,对于具有高危转移风险的 nmCRPC患者
接受ADT+阿帕他胺治疗较安慰剂组可显著延长无转移生存期(40.5个月 vs.16.2个月)。
证实其在 nmCRPC具有显著的总生存时间获益(73.9个月 vs.59.0个月)。
c
ARAMIS 研究显示
达罗他胺+ADT治疗显著延长 nmCRPC 患者的无转移生存期(40.4个月 vs.18.4个月)。
达罗他胺组总生存期显著优于安慰剂组(3年OS率,83% vs.77%).降低患者死亡风险31%(HR=0.69)。达罗他胺组总生存期显著优于安慰剂组,降低患者死亡风险31%
此外,达罗他胺也可显著改善 nmCRPC患者的PFS(36.8 个月 vs.14.8个月)和PSA进展时间(33.2个月vs.7.3个月)。
d
PROSPER研究显示
恩扎卢胺+ADT治疗
较安慰剂组显著延长了无转移生存期(36.6个月vs.14.7个月),及总生存期(67.0个月 vs.56.3个月)。
将转移或死亡风险显著降低了71%。
此外,包括疼痛进展时间、首次抗肿瘤治疗时间、PSA发展时间以及生活质量评估等都显示出了恩扎卢胺对 nmCRPC 患者的治疗优势。
e
其他二线内分泌治疗是指一代抗雄药物
(比卡鲁胺、氟他胺)、糖皮质激素等。
8.2 转移性去势抵抗性前列腺癌的诊疗
诊断
满足其中之一
睾酮去势水平;
血清睾酮水平<50ng/dl或1.7nmol/L
血清PSA进展
PSA>2ng/ml且PSA相隔1周连续3次上升
2次大于最低值50%。
影像学进展
出现明确的新发病灶;
骨扫描提示≥2处新发骨病灶;
CT或MR提示软组织病灶进展(RECISIT 1.1)。
治疗原则
多学科团队共同诊治转移性去势抵抗性前列腺癌
多学科团队成员需要包括泌尿外科、肿瘤内科、放射治疗科、影像诊断科、核医学科、病理科医师。
需要根据患者体力状态、症状、疾病严重程度、病理特征和患者意愿选择药物治疗方案,同时要考虑既往药物对激素敏感性转移性前列腺癌的治疗效果
持续维持去势治疗
在系统性治疗的基础上考虑支持治疗
定期进行疾病监测及疗效评估
基因检测
注释
a
研究表明
前列腺导管内癌是 mCRPC患者不良预后的预测因素。
通过对131 例中国mCRPC 患者回顾性研究发现,47.3%的mCRPC 患者存在前列腺导管内癌(IDC-P)
IDC-P患者一线选择使用阿比特龙优于多西他赛。
b
诊断为去势抵抗前列腺癌(mCRPC)后
仍需要监测睾酮水平
c
病情平稳时可每个月监测1次或与PSA 检测同步进行。
d
转移性去势抵抗前列腺癌
常发生于高龄男性且患者身体虚弱
支持治疗包括疼痛管理、营养支持、心理安慰以及预防骨相关事件。
e
基线检查应包括病史、体格检查和辅助检查(PSA、睾酮、血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、
骨扫描、胸部与腹部及盆腔CT等)。
即使患者没有临床症状
也需要每2~3个月行血液检查
至少每6个月行骨扫描和CT检查。
疗效评估需要结合 PSA、影像学检查结果和临床症状,出现至少2项进展才考虑停止当前治疗。
f
基因检测必须包含
肿瘤细胞 dMMR MSI-H
胚系或者体系同源重组基因(BRCA1、BRCA2、
ATM、PALB2、FANCA等)突变的检测。
治疗
既往未经新型内分泌治疗和化疗
1级
阿比特龙/泼尼松(1A类)
恩扎卢胺(1A类)
多西他赛(1A类)
镭-223(有症状的骨转移患者)
2级
Sipuleucel-T(1B类)
3级
其他二线内分泌治疗(3类)
既往新型内分泌治疗失败且未经化疗
1级
多西他赛(1A类)
奥拉帕利(1A类)
镭-223(有症状的骨转移患者)(1A类)
