《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关，个人学习资料。

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》---2016年3月

• 1. 概述
  • 药代动力学
    • 通常采用药代动力学终点指标 Cmax和 AUC 进行评价。
  • 药效动力学
    • 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药 效动力学研究方法进行生物等效性研究。
  • 临床研究
    • 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评 价指标的临床研究方法验证等效性。
  • 体外研究
    • 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的 药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究 的方法评价等效性。
• 2. 基本要求
  • 研究总体设计
    • 两制剂、单次给药、交叉试验设计
      • 一般药物
    • 两制剂、单次给药、平行试验设计
      • 半衰期长的药物
    • 重复试验设计
  • 受试者选择
  • 参比制剂的选择
    • 尽可能选择原研产品
  • 用于评价BE的药动学参数
    • 吸收速度
      • Cmax（峰浓度）及Tmax（达峰时间）
    • 吸收程度/总暴露量
      • 单次给药
        • AUCo-t
        • AUCo-∞
          • AUCo-∞=AUCo-t+Ct/λz
      • 多次给药
    • 部分暴露量
      • 应采集足够数目的可定量生物样品
• 3. 常见剂型的生物等效性研究
  • 口服溶液剂
    • 如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免BE
  • 常释制剂（片剂、胶囊）
    • 上市申请
      • 建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE
      • 可用非最高规格的满足条件
        • 在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征
        • 受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似
        • 受试制剂和参比制剂最高规格的溶出结果相似
      • 其他规格免BE的条件
        • 试验规格BE等效；各规格在不同pH介质中溶曲相似；各规格处方比例相似
    • 上市后变更
      • 参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
  • 口服混悬剂
    • 通常需进行BE，技术要求同口服固体制剂
  • 调释制剂
    • 延迟释放制剂（肠溶片）
    • 缓释制剂（缓释片、缓释胶囊、缓释颗粒或混悬剂）
    • 建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE。 一般不推荐进行多次给药研究。
    • 其他规格免BE的条件
      • 活性和非活性组分组成比例相似
      • 释药原理相同
      • 溶出结果相似。建议至少在3种不同pH介质中通过f2判断相似性
    • 上市后变更同上
      • BE时建议采用原研作为参比制剂，而不是变更前产品
  • 咀嚼片
    • BE时的给药方法应参照说明书
• 4. 特殊问题考虑要点
  • 检测物质
    • 原形药/代谢产物
      • 一般推荐仅测原形药物。特殊情况见该指导原则。
    • 外消旋体/对映体
      • 通常推荐用非手性的检测方法进行生物样品测定。特例见指导原则。
  • 长半衰期药物
    • 对于口服常释制剂，若设计了足够长的清洗期，仍可采用单次给药的交叉试验进行BE
  • 首个生物样品的浓度为Cmax
    • 第一个采样点设计在给药后5-15min以内，之后在给药后1h内采集2-5个样品
  • 含酒精饮料对调释制剂的影响
    • 体外应考察制剂在不同浓度的酒精溶媒中的释放情况。特定情况下BE需制剂与酒同服
  • 内源性化合物
    • 建议先估算在血样中的基线值，再从给药后测得的总血药浓度中减去这一基线值
  • 口服给药发挥局部作用的药物
    • 根据药物特性，选择其他方法
• 5. 多规格口服固体制剂，可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的BE结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格BE。
  • 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似
  • 各规格制剂的处方比例相似
    • 各规格：拟免BE规格与BE规格
    • 不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似
      • 非活性成分的变化幅度为各非活性成分变化比例的绝对值之和
      • 常释制剂
        • 完全相同
        • 基本相同
          • 变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》辅料用量变更中的普通口固中等变更允许的范围内
        • 不相似
          • 申请人应提供可视为相似的充分理由，监管机构在审批期间进行综合评估
      • 调释制剂
        • 完全相同
        • 不完全相同
          • 应证明比例是合理的，且与产品的药物释放机制相适应
    • 对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）
      • 如：活性成分含量在片芯/胶囊内容物的占比＜5%
      • 不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）
      • 各规格使用相同的非活性组分
      • 规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现
• 6. 一般试验设计和数据处理原则
  • 试验的实施
    • 正式试验之前可以进行预试验，用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相关信息。但数据不能纳入最终统计分析。
  • 有关数据统计计算的要求
    • 一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80%，且不超过125%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。