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【生物化学】激素及其受体介导的信号转导
【生物化学】17激素及其受体介导的信号转导知识总结，包括细胞间通讯、激素的一般性质、激素作用的一般特征、激素作用的详细机制等等。
编辑于2022-06-26 11:26:49- 激素
- 信号转导
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【生物化学】17激素及其受体介导的信号转导
* [与抗体结合的同位素标记的激素] / [游离的同位素标记的激素] 为纵坐标
激素及其受体介导的信号转导
细胞间通讯
间隙连接
最简单、最直接的方式
膜表面蛋白构成孔道，进行小分子沟通或传递
通过特殊的化学物质作为信号分子
要先与特定细胞上的专一性受体结合，然后才能发挥作用
激素
功能
对生长和分化、生殖和发育、内环境的稳定、代谢和营养供应等方面的调节
一个单一的激素可能有多种调节功能
一种调节功能可能由好几种激素完成
生长因子
细胞因子
神经递质
激素的一般性质
激素的定义
经典定义
激素是由特定的组织产生并分泌到血流之中，通过血液的转运到达特定细胞、组织或器官，而引发这些细胞、组织或器官产生特定的生理、生化反应的一类化学物质
现代定义
激素是一类非营养的、微量就能起作用的在细胞间传递信息的化学物质
在机体内的浓度很低
一般在微摩尔每升或更低
生长因子、细胞因子和神经递质等许多重要的细胞间信号分子都可归为激素
涉及名词
内分泌细胞
分泌激素的细胞
靶细胞
受激素作用的细胞
激素作用的分类
内分泌激素
距靶细胞较远
神经内分泌激素
作用较远
由某些特化的神经细胞分泌，也称神经激素
神经内分泌细胞
合成和分泌神经激素的神经细胞在结构上属于神经系统而非内分泌系统
意义
将机体的两大调节系统——神经系统与内分泌系统有机地整合在一起，大大扩充了机体的调节功能
旁分泌激素
只作用于邻近的细胞，作用时间短
自分泌激素
作用于原来分泌它的细胞
内部分泌激素
在细胞内合成后不需要分泌到胞外，而是留在原来的细胞内起作用
这些蛋白质即带有指导它们分泌到胞外的序列，又带有细胞核定位信号序列（NLS）
激素的化学本质、分类和生物合成
根据来源的化学本质
肽类或蛋白质激素
固醇类激素
衍生于胆固醇
氨基酸衍生物激素
脂肪酸衍生物激素
按照溶解性质
水溶性激素
脂溶性激素
脂溶性和水溶性激素的主要差别
脂溶性激素通常很容易通过生物膜，因此难以贮存在胞内，一般在需要的时候才被合成（除甲状腺素）
水溶性激素可以被包被在具有膜结构的囊泡内，在体内贮存方便，需要的时候可立即分泌出去
脂溶性激素很难溶于水，在动物体内需要与血清中特殊的转运蛋白结合后才能转运
这种结合反过来保护了激素，提报了激素的稳定性
除了一些小肽，绝大多数水溶性激素的转运并不需要与血清蛋白结合，使它们很容易被代谢掉
脂溶性激素的疏水性质允许它们自由通过细胞膜，与胞内受体结合，产生细胞内效应
水溶性激素不能通过质膜，必须与细胞膜上的受体结合才能发挥作用
激素的合成
肽类和蛋白质激素
绝大多数由单一的基因编码
少数由两个或两个以上的基因编码
以前体的形式被合成
最初的形式通常是前激素原
* 在N端含有指导其进入内质网的信号序列 * 进入ER后被切除，变成激素原 * 含有多余的“原序列” * 在高尔基体被切除，转变成有功能的激素
固醇类激素
主要在sER合成，但有少数反应发生在线粒体
合成某种固醇类激素只需要有相关的酶
氨基酸衍生物激素
主要是通过对氨基酸的侧链修饰而成
脂肪酸衍生物激素
主要由花生四烯酸在特定的酶催化下形成
激素的定量
放射免疫测定法（RIA）
特点
特异性来自抗原与抗体之间高度专一性的可逆结合
灵敏度在于放射性同位素的引入
基本原理
######
作标准曲线
加入的 [没有标记的激素+同位素标记的激素] 为横坐标
激素作用的一般特征
特异性
定义