2级
恩扎卢胺/阿比特龙/泼尼松(2A类)
Sipuleucel-T
卡巴他赛(1A类)
3级
阿比特龙/地塞米松(3类)
既往多西他赛化疗失败且未经新型内分泌治疗
1级
阿比特龙/泼尼松(1A类)
恩扎卢胺(1A类)
奥拉帕利(1B类)
镭-223(有症状的骨转移患者)(1A类)
2级
卡巴他赛(1A类)
既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败
1级
奥拉帕利(1A类)
卡巴他赛(IA类)
2级
镭-223(有症状的骨转移患者)(1A类)
多西他赛(2A类)
3级
临床研究
包括 PARP抑制剂如奥拉帕利、氟唑帕利等、PSMA 核素治疗、Akt抑制剂等临床研究。
帕博利珠单抗(3类)
【注释】
a
醋酸阿比特龙∶
COU-AA-302Ⅲ期临床试验结果一线使用醋酸阿比特龙对比安慰剂。
总生存期和影像学无进展期均显著延长。
3002研究证实既往未接受过化疗的亚洲mCRPC患者使用醋酸阿比特龙治疗
相比安慰剂组
虽然中位随访时间仅3.9个月
醋酸阿比特龙组降低PSA进展风险58%、PSA应答率更高(50%vs.21%)。
3002研究结果与302研究一致,支持在该患者人群中使用醋酸阿比特龙方案。
b
恩扎卢胺的Ⅲ期临床试验(PREVAIL)提示
恩扎卢胺显著改善患者的总生存期
显著延长患者影像学无进展生存期。
Asian PREVAIL研究(亚洲国家的未经化疗mCRPC 患者,含中国亚组人群)证实
恩扎卢胺治疗使PSA进展的风险降低62%(HR=0.38,P<0.0001)
且在所有方案规定的患者亚组中,均观察到恩扎卢胺治疗获益 。
c
TAX327研究证实
多西他赛联合泼尼松对比米托蒽醌联合泼尼松治疗能够显著提高中位生存期2~2.9个月。
与米托蒽醌+泼尼松治疗相比
多西他赛+泼尼松显著改善了中位总生存时间、中位无疾病进展时间和PSA缓解率。
d
镭223是目前
唯一可改善伴多发骨转移的 mCRPC患者生存获益的核素治疗方案。
ALSYMPCA临床研究结果提示;
治疗组相较于安慰剂组
可显著改善 mCRPC骨转移患者的总生存时间
并能显著推迟症状性骨骼事件的发生时间(15.6个月vs.9.8个月)。
镭-223 的耐受性良好
不会增加后续化疗的血液学毒性。
e
Sipuleucel-T
主要应用于无症状或轻微症状的去势抵抗转移性前列腺癌患者
常见不良反应有
头痛、发热、寒战等流感样症状。
f
奥拉帕利显著降低患者影像学进展和死亡风险 66%,中位影像学无进展生存期(rPFS)为7.4个月,优于恩扎卢胺或醋酸阿比特龙组的3.6个月;
携带HRR 相关基因突变(队列A+B)的总人群中,奥拉帕利显著降低患者影像学进展和死亡风险51%,中位rPFS为5.82个月,优于恩扎卢胺或醋酸阿比特龙组的3.52个月。
同时,奥拉帕利显著延长携带BRCA41/2和ATM基因突变(队列A)患者总生存,19.1个月
对比新型内分泌治疗药物 14.7 个月。
g
卡巴他赛
对多西他赛耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性。
TROPIC研究显示
卡巴他赛(25mg/m²)+泼尼松组的总生存期较米托蒽醌+泼尼松组显著改善(中位 OS∶15.1个月 vs.12.7个月,P<0.0001)。
PROSELICA研究证实
在多西他赛治疗后接受卡巴他赛化疗的患者中,卡巴他赛剂量20mg/m²不劣于25mg/m²
且耐受性更好。
因此卡巴他赛推荐多西他赛失败后的二线用药,需要联合激素治疗。
卡巴他赛最显著的不良反应
为血液学毒性
h
