导图社区 药物分析
药物的鉴别试验：定义：药物的鉴别试验是根据药物的分子结构，理化性质，采用物理，化学以及生物学的方法来判断药物的真伪。
化工原理蒸馏：理论板概念 满⾜如下条件：离开这种板的⽓液两组分互成平衡，温度相等；塔板上各处的液相组成均匀⼀致
气体在液体中的溶解度、对同一溶质，相同气压，溶解度随温度的升高而减小。同一溶质，相同温度下，溶解度随气压升高而增大。加压和降温有利于吸收操作，减压和升温则有利于解吸操作。
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药物分析
绪论
药物:用于预防治疗诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质 药品:指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品 药物分析:是利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对业务进行进行控制的科学
药物分析的任务及性质
药品质量管理与规范
我国药品管理法规：《药物非临床研究质量管理规范》GLP 《药物临床试验质量管理规范》GCP《 药品生产质量管理规范》GMP 《药品经营质量管理规范》GSP
药物分析的发展概略
药物分析课程的学习：结构——理化性质——分析方法
药品质量研究的内容与药典概况
主要内容：凡例，正文，及其引用的通则
正文，通则，药品名称，制法
性状 ：外观，溶解度，物理常数
鉴别，检查，含量测定，类别，制剂的规格，贮藏
检验方法和限度，标准物质，计量
精密度
精密称定：称取重量准确至所去质量的千分之一
称定：称取质量准确至所称取质量的百分之一
精密量取：符合该移液管的精密度要求
量取：量筒或按照量取体积的有效位数选用量具
约：取用量不得超过规定量的10%或-10%
试液，试药，指示剂，说明书，包装，标签
美国药典：USP
欧洲药典：EP
日本药局方：JP
国际药典:Ph.Int
药物的鉴别试验
定义与目的：
定义：药物的鉴别试验是根据药物的分子结构，理化性质，采用物理，化学以及生物学的方法来判断药物的真伪。
目的：用来证实贮藏在有标签容器中的药物是否为其所标示的药物。
结构确证：确认所制备原料药的结构是否正确，适用于未知化合物的鉴别或目标对象的结构确认。
鉴别试验的项目
性状：外观，溶解度，物理常数（晶型不属于物理常数）
一般鉴别试验
有机氟化物：经氧瓶燃烧转为无机氟化物，与茜素弗蓝形成蓝紫色络合物
有机酸盐
水杨酸盐：加FeCl3试液1滴，即显紫色
酒石酸盐：氨制硝酸银形成银镜
芳香第一胺类：亚硝酸钠试液数滴，滴加碱性B-萘酚试液，粉红到猩红色沉淀
托烷生物碱类：发烟硝酸，黄色沉淀
无机金属盐
焰色反应：钠盐（鲜黄色），钾盐（紫色），钙盐（砖红色），钡盐（黄绿色）
铵盐：加氢氧化钠溶液，加热分解，产生氨臭，遇到湿润的红色试纸变蓝
无机酸根
氯化物：加稀硝酸成酸性加硝酸银，生成白色沉淀
硫酸盐：加氯化钡，生成白色沉淀，分离沉淀在盐酸硝酸不溶解
硝酸盐：加硫酸与铜丝加热，即发生红棕色的蒸气
专属鉴别试验：证实某一种药物
鉴别方法
化学方法
呈色反应
沉淀生成反应
荧光反应
气体生成反应
使试剂褪色的鉴别方法
测定生成物的熔点
光谱鉴别方法
紫外光谱鉴别法
最大吸收波长
吸收度
吸收系数
吸收波长和吸收度的比值
吸收光谱特性
红外光谱鉴别法
组成单一，结构明确的原料药
试样制备
压片法
糊法（双面）
膜法（单面）
溶液法
近红外光谱鉴别法
质谱鉴别法
原子吸收
色谱鉴别法
薄层色谱鉴别
保留行为与对照物一致
气相色谱法
高效液相色谱法
显微鉴别法
生物学法
鉴别试验的条件及方法验证