一种激素只能作用于一种或一类细胞的现象
只有特定的细胞才存在特定激素的受体
受体的基本概念
定义
受体是存在于细胞中的一种特殊成分，它能够识别并结合源自细胞外的各种信号配体，形成可逆的二元复合物，由此引发出特定的生物学效应
激素的受体总是蛋白质
往往有一些修饰
受体的基本性质
与配体结合的高度专一性
同工受体
同一种激素所具有的在结构和功能上有区别的几种受体
同一种激素与不同的受体结合可能产生不同的效应，甚至是相反的效应
与配体结合的可逆性
与配体的结合方式一般是以非共价键相连
有利于激素作用的终止
特例
独脚金内酯
* 在作用时，一开始会受到α/β水解酶DWARF14作用发生水解，转变成有活性的形式，随后于受体形成共价键，继而诱导受体的构象发生变化并激活受体
与配体结合的高亲和性
虽然激素在体内的浓度很低，但仍然能够识别并结合相应的受体
Ka
亲和常数
与配体的结合可产生强大的生物学效应
与配体结合的饱和性
细胞上一种受体的数目并不是恒定的
调节受体数目的主要原因是激素本身
激素浓度的提高或激素长时间与靶细胞接触都可引起受体数目的下调
受体的分类和结构
细胞膜受体
都属于膜内在蛋白
分类
G蛋白偶联受体（GPCR）
* 一般都具有标志性的7次跨膜结构 * 又称7次跨膜受体（7TM） * 功能与G蛋白紧密偶联 * 与G蛋白作用的结构域位于细胞质基质一侧第五个和第六个α螺旋之间的环上
离子通道受体
* 通常是位于细胞膜上的水溶性通道 * 默认状态通常是闭合，受到特定的信号刺激后开放 * 分类 * 电位门控的离子通道 * 打开信号是与动作电位相关联的膜电位的变化 * 信使门控的离子通道 * 打开通道的是特殊的第二信使 * 配体门控的离子通道 * 打开信号是与充当配体的激素结合
酶受体
* 有潜在的酶活性 * 只有在与相应的激素配体结合以后，酶活性才被激活 * 这些激素相当于是酶的别构激活剂
无酶活性但直接与细胞质内酪氨酸蛋白激酶相联系的受体
死亡结构域受体
* 在细胞质基质一侧有死亡结构域 * 与细胞凋亡有关
细胞内受体
分类
细胞质受体
细胞核受体
孤儿受体
不能确定配体的细胞内受体
至少含有的活性部位
负责与激素结合的活性部位
负责与DNA上特殊的碱基序列结合的特殊部位
* DNA上的特殊序列称为激素应答原件（HRE） * 结合HRE的部位有一种特殊的结构模体——锌指结构
让受体之间形成二聚体的活性部位
负责激活（少数是抑制）基因的转录的活性部位
胞质受体还有一个活性部位
* 在没有受体的时候，该部位与HSP90以及HSP70结合，HSP90又与免疫亲和蛋白（IP）结合 * 当受体与激素结合后，受体构象发生变化，导致HSP90、HSP70、IP的释放
高效性
表现
很低的浓度就能作用于靶细胞，诱发靶细胞产生强烈的生物学效应
原因
激素与受体的亲和力极高
激素在作用过程中存在级联放大的机制
可能需要“第二信使”
水溶性激素可能需要
效应器
催化第二信使合成的酶
常见的第二信使
cAMP
cGMP
1, 4, 5-三磷酸肌醇（IP3）
Ca2+
二酰甘油（DAG或DG）
可能产生“快反应”或“慢反应”
快反应
有的激素一旦作用，靶细胞可能在很短的时间内就能产生特殊的生物学效应
反应强度与激素浓度呈正相关
反应持续时间通常不长
慢反应
有的激素在作用后，靶细胞需要较长时间才能产生特殊的生物学效应
反应强度与激素浓度在短时间内的波动无关
反应持续时间较长
水溶性激素一般产生“快反应”
脂溶性激素一般产生“慢反应”
一些激素即可产生快反应，又可产生慢反应
脱敏性
激素的脱敏作用
一种激素在与其靶细胞长时间接触后，靶细胞倾向于降低其反应性
原因
受体数目的下调
受体经历了共价修饰，如磷酸化
时效性
产生原因
靶细胞存在各种信号终止的机制，可在不同的环节起作用
保证了靶细胞不会持续地受到一种激素作用
为靶细胞接受下一轮激素的作用做好了准备
当细胞的一条信号通路启动以后，该通路上某一个被激活的成分通常又作为同一条途径的抑制剂