国内的一项研究回顾性分析了46例 mCRPC患者接受阿比特龙/泼尼松(AA+P)进展后
改为阿比特龙/地塞米松(AA+D)进行治疗的资料
研究发现,患者的中位 PFS为3.7个月(1.6~24.1个月),12例患者(26.1%)接受AA+D治疗后PSA下降≥50%且中位PFS为8.5个月。
所有患者治疗耐受性良好,无3级和 4级不良反应。
i
多西他赛再挑战∶
对于高度选择的患者
去势敏感阶段使用多西他赛反应良好且未出现确切进展时推荐使用多西他赛再挑战。
j
帕博利珠单抗∶
一项针对 149 例癌症患者的治疗,涉及5项临床试验的治疗方案纳入了MSI-H或 MMR缺陷(dMMR)的实体瘤患者
其中2名患者为mCRPC患者,其中一例达到了部分缓解,另一例疾病稳定超过9个月。
预防及治疗骨相关事件a
药物治疗
骨改良药物∶
地舒单抗(1级推荐)
双膦酸盐(如唑来膦酸等)(I级推荐)
止痛药物
补充钙,维生素D 放射治疗e
手术治疗
【注释】
a
骨相关事件(skeletal related events,SREs)∶骨转移引起的骨骼相关并发症称为骨相关事件。
SREs主要包括
病理性骨折(尤其是椎体压缩或变形)
脊髓压迫
骨放疗后症状
骨转移病灶进展及高钙血症。
b
地舒单抗是一种针对核因子受体激活剂 k B配体的全人源单克隆抗体。
三期临床试验对比地舒单抗和唑来膦酸治疗转移性去势抵抗前列腺癌的有效性和安全性。
相较于唑来膦酸
地舒单抗显著延缓或预防骨相关事件的发生
首次骨相关事件发生时间延迟3.6个月(P=0.008)
平均骨相关事件数减少18%(P=0.008)|*。
在使用双膦酸盐和地舒单抗时
需要监测血钙,及时补充钙和维生素。
c
双膦酸盐∶
唑来膦酸可以显著减少骨相关事件发生,特别是病理性骨折。
建议从骨转移开始,
即使患者无症状
可使用唑来膦酸
1个月或者3个月注射一次。
唑来膦酸可长期使用
需要注意下颌骨坏死。
治疗前应进行口腔科检查
外伤、口腔科手术或牙齿感染史都会增加颌骨坏死的风险。
不推荐使用在肾功能受损的患者(肌酐清除率<30ml/min )。
d
镇痛约物的使用∶
研究发现
亚洲转移性前列腺癌
患者使用阿片类镇痛药物的比例低于北美患者,在中度至严重程度的疼痛中这一差异依然存在。
骨转移疼痛处理原则∶
根据患者病情、体力状况、疼痛的部位及其特点,采取恰当的综合治疗手段。
达到消除疼痛,提高生活质量的目的。
镇痛药物
首选口服无创途径给药、依照阶梯给药、按时给药和个体化给药。
常用止痛药物∶
①非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚;
②阿片类药物;
③双膦酸盐;
④辅助镇痛用药
主要包括抗惊厥药、抗抑郁药、皮质激素、N.甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)拮抗剂及局部麻醉药等。
e
骨转移常引起椎体塌陷,病理骨折和脊髓压迫。
外放射治疗也可以显著减轻骨痛改善症状。
f
一旦怀疑脊髓压迫
必须尽快给予大剂量的激素治疗,并完善检查尽早手术介入。
9 随访
治愈性治疗后的随访
1级
内容
随访内容病史询问+体格检查
血清PSA
DRE
频次
治疗后前2年之内
至少每3个月进行1次
2年后
至少每半年随访1次
5年后
至少每年随访1次
内分泌治疗后的随访
1级
内容
肌酐、血红蛋白、肝功
血清睾酮水平
骨扫描
代谢并发症监测
骨密度检测
频次
至少3~6个月
【注释】
a
随访的目的
在于评估患者短期和长期的肿瘤结局
提高治疗依从性
以及开始进一步的治疗。
监测治疗不良反应和并发症
关注患者功能结局及进行心理支持。
b
监测血清PSA水平的变化
