26.降糖药

药理学降糖药 页面1——糖尿病和胰岛素 包括：糖尿病的简介，胰岛素的药理作用，用药目的，胰岛素制剂及其特点，不良反应等 页面2——口服降糖药 包括：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、以及噻唑烷二酮类的药理作用及其应用 根据课本和景晴老师的课整理，内容比较全面，适用于预习，复习，考研，执业药师

糖尿病与胰岛素

• 糖尿病
  • 胰岛素绝对或相对分泌不足引起的糖类、脂肪、蛋白质等代谢紊乱综合征
  • 主要特征：血糖过高
    • 超出肾糖阈会出现尿糖
  • 主要表现：三多一少
    • 多饮多食多尿，体重减轻
  • 并发症：多发性神经炎、感染心、脑血管疾病（冠心病）
  • 正常血糖范围：3.9~6.1mmol/L（70~110mg/d) 肾糖阈：8.96~10.08mmol/L(160~180mg/d)
  • 糖尿病诊断标准
    • 根据1999年美国糖尿病协会（ADA）标准
      • 血糖升高达任意一条可诊断为糖尿病
        • 空腹血糖>7.0mmol/L
        • 餐后2h血糖>11.1mmol/L
  • 糖尿病分类
    • IDDM~（胰岛素依赖型）（I型）
      • 自身免疫机制引起胰岛B细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏
      • 青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制
    • NIDDM~（非胰岛素依赖型）(II型）
      • 胰岛β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗导致
      • 肥胖是发病的主要原因，肥胖引起的胰岛素分泌相对不足，分泌异常及组织对胰岛素抵抗
      • 中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗
    • 妊娠糖尿病
      • 妊娠期初次发现的任何程度的耐糖量异常
      • 其他特殊类型糖尿病
• 胰岛素
  • 体内过程
    • 口服无效，需注射给药
    • 皮下注射吸收快，但代谢也快，作用维持时间短
    • 肝、肾灭活，肝肾功能不全者药物 灭活时间延长
    • 起效快，可用于重症患者抢救
    • 为了延长作用时间，可制成中、长效制剂
  • 药理作用
    • 调节物质代谢
      • 糖代谢：血糖来源减少，去路增加，降低血糖
      • 脂肪代谢
        • 促进合成，抑制分解
        • 减少游离脂肪酸和酮体生成
        • 增加脂肪酸和葡萄糖转运
      • 蛋白质代谢：促进核酸和蛋白质的合成，抑制分解
    • 促进钾离子进入细胞内
  • 胰岛素治疗的目的
    • 模拟生理性胰岛素分泌，维持血糖稳定
    • 生理性胰岛素分泌特点
      • 餐时血糖
        • 进餐时胰岛素分泌增加
        • 意义：对抗因进餐引起的血糖升高
      • 基础血糖
        • 任何时候体内都会有少量的胰岛素分泌
        • 意义：调节代谢
  • 胰岛素制剂及其特点
    • 超短效
      • 门冬胰岛素；赖脯氨酸胰岛素
      • 作用：替代餐时胰岛素
      • 缺点：用药后10min必须进食，否则会出现低血糖
      • 可静脉给药抢救用药
      • 起效快，维持时间非常短。每餐前注射
    • 短效
      • 一般常规胰岛素，属目前最常用剂型
      • 作用：替代餐时胰岛素，餐前半小时注射
      • 缺点：餐前30min不易把握，血糖波动大
    • 中效
      • 低精蛋白锌胰岛素
      • 作用：替代基础血糖，睡前给药
      • 缺点：有峰值，而易产生夜间低血糖，需睡前加餐
    • 长效
      • 精蛋白锌胰岛素
      • 作用：替代基础胰岛素，可减少注射次数
      • 单独使用不稳定，临床应用较少，一般复方制剂
    • 超长效
      • 甘精胰岛素
      • 作用：替代基础胰岛素，长效、平稳、无峰值，是胰岛素制剂中替代基础胰岛素最好的一种