抑制剂的作用略滞后于激活剂
激素作用的详细机制
激素作用的一般过程
激素的合成与分泌
激素被转运到靶细胞
激素与靶细胞膜或靶细胞内特异性受体结合，致使受体激活
靶细胞内的一条或几条信号通路被启动
靶细胞产生特定的生物学效应
信号的终止
脂溶性激素的作用机制
作用特点
脂溶性激素的受体通常位于细胞内
质受体的作用机制
脂溶性激素与受体结合
受体构象改变
与受体结合的HSP90、HSP70、IP被释放
受体上被结合蛋白屏蔽的细胞和定位信号（NLS）及负责与HRE结合的结构域暴露
在NLS的指导下，激素与受体的二元复合物（HR）从核孔进入细胞核
HR形成二聚体(HR)2
二聚体通过受体上的锌指模体结构与DNA分子上高度特异性的HRE结合
不同脂溶性激素的HRE不同
通过受体上激活基因转录的结构域将组蛋白乙酰转移酶（HAT）招募进来，催化HRE周围染色质上的组蛋白发生乙酰化修饰
组蛋白乙酰化促使局部的染色质从不利于基因表达的紧密构象变成有利于基因表达的松散构象
相关基因表达
核受体的作用机制
常见作用方式
受体闲置时会与HSP90结合
激素与受体结合后，HSP90解离
受体形成二聚体(HR)2
二聚体与HRE结合，并通过招募HAT激活特定的基因表达
特殊的核受体
受体在没有激素时已经与HRE结合，同时与组蛋白去乙酰酶（HDAC）结合
HDAC保持局部染色质处在浓缩的构象，阻止附近基因的表达
激素与受体结合后，HDAC释放，HAT被招募，催化组蛋白乙酰化修饰，促进下游基因的表达
水溶性激素的作用机制
与G蛋白偶联的受体系统
G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）
功能
作为一种中间接受体，在受体和效应器之间传递信号
种类
异源三聚体G蛋白
* 结构 * 属于脂锚定蛋白 * 含3种亚基 * α亚基 * 能结合激素的受体、腺苷酸环化酶和GTP * 具有缓慢的GTP酶活性 * β亚基 * 能结合Mg2+ * 具有β螺旋桨结构 * 内有多个称为WD的重复序列 * 在结构上稳定α和β亚基的结合 * γ亚基 * 含有异戊二烯化修饰 * 通常与β亚基形成复合物 * 分类 * Gs * 刺激腺苷酸环化酶（AC）的活性 * α亚基能受霍乱毒素催化发生化学修饰 * Gi * 抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性 * α亚基能受百日咳毒素催化，发生化学修饰 * Gq * 激活磷脂酶C（PLC）的活性 * Go * 激活K+通道 * Golf * 刺激AC的活性 * Gt * 激活一种专门水解cGMP的磷酸二酯酶的活性 * 味觉素 * 因味道不同，可以激活或抑制AC，可以激活PLC * 发挥功能 * 结合GDP时 * α亚基与β、γ亚基结合在一起，没有活性 * GTP取代GDP * α亚基与β、γ亚基解离，随后去激活效应器 * β和γ亚基组成的二聚体有时也会起作用
小G蛋白
* 结构 * 一般只由一条肽链组成 * 与三聚体G蛋白的α亚基相似 * 分类 * Ras蛋白 * 参与许多生长因子的信号转导 * Ran * 帮助蛋白质进出细胞核 * Rab蛋白 * 参与真核细胞内的小泡定向和融合 * ARF * 参与形成小泡外被体 * Rho * 调节肌动蛋白细胞骨架 * 参与蛋白质生物合成的某些起始因子、延伸因子和终止因子
两种形式
与GDP结合的无活性形式
与GTP结合的活性形式
G蛋白循环
* * GEF * 促进GDP/GTP交换的鸟苷酸交换因子 * 使G蛋白从与GDP结合的形式变为与GTP结合的形式 * GAP * 促进GTP水解的GTP酶激活蛋白 * 激活小G蛋白的GTP酶活性 * 提高α亚基的GTP酶活性
GPCR（G蛋白偶联受体）
G蛋白被这类受体激活后，要么去激活靶细胞膜上特定的酶的活性，要么去调节特定的离子通道的活性
被激活的GPCR实际上是一类特殊的GEF
