导图社区 第十八章：抗生素
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第14章DNA的生物合成读书笔记
抗生素(Antibiotics)
概述
抗生素是某些微生物代谢产物，或用化学法合成的相似物
临床应用
抗菌
抗肿瘤
免疫抑制
来源
生物合成（发酵）
化学合成
半合成
抗生素的分类
按照产生菌分 （微生物学）
按照抗菌谱分 （医学）
按照作用机制分（药理学）
干扰细菌细胞壁合成
β-内酰胺类
损伤细菌细胞膜
抑制细菌蛋白质合成
四环类，氨基糖苷类，大环内酯类
抑制细菌核酸合成
利福平
按照药物结构分（药物化学）
四环类
氨基糖苷类
大环内酯类
其他类
β-内酰胺类抗生素
结构特点
核心
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素
基本母核
常见药物
化学结构特点
β-内酰胺环
四元β-内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环
羧基
与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基
酰胺侧链
内酰胺环羰基α-位碳都有一个酰胺基侧链
立体结构
β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠
绝对构型
青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R，6R）具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是（6R，7R）
β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异
作用机制
细菌细胞壁交联结构合成
青霉素作用
耐药性及耐药性机制
分类
青霉素类(Penicillins)
发现历史
天然青霉素
代表药物
青霉素(青霉素G，苄青霉素)
化学式
(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸,青霉素G(Penicillin G)
(2S，5S，6R)-3,3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid
化学性质
强酸性条件下
弱酸性条件下
碱性或酶条件下
胺和醇
用于G+引起的全身和局部的感染，例如链球菌，葡萄球菌，肺炎球菌的感染
某些病人会引起不同程度的过敏反应，因此在注射前一定要进行皮试
代谢
注射给药后能迅速被吸收
经肾脏以游离酸的形式排出
前药
普鲁卡因青霉素
苄星西林
特点
青霉素在体内代谢速度太快，而且对皮肤的刺激太大，制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间
但是形成前药后，生物利用度降低
缺点
对酸不稳定
只能注射给药，不能口服
抗菌谱比较狭窄
对G+效果比对G-的效果好
耐药性
有严重的过敏性反应
半合成青霉素
耐酸青霉素
发现基础
天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏，说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G，但其耐酸的性质值得注视
它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性
根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物
阿度西林

口服吸收好，对流感嗜血杆菌活性更强
非奈西林
丙匹西林
口服吸收好，血药浓度比青霉素V高，持续时间也长，临床上使用外消旋体
耐酶青霉素
三苯甲基青霉素，耐酶，但是活性低，无临床应用价值
甲氧西林
萘夫西林
异噁唑
耐酶耐酸，可口服，也可注射
美西林
匹美西林
与含氮的七元环形成席夫碱，具有耐酶活性
广谱青霉素
青霉素N虽然对G+作用低于青霉素G，却对G-显示出较强的抑制作用
▲氨苄西林
广谱，耐酸，生物利用度低，口服疗效不佳
▲阿莫西林
广谱，耐酸，口服吸收好
羧苄西林
磺苄西林
抗菌谱进一步扩大
哌拉西林
阿帕西林
美洛西林
透膜性强，抗菌谱更广
替莫西林
福米西林
6位引入甲氧基或甲酰胺基，增大空间位阻，耐酶，长效，活性增强
匹氨西林
2位羧基酯化，形成前药，提高生物利用度及口服吸收
构效关系
半合成青霉素的方法
原料
合成方法
酰氯法
酸酐法
DCC法
固相酶法
头孢菌素类(Cephalosporins)
天然头孢菌素类
结构与分类
天然头孢菌素：P，C，N
头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强
头孢菌素N抗菌活性较低
头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用
稳定性
比青霉素类药物稳定，具有耐酸的性质
受亲核试剂进攻，β内酰胺环开环，导致活性降低
酶水解，2位必要基团羧基消失，活性降低
半合成头孢菌素
目前发展
第一代头孢类抗生素
头孢羟氨苄(Cefadroxil)
第一代头孢口服广谱抗生素
用于敏感细菌所致的尿路感染、皮肤软组织感染以及急性扁桃体炎、急性咽炎、中耳炎和肺部感染等
与头孢氨苄相比，亲水性更强，对酶和酸的稳定性更好
耐青霉素酶，但是不耐β-内酰胺酶
主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染
第二代头孢类抗生素
头孢呋辛( Cefuroxime)