溶液的浓度
溶液的温度
溶液的酸碱度
试验时间
鉴别方法的验证：专属性，耐用性
药物的杂质检查
Ghp将任何影响药片纯度的物质均称为杂质
药物的杂质与限量
杂质与纯度
药物的纯度是指药物的纯净纯度，需从药物的外观性状，理化常数，杂质检查，含量测定等各方面综合评定。
杂质影响药物纯度，使药物活性降低，毒副作用增加。
药物杂质的来源
生产过程中引入的杂质
贮藏过程中引入的杂质
药物杂质的分类
一般杂质（信号杂质）容易引入的杂质
特殊杂质（有关物质）特定药物的生产和贮藏过程引入的
杂质的限量
杂质限量:药物中所含杂质的最大允许量。
控制方法
限量检查法（准确测定含量，只需检查杂质是否超过限量） 杂质限量=标准溶液的浓度×标准溶液的体积/供试品量×100%（L=C×V/S×100%）
对照法（被检杂质的标准溶液和一定量供试品比较）
灵敏度法
比较法
药典检查除纯度检查，还包括有效性，均匀性，安全性
杂质的检查方法
杂质的研究规范
有机杂质在药品质量标椎中的项目名称
杂志检查项目的确定
杂志限度的确定
杂志检查方法的选择与验证
常用检查方法
显色反应检查法
沉淀反应检查法
生成气体的检查法
滴定法
色谱法
薄层色谱法
毛细管电泳法
光谱法
紫外可见分光光度法
红外分光光度法
原子吸收分光光度法
其他方法
热分析法
酸碱度检查法
物理性状检查法
药物中一般杂质的检查
氯化物检查法
原理:药物中微量氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银白色沉淀
硫酸盐检查法
原理:硫酸盐在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊
铁盐检查法
原理:铁盐在盐酸酸性溶液与硫氰酸盐作用生成红色可溶性的硫氢酸铁配离子
重金属检查法
概念:指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。 如，银，铅，汞，铜，铋，
第一法:硫代乙酰胺法
原理:硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液。
第二法:炽灼后的硫代乙酰胺法
适用于难溶于水，硫酸或与水互溶有机溶剂的有机药物，以及含有可与金属离子强配位基团的芳环，杂环药物。
将供试品炽灼破坏为重金属的氧化物残渣，并加硝酸进一步破坏，蒸干。加盐酸
砷盐检查法
第一法:古蔡氏法，金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，用于砷盐的检查
第二法:二乙基二硫代氨基甲酸银法
干燥失重测定法
主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。
水分测定法
基于容量分析法的总量测定。
费休氏法
炽灼残渣检查法
有机药物或挥发性无机药物在硫酸存在的条件下进行碳化和炽灼后所残留的非挥发性，无机杂质的硫酸盐灰分
炽灼残渣（％）=残渣及坩埚重-空坩埚重/供试品重×100%
注意事项:炽灼温度与恒重操作（重金属500-600℃），差值应该小于0.3mg
易炭化物检查法
易炭化物:药物中存在的遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。
比色用对照液
残留溶剂测定法
残留溶剂是指在原料药，辅料或制剂过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。
方法:照气相色谱法
溶液颜色检查法
目视比色法
吸光度比较法
色差计法
溶液的澄清度检查法
澄清度:是检查药品溶液的浑浊程度。