与Gs或Gi蛋白偶联的腺苷酸环化酶系统
Gs：以肾上腺素为例
* 靶细胞有多种，受体也有多种 * 对肝细胞的作用机理 * * β受体与肾上腺素结合后，构象发生变化 * β受体充当GFE，刺激细胞质种的GTP取代原来与Gsα亚基结合的GDP，Gs蛋白激活 * Gsα-GTP与β、γ亚基解离后，可独立激活位于细胞膜内侧的AC * 激活的AC以ATP为底物，催化cAMP的合成 * cAMP作为肾上腺素的第二信使，激活蛋白激酶A（PKA） * cAMP还可激活其他通路 * PKA * 受cAMP直接激活的蛋白激酶 * 功能 * 催化ATP上的γ磷酸基团转移到蛋白质的Ser-OH或Thr-OH上 * Ser/Thr通常位于RRXS/TX序列模体上 * X为疏水AA * 结构 * * 由两个调节亚基（R）和两个催化亚基（C）组成 * R2C2 * 此时无活性 * R亚基上存在一个假底物序列RRXAX，相当于C亚基的内源竞争性抑制剂 * R亚基结合2*cAMP后，即与C亚基解离 * C亚基上的活性中心得以充分暴露，PKA即被激活 * R亚基在特定情况下也能独立行使功能 * 能配合C亚基的作用，抑制一种磷蛋白磷酸酶的活性，这种磷蛋白磷酸酶负责终止由PKA激活的糖原磷酸解作用 * A激酶锚定蛋白（AKAP） * 存在于很多细胞中 * 可与PKA的R亚基结合，将其限定在细胞特定的区域 * 还可结合其他的酶 * PKI * 蛋白激酶抑制剂 * 可通过自带的假底物序列，抑制C亚基的活性 * PKA激活的“快反应” * PKA在肝细胞中的主要底物是 * 糖原磷酸化酶b激酶 * 结构 * α4β4γ4δ4 * δ亚基 * 为钙调蛋白，能够结合Ca2+ * γ亚基 * 催化亚基 * α、β亚基 * 调节亚基，能被磷酸化修饰 * 一旦受到PKA的磷酸化修饰，糖原磷酸化酶b激酶就被激活 * 激活的糖原磷酸化酶b激酶以糖原磷酸化酶b为底物，使其发生磷酸化修饰进而转变成有活性的糖原磷酸化酶a * 糖原磷酸化酶a即可催化糖原的磷酸解反应 * PKA激活的“慢反应” * cAMP激活PKA后，单独的C亚基进入细胞核，催化CRE结合蛋白（CREB）的磷酸化 * 磷酸化的CREB与DNA上的cAMP应答原件（CRE）结合，将由CREB结合蛋白（CBP）和p300蛋白所形成的HAT酶复合物招募过来，共同激活下游基因的表达
Gi
* 典型例子 * 肾上腺素通过α2受体 * 乙酰胆碱通过M2和M4受体 * 趋化因子通过CXCR4受体 * 功能 * 抑制AC活性，与Gs相拮抗
与Gq蛋白偶联的磷酸肌醇系统
涉及激素
* 促性腺激素释放激素（GnRH） * 促甲状腺素释放因子（TRF） * 精氨酸加压素（AVP） * 血管紧张素II/III * 肾上腺素（通过α1受体）
以GnRH为例
* 由下丘脑分泌，受体位于脑垂体前叶的某些细胞上 * 作用机理 * * GnRH与受体结合后，受体的构象发生变化从而激活了Gq * 激活过程类似于Gs的激活 * Gq激活的效应器为一种对磷脂酰肌醇特异性的磷脂酶C-β（PLC-β） * PLC-β催化位于靶细胞膜内侧的4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解为DG和IP3 * DG和IP3均为GnRH的第二信使 * IP3的功能 * IP3生成后即被释放到细胞质基质，并与ER上的受体结合，促使与受体偶联的Ca2+通道开放 * 贮存在内质网腔的Ca2+得以释放 * Ca2+可视为另一种第二信使，或第三信使 * Ca2+的功能 * 与DG和磷脂酰丝氨酸一道激活蛋白激酶C（PKC） * Ca2+传感器蛋白 * 受到Ca2+激活的蛋白质 * 具有α螺旋-环-α螺旋或EF手相结构模体，能结合Ca2+ * 典型例子 * 钙调蛋白（CaM） * 热稳定的酸性蛋白，存在于所有的真核细胞中，在进化上具有高度的保守性 * 