    • 预混胰岛素
      • 品种
        • 诺和灵30R
          • 双时相低精蛋白锌胰岛素
          • 含有30%可溶性中性胰岛素和70%低精蛋白锌胰岛素混悬液
        • 诺和灵50R
          • 含有50%可溶性中性胰岛素和50%低精蛋白锌胰岛素混悬液
        • 优泌林70/30
          • 精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液30%重组人胰岛素（常规人胰岛素）、70%精蛋白锌重组人胰岛素（中效人胰岛素）
      • 作用
        • 长效+短效，使用方便，可减少注射次数
      • 缺点
        • 不良反应多，必须配合更为固定的生活方式，否则容易出现低血糖
  • 临床应用
    • 糖尿病
      • 对I型糖尿病是唯一有效的药物——首选
      • 经饮食和口服降糖药治疗无效的II型糖尿病
      • 糖尿病的危、重、急症或严重并发症——如酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸酸中毒
      • 糖尿病有合并症——如重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等
    • 高钾血症
      • 方法：将胰岛素加入葡萄糖液内静脉滴注
      • 机制：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将钾离子带入细胞
    • 纠正细胞内缺钾
      • 方法：合用葡萄糖、胰岛素合氯化钾液（GIK极化液）静脉滴注
      • 机制：促进钾离子进入细胞
      • 应用：用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率
  • 不良反应
    • 低血糖：为最常见的不良反应
      • 低血糖的防治
        • 发生原因
          • 胰岛素剂量过大，未按时进餐
          • 肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者
        • 临床表现
          • 短效制剂：饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡
          • 长效胰岛素：以头痛和精神、运动障碍为主要表现
        • 预防措施
          • 应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等
        • 抢救措施
          • 严重者应立即静脉注射50%葡萄糖
    • 耐受性：胰岛素抵抗
      • 耐受性产生的原因及处理
        • 急性抵抗性
          • 诱因
            • 常由于合并感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致
          • 原因
            • 此时血中抗胰岛素物质增多，妨碍了葡萄糖的转运和利用
          • 处理
            • 消除诱因，并在短时间内给大量胰岛素，待诱因消除后应减少用量
        • 慢性抵抗性
          • 表现
            • 指无并发症的糖尿病患者每日胰岛素用量在200U以上
          • 原因
            • 较为复杂，可能与体内产生了胰岛素抗体、靶细胞膜上胰岛素受体数目减少或靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常等因素有关
          • 处理
            • 换用低抗原性、高纯度胰岛素或人胰岛素制剂，并适当调整剂量或加用口服降血糖药
    • 变态反应：荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可见过敏性休克
      • 取决于胰岛素者制剂的质量
    • 注射局部：有红肿、硬结、脂肪萎缩