当药物溶液中存在分散的细微颗粒时，直线光通过溶液时，细微颗粒可引起光的散射，测量光的散射就可以体现溶液的浊度。
特殊杂志的检查与鉴定方法
一般包括药物合成中的有机杂质和稳定性试验中的分降解产物。
药物的含量测定与分析方法的验证
药物的含量是指药物中所含主成分的量，是评价药物质量的重要指标。
含量测定的分析方法
容量分析法
适用于对结果准确度与精密度要求较高的样品测定
光谱分析法
专属性稍差，适用于对灵敏度要求较高，样本量较大的分析项目
色谱分析法
用于对方法的专属性与灵敏度要求较高的复杂样品的含量测定
容量分析方法
方法分类
直接滴定
间接滴定
生成物滴定法
剩余量滴定法
有关计算
滴定度
每1ml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量。mg/ml T=m×a/b×M（m为滴定液的摩尔浓度，a，b分别为滴定反应式中被测药物与滴定剂的摩尔数；M为被测药物的摩尔质量。）
含量计算
直接滴定法
含量（％）=V×T/W×100，W为供试品的称取量，V为滴定液的消耗体积，T为滴定度
间接滴定法
生成物滴定法:需考虑被测药物与化合物B以及化合物B与滴定剂三者之间的化学计量关系
剩余量滴定法:（Vb1-Vb2）×Fb×Ta/W×100
适用范围:广泛应用于化学原料药的含量测定
朗伯比尔定律A=Ecl
荧光分光光度法
药物分析方法的验证
内容
准确度
回收率=测得量/加入量×100
重复性，中间精密度，重现性
专属性
在其他成分存在下，采用的分析方法能正确测定被测物质的能力，
鉴别，杂质检查，含量测定均考察专属性
检测限
试样中被测物质能被检测出的最低量
常用方法
直观法
信噪比法
标准偏差法
定量限
试样中被测物质能被定量测定的最低量
方法
信噪比法，通常为10:1
标准偏差（LOQ）
线性
在设计范围内，测定响应值与试样中被测物质的浓度之间呈正比关系
范围
分析方法能达到一定精密度，准确度，线性要求时的高低限浓度或量的区间
耐用性
测定结果不受测定条件变化的影响的承受程度
分析样品的制备
分析目的与样品制备（P178-180）
样品制备的常用方法
直接溶解法
提取分离法
萃取浓集法
化学分解法
水解法
酸水解法（溶于酸）
碱水解法（溶于碱）
锌粉还原法（含I的）
化学衍生法
有机破坏法
酸破坏法
湿法破坏
干法破坏
碱破坏法
氧瓶燃烧法（以氧气作为分解剂）
铂丝，水-氢氧化钠溶液为吸收液，无灰滤纸，空白实验
苯二氮䓬类药物的分析
结构与性质
苯环与七元含氮杂环稠环合成
理化性质
弱碱性
水解性
UV吸收特性
鉴别试验
化学鉴别
沉淀反应
与生物碱沉淀剂作用 生成橙红色沉淀
硫酸荧光反应
溶于硫酸后，在紫外光下，显不同颜色的荧光
特征基团反应
氯化物的鉴别反应
芳伯胺的反应
吸收光谱特征
有关物质与检查
氯氮䓬
三唑仑
含量测定
非水溶液滴定法
非水减量法
非水酸量法
紫外分光光度法
对照品比较法
吸收系数法
甾体激素类药物的分析
结构分类
肾上腺皮质激素
具有孕甾烷母核
雄性激素与蛋白同化激素
孕激素
黄体酮
雌激素
雌二醇
性状与溶解度
白色至微黄色的粉末或结晶性粉末
除钠盐外多数在三氯甲烷中微溶，在甲醇乙醇中微溶，在水中不溶
熔点
比旋度
有手性，有旋光性
甾体激素类药物具有紫外吸收
化学鉴别法
与强酸的显色
官能团的反应
a-醇酮 一呈色
酮基黄色
甲酮基（蓝紫色）
酚羟基 生成红色偶氮染料
炔基的沉淀反应 生成白色炔银沉淀
卤素的反应（有机——无机）
酯的反应 先水解生成羧酸
红外分光光度发
有关物质的检查
有关物质
硒的检查
用二氨基耐萘比色法
残留溶剂的检查
游离磷酸盐的检查
紫外可见光光度法
比色法
四氮唑比色法
柯柏反应比色
巴比妥类药物的分析
结构