受Ca2+激活后，能与相关蛋白质或酶发生相互作用，激活其活性 * 典型例子 * cAMP磷酸二酯酶 * 肌球蛋白轻链激酶 * 糖原磷酸化酶b激酶 * CaM作为永久性亚基发挥调节作用 * 依赖于CaM的蛋白激酶II（CaMPK II） * 由12个亚基组成，排列成双层六边形 * 所有亚基都能够与CaM结合，具有催化活性，并能发生自我磷酸化 * 钙调磷酸酶 * 可水解蛋白质分子上的磷酸基团，从而抵消激酶的作用 * CaM临时作为酶的亚基，调节其活性 * IP3还可进一步磷酸化成IP4、IP5、IP6，也可以充当信使分子 * 1, 3, 4, 5-四磷酸肌醇（IP4） * 在某些细胞可激活质膜上的Ca2+通道 * DG的功能 * 激活PKC * PKC * 结构 * 只由一条肽链构成，活性中心仅靠C端 * 中间部分是结合Ca2+的区域 * 含有“假底物”的调控序列区在N端 * 激活机制 * 无活性的PKC溶解在细胞质基质中，其活性中心被假底物序列占据 * DG产生后，PKC被招募到细胞膜内侧 * 1*PKC可与1*DG、1*Ca2+、4*磷脂（主要是磷脂酰丝氨酸）结合，导致其激活 * 功能 * 激活后可催化多种靶蛋白或酶发生磷酸化修饰 * 被修饰的AA也是Ser/Thr * 主要底物 * 膜受体 * 膜转运蛋白 * 细胞骨架 * 与细胞的分泌相关 * 许多重要代谢途径中的限速酶
视觉、嗅觉、味觉产生的分子机制
高等动物视觉的形成
* 视网膜细胞内部的圆盘状小囊泡的膜上 * Gt * 视紫红质 * 光子的受体 * 结构 * 视蛋白 * 视黄醛 * 醛基与视蛋白上一个Lys ε-NH2形成希夫碱 * 形成过程 * * 没有接受光子时，视紫红质中的视黄醛为11-顺视黄醛 * 视紫红质捕捉到光子信号，11-顺视黄醛转变为全反式视黄醛 * 视蛋白的构象发生一系列变化，每一种构象状态都有特定的光吸收峰，直到全反式视黄醛与视蛋白相连的共价键破裂 * 释放出来的全反式视黄醛可重新转变为11-顺视黄醛 * 处于这种状态下的视蛋白称为激发态视蛋白（O*） * O*可作用于Gt蛋白，导致其激活 * Gtα-GTP激活位于同一种膜上的cGMP磷酸二酯酶（G-PDE） * G-PDE催化视网膜细胞内的cGMP水解，导致浓度降低 * cGMP浓度降低导致细胞膜上cGMP门控的Na+通道关闭 * 导致视网膜细胞膜的超极化 * 实现了光信号到电信号的转变
嗅觉的形成
* 嗅觉受体细胞 * 嗅觉受体种类极多 * 每一个嗅觉受体细胞只表达多个嗅觉受体蛋白基因中的一个 * 形成机制 * * 嗅觉受体蛋白在与相应的气味分子结合以后即被激活，并激活相偶联的Golf蛋白 * 被激活的Golf蛋白转而激活膜上的AC，催化产生cAMP * cAMP作为第二信使，打开嗅觉受体细胞膜上的离子通道，引发Na+和Ca2+内流，导致膜的去极化
味觉的形成
* 与嗅觉相似 * 形成机制 * 味蕾上含有另外一个家族的GPCR，能与各种味觉分子结合 * 结合后能通过味觉素（一种G蛋白），将味觉信号转化成cAMP或IP3 * 由第二信使诱发味觉受体细胞（TRC）的去极化和Ca2+的释放
酶受体系统
受体鸟苷酸环化酶系统
受体具有潜在的鸟苷酸环化酶（GC）活性，不需要G蛋白
以cGMP为第二信使
涉及激素
心房利钠肽（ANP）
* 也称心钠素或心房利钠因子（ANF） * 由心房上特殊的细胞合成和分泌 * PKC促进其分泌 * PKA抑制其分泌 * 主要作用于肾小管细胞或平滑肌细胞 * 作用机制 * * 与受体结合后诱导受体构象发生变化，形成二聚体 * 使其位于细胞质一侧的GC随后被激活 * GC催化细胞质里的GTP环化形成cGMP * cGMP作为第二信使，激活依赖于cGMP的蛋白激酶（PKG） * PKG也是一种Ser/Thr激酶 * PKG可催化靶细胞内的一系列靶蛋白或靶酶进行磷酸化修饰，产生一系列生物学效应 * 平滑肌松弛 * 血压降低 * 利钠 * 利尿
脑利钠肽（BNP）