口服降糖药

• 促胰岛素分泌药
  • 磺酰脲类
    • 常用药
      • 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D-860，1954年 氯磺丙脲（P-607）
      • 第二代：格列本脲（优降糖） 格列喹酮（糖适平） 格列吡嗪（吡磺环己脲，美吡达） 格列齐特（甲璜吡脲，达美康）
      • 第三代：格列美脲
    • 机制
      • 药物与胰岛β细胞表面磺酰脲类受体结合，引起胰岛素分泌
    • 作用
      • 刺激胰岛素释放
      • 降低胰岛素的代谢
      • 增强靶细胞对胰岛素的敏感性
      • 增加胰岛素与其受体的结合能力
    • 临床应用
      • 主要用于单用饮食治疗不能控制的II型糖尿病
      • 用于对胰岛素有耐受性的患者，可减少胰岛素用量
      • 氯磺丙脲可用于尿崩症
    • 不良反应
      • 持久性低血糖症
      • 消化道反应：厌食、恶心、上腹部烧灼感等
      • 中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、嗜睡、眩晕等
      • 其他
        • 皮肤过敏，粒细胞减少、肝损害等
        • 需定期检查肝功能和血象
    • 药物相互作用
      • 合用可增强磺酰脲类药物作用，导致严重的低血糖的药物有
        • 水杨酸类：磺胺类、双香豆素类（“抢蛋白”）
        • 抗痛风药、乙醇（影响排泄）
        • 氯霉素、抗真菌药氟康唑、咪康唑、甲氨蝶呤、MAO（影响代谢）
      • 合用可降低磺酰脲类药物作用的药有
        • 噻嗪类、强利尿药、皮质激素（作用拮）
  • 非磺酰脲类
    • 瑞格列奈
      • 化学结构不属于磺酰脲类，单作用与磺酰脲类相似，通过促进胰岛素分泌而起作用
      • 口服吸收迅速
      • 临床用于II型糖尿病患者
      • 特点是允许多次餐前给药——餐时血糖调节剂
      • 低血糖风险低于磺酰脲类
• 双胍类
  • 常用药物
    • 甲福明（二甲双胍，降糖片）
    • 苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）
  • 作用
    • 增加肌肉组、脂肪组织、肝细胞等周围组织对葡萄糖的摄取和利用（无氧酵解→乳酸）
    • 减少葡萄糖在肠道吸收
    • 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用（胰岛素抵抗）
    • 抑制胰高血糖素释放
  • 作用特点
    • 对正常人无降糖作用
    • 不依赖胰岛β细胞功能
      • 不引起低血糖
      • 亦可用于I型糖尿病
  • 临床应用
    • 肥胖的II型糖尿病或饮食控制未成功的患者——首选
    • 轻、中度II型糖尿病可单用
    • 与胰岛素或磺酰脲类合用对中、重度II型糖尿病及I型糖尿病有效
  • 不良反应
    • 苯乙双胍不良反应多，有致盲报道，现少用
    • 胃肠道反应，口内金属味
    • 乳酸血症、酮血症
    • 叶酸、维生素B12缺乏：因减少其在肠道内吸收
• α-葡萄糖苷酶抑制药
  • 常用药物
    • 阿卡波糖
    • 伏格列波糖
    • 米格列醇
  • 机制
    • 在小肠竞争抑制α-葡萄糖苷酶
    • 减少淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收
    • 使正常和糖尿病患者饭后高血糖降低
    • 不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖
  • 临床应用
    • 各型糖尿病
    • 可单用于老年患者或餐后明显高血糖患者
    • 通常与口服降糖药或胰岛素合用
  • 不良反应
    • 多见胃胀、腹胀、排气增加、腹痛、胃肠痉挛性疼痛、肠鸣响
• 噻唑烷二酮类
  • 常用药物
    • 罗格列酮
    • 吡格列酮
    • 曲格列酮
    • 环格列酮
    • 格恩列酮
  • 作用机制
    • 特异性激活过氧化物酶增殖物激活受体γ受体（PPARγ）
  • 药理作用
    • 降血糖
      • 该类药物对胰岛素分泌没有影响，需要有胰岛素存在时，才能产生效应。主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用
    • 纠正脂质代谢紊乱
      • 纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常，降低血中非酯化脂肪酸和三酰甘油含量，增加HDL
  • 临床应用
    • 单独或与胰岛素及其他口服降糖药物合用
    • 对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者，单独使用有效
    • 尤其适合用于合并高血压、血脂异常的患者
    • I型糖尿病、II型糖尿病胰岛严重损害者，单独使用无效
  • 不良反应
    • 常见体重增加和水肿
    • 严重可见心力衰竭
    • 骨关节系统常见背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高；并可增加女性骨折的风险
  • 禁忌症
    • 有心力衰竭，严重骨质疏松和骨折病史者
    • 18岁以下
    • 有活动性肝脏疾患，AST及ALT升高者禁用