母核巴比妥酸的环状丙二酰脲结构
取代基部分
性质
弱酸性（母核）
水解反应（酰亚胺结构）与碱共沸水解释放氨气
与金属离子的反应
银盐反应
先生成可溶性的一银盐，加过量的硝酸银后生成难溶性的二银盐白色沉淀
铜盐反应
颜色，晶形
巴比妥类药物成紫堇色或生成紫色沉淀，喊硫巴比妥的药物呈绿色
钴盐反应
巴比妥类药物生成紫堇色配合物
汞盐反应
巴比妥类药物与硝酸汞和氯化汞生成白色汞盐沉淀
与香草醛的反应
在浓硫酸存在下巴比妥药物与香草醛生成棕红色
紫外吸收光谱（电离级数）
薄层色谱行为特征
显微结晶
巴比妥类药物酸性溶液开始结晶成球形后变花瓣状
巴比妥类药物钠盐析出结晶
巴比妥与硫酸铜吡啶 生成十字形的紫色结晶
丙二酰脲反应
铜盐反应
硫元素鉴别
不饱和取代基的鉴别
与碘试液生成棕黄色
与高锰酸钾，将紫色还原为棕色的二氧化锰
利用芳环取代基的鉴别实验
硝化反应生成黄色硝基化合物
与硫酸亚硝酸钠的反应
特征熔点行为
鉴别苯巴比妥及其钠盐
有关物质检查
苯巴比妥的特殊杂质检查
酸度
乙醇溶液的澄清度
中性或碱性物质的溶解度不同
斯司可巴比妥钠
溶液的澄清度
中性或碱性物质的溶解度
银量法
溴量法
酸碱滴定法
在水-乙醇混合溶剂中的滴定
在胶束水溶液中的滴定
在非水溶液滴定
对氨基苯甲酸酯和酰本胺类局麻药物的分析
结构（亲水性胺基，中间连接功能基，亲脂性芳香环）
芳伯氨基特性（重氮化偶合反应）
水解特性（酯键）
弱碱性
与重金属离子反应特性（生成有色的配位化合物沉淀）
吸收光谱特性（苯环）
其他特性
重氮化偶合反应
生成有色的偶氮染料
与金属离子反应
盐酸利多卡因鉴别
与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物
盐酸普罗卡因胺的鉴别方法
浓过氧化氢氧化成羟肟酸，在与三氯化铁作用生成配位化合物
水解产物反应
盐酸普罗卡因的鉴别方法
与氢氧化钠生成白色沉淀，加热，变成油状物……
制备衍生物测定熔点
盐酸丁卡因
硫氰酸铵生成白色沉淀
紫外吸收光谱
红外吸收光谱（特征性强，专属性好）
特殊杂质与检查
对氨基苯甲酸类杂质的检查
酰本胺类局麻药
亚硝酸钠滴定法
永停滴定法指示反应终点
加适量溴化钾，加快反应速度
不同的酸中重氮化反应速度（溴＞氯＞硫酸＞硝酸）
非水溶液滴定法（现象更明显）
冰醋酸与酸酐溶液
电位法指示终点
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
游离羧基，苯环，还有一些特殊基团
主要理化性质
酸性，领位效应使酸性增强
水解性（酰胺键水解反应）
基团或元素特性（F，Cl，S）
与三氯化铁反应
水杨酸反应
生成紫堇色配位化合物
酚羟基反应
对乙酰氨基酚加三氯化铁显蓝紫色
吡罗昔康（玫瑰红）美洛昔康噻嗪（淡紫红色）
缩合反应
二苯酮结构，酸性条件下，与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物
重氮化偶合反应
芳伯氨基，酸性，亚硝酸钠重氮化反应，生成红色偶氮化合物
其他反应
水解反应
阿司匹林与碳酸钠加热水解，加硫酸生成白色沉淀
双水杨酯与氢氧化钠煮沸，白色沉淀
元素反应
氯元素
有机——无机——硝酸银
硫元素
与硫酸铅生成硫化铅黑色沉淀
阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查
阿司匹林及双水杨酯的合成
游离水杨酸的检查
对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查
合成
对氨基酚，对氯苯乙酰氨
含量测定（游离羧基的酸性和芳环的紫外吸收特性）
原料药测定法
返滴定法
水解后剩余量滴定法
药物制剂分析法