C型利钠肽（CNP）
受体酪氨酸蛋白激酶系统（RTK）
对细胞生长和分裂极为重要
重要特征
通过该系统发挥作用的激素除了胰岛素外，还有许多生长因子
* 生长因子 * 一类能够促进细胞生长和分裂的物质 * 在化学本质上通常为多肽或蛋白质 * 一般以旁分泌或自分泌的方式起作用
受体具有潜在的酪氨酸蛋白激酶的活性
受体具有高度保守的结构，一般可分为三个功能区
* 配体结合区 * 位于肽链的N端 * 具有多个潜在的糖基化位点 * Asn-X-Ser/Thr * X代表任何AA * 富含Cys * 跨膜区 * 一段单跨膜的疏水α螺旋 * 胞内酪氨酸激酶区 * 受相关的生长因子的控制 * 底物 * 受体本身 * 改变了受体的电荷和构象 * 进一步刺激受体所具有的酪氨酸激酶的活性 * 为招募含有SH2结构域的蛋白质与受体的结合创造了条件 * 细胞内其他一些蛋白质
一般都会激活特定基因的表达
酪氨酸残基的脱磷酸化由专门的蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）催化
* 其中某些磷酸酶也作为受体定位在细胞膜上
与细胞的癌变有密切的联系
* 癌基因 * 定义 * 在高等动物和肿瘤病毒的基因组内的一类与癌症发生相关的基因 * 分类 * 原癌基因（细胞癌基因） * 存在于高等动物基因组中的癌基因 * 在正常的细胞内是良性的，主要起着调节细胞生长和分化的作用 * 分类 * 蛋白激酶类 * 基因产物具有蛋白激酶的活性 * 生长因子类 * 基因的产物本质上属于生长因子 * 生长因子受体类 * 基因产物定位于某些细胞的质膜上，充当生长因子的受体 * 小G蛋白类 * 转录因子类 * 基因的产物是一类调节基因转录的蛋白质因子 * 病毒癌基因 * 存在于肿瘤病毒基因组之中的癌基因 * 随病毒感染进入细胞内，表达后干扰正常的信号转导而导致细胞癌变 * 产物大多数是某种生长因子和某些机组作用系统中某一成分的类似物
作用机制
以EGF为例
* * EGF受体是单一的糖蛋白，与EGF结合后，在细胞膜上的流动性增强，使两个受体分子相互靠近形成二聚体，并自我磷酸化 * 其潜在的酪氨酸激酶的活性激活 * 形成二聚体的好处 * 让单体之间可相互催化对方的磷酸化反应 * 自我磷酸化可使激酶的活性进一步增强 * 同时含有SH2和SH3结构域的接头蛋白（如哺乳动物的Grb2或线虫的Sem-5），会在一头用它的SH2结构域内一个带正电荷的口袋与磷酸化的Tyr结合，另一头用SH3结构域内一个疏水的口袋与Sos蛋白的C端一段富含Pro的疏水肽段结合 * 某些细胞中，Grb2/Sem-5·Sos复合物还需要通过另一种接头蛋白Shc与激活的受体结合 * Sos蛋白被招募到细胞膜，直接作用位于细胞质基质一侧的Ras蛋白 * Sos蛋白 * 一种鸟苷酸交换因子 * 能够激活Ras * Ras蛋白 * 一种小G蛋白，通过异戊二烯基团锚定在细胞膜上 * 与其他G蛋白一样，也有两种形式 * * 被激活的Ras蛋白（Ras·GTP）再激活下游的Ser/Thr蛋白激酶链 * 受Ras蛋白激活的Ser/Thr蛋白激酶 * 多数是原癌基因的产物 * 种类 * Raf蛋白 * 也成为促分原活化的蛋白激酶激酶激酶（MAPKKK或MAP3K） * 由Ras蛋白直接激活，也可以受PKC催化的磷酸化而激活 * 激活后，可磷酸化激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶（MAPKK或MAP2K） * MAPKK也称MEK * 一种双功能激酶 * 能对MAPK在TEY序列中的Thr和Tyr同时进行磷酸化修饰，激活促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK） * MAPK * 最初称为胞外信号调节的激酶（ERK） * 可催化至少三类蛋白质发生磷酸化修饰 * MAPK相作用的激酶（MNK） * 可催化CREB发生磷酸化