是前列腺癌随访的基本内容。
PSA复发往往早于临床复发。
根治性手术后
6周内应检测不到 PSA 水平。
c
DRE
被用于判断
是否存在前列腺癌局部复发
在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时
应该怀疑局部复发。
d
PET/CT目的
发现前列腺癌的转移灶
对于没有症状和生化复发证据的患者
不推荐作为常规的随访手段。
e
CTC作为一种快速、简便、非侵入性的检测方法
可以早于影像学发现肿瘤微转移或体内存在
残留病灶
早期预测复发转移高风险的前列腺癌患者。
定期随访监测 CTC
可实时反映患者体内的肿瘤负荷水平、帮助医师监控病程。
f
在进展肿瘤中
监测肌酐
有助于及时发现是否出现上尿路梗阻。
血红蛋白、肝功能监测
可以显示疾病进展和内分泌治疗的毒性。
g
推荐睾酮水平 20ng/dl
作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点。
长效 HRH激动剂也能维持较好的睾酮去势水平,如亮丙瑞林。
h
雄激素剥夺治疗
可使代谢相关疾病的发生率升高
前列腺癌最主要的致死原因
甚至超过了前列腺癌特异性死亡率。
i
长期内分泌抗肿瘤治疗
会引起骨丢失(CTIBL)
推荐每6个月进行骨密度检测。
对接受 ADT治疗6个月以上的前列腺癌患者
若骨密度T值<-2
推荐应用骨保护剂如唑来膦酸
3~6个月注射一次。
骨保护剂的长期使用需要注意下颌骨坏死风险。
j
推荐在内分泌治疗开始后每
第3个月和第6个月进行初步随访评估。
对于 M0期患者中治疗反应良好者
如症状改善,心理状况良好,治疗依从性好,PSA<4ng/ml时
可每6个月随访1次。
对于M1期患者中治疗反应良好者
如症状改善,心理状况良好,治疗依从性好,PSA<4ng/ml 时
可每3~6个月随访1次。
对于M1患者,即使没有PSA进展
也推荐进行常规影像学检查。
k
大样本研究证实
mCRPC 患者治疗期间
对CTC数目进行动态监测(治疗前、治疗 13周后)
可以实时评估治疗效果及预测预后。
治疗13周后CTC降为0可作为疗效评价的指标,能够有效地预测患者的总生存。
10 附录
10.1 第8版AJCC前列腺癌 TNM分期系统
10.2 前列腺癌病理组织学分类
10.3 转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效评估
10.4 前列腺癌常用的内分泌治疗/化疗药物方案
戈舍瑞林
3.6mg规格
在腹前壁皮下注射,每28d给药1次,每次1支
10.8mg规格
在腹前壁皮下注射,每12周给药1次,每次1支
亮丙瑞林
3.75mg规格∶
上臂、腹部、臀部多部位皮下注射,每4周给药1次,每次1支
11.25mg 规格∶
上臂、腹部、臀部多部位皮下注射,每12周给药1次,每次1支
曲普瑞林
3.75mg 规格∶
肌内注射每4周1次,每次1支
地加瑞克
80mg 规格∶
皮下注射给药(仅腹部区域)
240mg为起始剂量
给药28d后给予每个月维持剂量80mg
比卡鲁胺
50mg 规格
口服,一次50mg,每日1次
氟他按
250mg规格∶
口服,一次250mg,每日3次
醋酸阿比特龙
250mg 规格∶
口服,100mg,每日1次,与泼尼松 5mg 口服,每日2次联用
恩扎鲁安
40mg 规格∶
口服,160mg,每日1次
阿帕他胺
60mg 规格∶
口服,240mg,每日1次
多西他赛
75mg/m²,静脉注射,每3周1次;
配合地塞米松8mg/次
(多西他赛化疗前12h,3h,1h各服用1次)
或泼尼松5mg/次,每日2次
(多西他赛注射后 1d开始)