见PKA激活的慢反应
* 核糖体蛋白S6激酶（RSK） * 催化真核生物核糖体40S小亚基上的S6蛋白质发生磷酸化修饰，从而调节靶细胞内的翻译 * 一些转录因子 * 转录因子再进一步激活参与细胞分裂的基因表达 * 促进MAPK磷酸酶-1（MKP-1）的基因表达 * 催化MAPK的去磷酸化，终止MAPK的作用
以胰岛素为例
* 胰岛素受体 * 由α和β亚基组成，切割自同一条肽链，通过二硫键形成一个单体 * * 胰岛素与α亚基的结合可导致两个单体形成二聚体 * 位于β亚基C端的酪氨酸激酶活性被激活 * 聚合在一起的单体相互催化对方发生磷酸化，进一步激活受体的酪氨酸激酶活性 * 胰岛素受体的底物有多种 * 胰岛素受体底物（IRS） * IRS1 * 最重要的IRS * 磷酸化后可招募和激活细胞内一系列含有SH2结构域的蛋白质 * PLC-γ * 启动磷酸肌醇系统 * Grb2/Sos * 启动MAPK通路 * 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） * 可催化PIP2转变成PIP3 * PIP3再激活细胞内的蛋白激酶B（PKB） * PKB * 也称Akt * 在脂肪细胞和肌细胞可促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）从细胞内的小囊泡膜以为到质膜上 * 促进脂肪和蛋白质的合成 * 通过磷酸化使糖原合酶激酶（GSK）失活，激活糖原合酶，促进糖原合成 * 异常磷酸化可阻止其与其他蛋白质相互作用，从而造成机体对胰岛素的抵抗
受体丝氨酸/苏氨酸激酶系统
受体酪氨酸磷酸酶系统
NO系统
NO
一种性质活泼的气体小分子，化学本质就是自由基
很容易通过细胞膜扩散到邻近的细胞
硝化甘油在体内可释放出NO
生物合成
由一氧化氮合酶（NOS）催化产生
* 前体是L-Arg * 2Arg + 3NADPH + H+ =2瓜氨酸 + 2NO + 4H2O +3NADP+
NOS
* 结构 * 两个相同的亚基 * 每个亚基含有1*FMN，1*FAD，1*四氢生物喋呤，1*高铁血红素 * 种类 * 神经元型（nNOS或NOS1） * 主要存在于神经细胞 * 可溶性，存在于细胞质基质 * 呈组成型表达 * 在细胞内需要Ca2+-CaM的激活 * 细胞因子诱导型（iNOS或NOS2） * 主要分布在肝细胞和一些免疫细胞 * 可溶性，存在于细胞质基质 * 只有在机体处于胁迫状态的条件下才被诱导表达 * 一旦表达，可存留很长时间 * 活性与Ca2+浓度无关，但仍依赖于CaM的结合 * 内皮细胞型（eNOS或NOS3） * 主要分布在内皮细胞 * 脂锚定蛋白 * 呈组成型表达 * 在细胞内需要Ca2+-CaM的激活
许多细菌也表达NOS
在植物体内
* 主要通过硝酸还原酶产生
生物学功能
反应性极强，可参与许多反应
* 在巨噬细胞和单核细胞中 * 能与超氧阴离子（O2-）结合形成毒性更强的超氧亚硝酸（OONO-） * OONO-可迅速分解成高度反应性的自由基OH·和NO2 * OH·可用来杀死被吞噬进来的细菌
最强劲的血管扩张剂
* 在合成后，通过自由扩散经间隙连接，从内皮细胞进入平滑肌 * 与平滑肌中的一种可溶性的鸟苷酸环化酶的血红素辅基结合，诱导其构象发生变化并激活 * 激活的GC催化产生cGMP * cGMP激活PKG的活性 * PKG可激活平滑肌细胞膜上的一种Ca2+激活的K+通道的活性 * 导致平滑肌细胞的超极化 * PKG还可激活肌球蛋白轻链磷酸酶，促使肌球蛋白乒联脱磷酸化，使平滑肌松弛
阴茎海绵体中
* 性刺激可促进NO的释放 * NO使cGMP产生增加 * cGMP使血液流入阴茎增多，同时使阴茎静脉窦充血膨大而使血液回流受阻
在神经细胞中
* 充当神经递质 * 传递信息的方向并不是只能从突触前神经元到突触后神经元，而可以作用邻近的几个神经元，包括一些没有通过突出联系的神经元 * 其极短的半衰期使其作用被限制在有限的区域，不需要专门的酶将其分解或重吸收 * 通过cGMP的级联作用有助于维持长时程增强（LTP），从而参与学习和记忆 * LTP * 在高频率的化学突触刺激下突触强度持续增强的现象
在胃肠道不同的部分
* 作为一种非肾上腺能或非胆碱能神经递质，导致胃肠平滑肌的松弛 * 提高其贮存食物和消化液的容量
在植物体内
* 作为一种发育调节物 * 能够促进发芽、叶子伸展和根生长，推迟叶子衰老和果实成熟 * 作为植物抵抗不相容的病原体的关键信号 * 诱发抗性相关的高敏感细胞死亡 * 能激活一些防御基因的表达 * 在植物获得系统抗性中起作用 * 与蛋白质分子上的Cys-SH共价结合，使-SH转化为-SNO * 导致蛋白发生亚硝基化 * 对多种蛋白质的功能具有调节作用
对细菌
* 保护细菌，应对氧化胁迫和多种抗生素的作用以及宿主的免疫反应
JAK-STAT信号转导系统
受体本身无酶活性，但与酪氨酸蛋白激酶偶联，与RTK系统相似
受体离子通道信号转导系统
导致膜电位的改变
通过死亡结构域受体起作用的信号转导系统
导致细胞凋亡
信号的终止
HR解离
一旦HR解离，受体就恢复到非活性构象状态
解离下来的激素要么被代谢掉，要么被重吸收
如果本来可被代谢分解或重吸收的激素不能代谢或者不能重吸收，就会使得相应激素过度作用，导致机体功能紊乱
受体脱敏
过程会因激素的不同而不同
某些GPCR经G蛋白偶联受体激酶（GPCRK）作用发生磷酸化修饰，与胞内的β-拘留蛋白结合
抑制GPCR的活性
充当网格蛋白的适配体，使受体更容易发生网格蛋白介导的内吞
第二信使的降解或去除
cAMP和cGMP可分别被专门水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（A-PDE和G-PDE）水解为5'-AMP和5'-GMP
A-PDE本身就是PKA的底物，PKA激活后不久，A-PDE也被磷酸化激活
cAMP被水解后，PKA回到无活性的四聚体状态
磷酸肌醇系统中
IP3可被磷酸酶依次水解成IP2、IP、肌醇
肌醇可作为重新合成PI的原料，PI又可在激酶的催化下变成PIP2，从而为PLC-β补充底物
DG可通过脂循环重新转变为磷脂，或者被进一步水解为甘油和脂肪酸
DG2号位-OH水解下来的一般是花生四烯酸，可转变为前列腺素等多种生理活性物质，作用于邻近的细胞，引起其他生物学效应
Ca2+可被钙泵重新泵回到内质网腔
依赖于Ca2+激活的蛋白质和酶恢复到原来的无活性状态
G蛋白的自我灭活
所有G蛋白本身都具有GTP酶活性，但活性不高
GAP可以激活G蛋白的GTP酶活性
蛋白质的去磷酸化
磷酸化蛋白质磷酸酶（PPP）
催化磷酸酯键水解
让被激酶修饰的蛋白质恢复到原来的脱磷酸化状态
信号转导的整合
几种信号转导系统之间存在着多种形式的相互作用
激酶在信号的整合中可能起着很重要的作用
细胞可能存在两种整合机制
两条通路上的蛋白激酶被激活后，以同一种蛋白质位底物，但磷酸化位点不同
这种蛋白质在受到来自两条通路上的不同的蛋白激酶催化后，即充当整合蛋白，将两条通路上的信号合并整合以后再向下游传递
两条通路上的蛋白激酶被激活后，作用于两种不同的蛋白质，而两种蛋白质在分别磷酸化后，可相互聚合形成二聚体
两条通路上的信号交汇到一种二聚体蛋白质上
激素的分泌及调节
决定作用于靶细胞的激素的有效浓度的因素
产量
控制激素浓度最重要的环节
转运速率
半衰期
高等动物激素
释放在原则上是短促爆发式的
导致激素爆发式释放的刺激因素
来自神经系统的动作电位
血浆和细胞外液的化学变化
其他激素的作用
反馈抑制的类型
长反馈环路
靶腺分泌的最终激素与中枢神经系统（CMS）、下丘脑或脑垂体上内源的受体结合，阻止激素从这些细胞的释放
短反馈环路
脑垂体分泌的激素与下丘脑上的内源受体结合，最终抑制下丘脑分泌释放激素
超短反馈环路
下丘脑分泌的释放激素抑制自身的分泌