第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在结构上没有明显区别
但对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对G-作用强，但对G+作用弱
第三代头孢类抗生素
头孢克肟(Cefixime)
侧链亚胺基双键，存在顺反异构
顺式体耐酶活性强，抗菌谱更广，抗G-活性强，但是抗G+活性较第一代差
第四代头孢类抗生素
抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高
抗菌谱及毒性
半合成头孢菌素的方法
亚硝酰氯法
硅酯法
青霉素扩环法
总的方法
非经典的β-内酰胺抗生素
碳青霉烯
青霉烯
氧青霉烯
单环β-内酰胺抗生素
氨曲南
发现
1976年，发现诺卡霉素，具有抗菌活性，且对酸、碱都比较稳定，改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点
诺卡霉素抗菌作用比较差，难以用于临床，利用其母核3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物
再次基础上得到了第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素氨曲南
抗菌谱
对需氧的G-菌（包括绿脓杆菌）有很强的活性
对需氧的G+和厌氧菌作用较小
对各种β-内酰胺酶稳定
能透过血脑屏障，副反应少
用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等
耐受性好，副作用发生率低
未发生过过敏反应，且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应
为寻找真正无过敏性反应的、高效、光谱β-内酰胺抗生素指明了新方向
β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸钾(Clavulanic Acid)（棒酸）
结构
β-内酰胺和氢化异噁唑骈合
氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构
c-6无酰胺侧链存在
克拉维酸的环张力比青霉素要大得多，容易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻
抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物联合使用以提高疗效
与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染
舒巴坦钠（青霉烷砜）
不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，和β-内酰胺酶不可逆反应而使酶失活
β-内酰胺酶上的亲核基团先使β-内酰胺开环，最终形成无活性的化合物
对G+和G-都有作用
与阿莫西林/氨苄西林合用，能显著提高抗菌作用
用于治疗对阿莫西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染
制剂
口服吸收差，常与氨苄西林以1:2混合，形成易溶于水的粉末供注射使用
混合物不太稳定，易破坏失效
互联体前药
舒他西林
氨苄西林与舒巴坦的羧基通过亚甲基连接形成的双酯结构前体药物
口服后迅速吸收，在作用部位被非特定酯酶水解出舒巴坦和氨苄西林
能使得氨苄西林和舒巴坦的血清浓度较高
四环素类抗生素
四环素
具有十二氢化并四苯的基本结构
四环素类化合物均为含有酸性酚羟基，烯醇羟基和二甲胺基的两性化合物
具有3个pKa值：2.8 ~ 3.4, 7.2 ~ 7.8, 9.1 ~ 9.7
酸性条件下
脱水
由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应
4位差向异构化
某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物
碱性条件下
与金属离子反应
与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物
与钙离子形成黄色的络合物，沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用牙齿变黄，孕妇服用产下婴儿牙齿变色、骨骼生长抑制，小儿和孕妇应慎用或禁用
半合成四环素类抗生素
临床应用受到一定的限制
耐药现象较严重
毒副作用较多
结构改造
增加稳定性
解决耐药性
盐酸多西环素
A环中1-4位的取代基是抗菌活性的基本药效团
C11，C12a的双酮系统结构对抗菌活性至关重要
5-9取代基为非活性必需基团，其改造可改变活性，稳定性和药代动力学性质
6位可硫代，活性增加，长效，抗菌谱广等
氨基糖苷类抗生素
由链霉菌、小单孢菌和细菌产生
具有氨基糖苷结构的抗生素
苷元
1,3-二氨基肌醇
与氨基糖通过糖苷键相连
按结构分
链霉素
临床上用于抗结核杆菌
卡那霉素及其衍生物
由放线菌中分离出的氨基糖苷类抗生素
卡那霉素为A、B、C三种组分混合物，其中A为主要组分
为广谱抗生素，对G+和G-均有效
稳定性好，耐热，耐酸碱，但对R因子酶不稳定，易产生耐药性
阿米卡星
为了改善卡那霉素的耐药性问题，对其结构进行了结构改造
引入4-氨基-2羟基丁酰基,利用其立体阻碍，改善了药物的耐药性
庆大霉素
由小单孢菌中分离出的氨基糖苷类抗生素
庆大霉素为C1、C1a、C2三种组分混合物
为广谱抗生素，对和G-和大肠杆菌等细菌感染疗效明显
可被乙酰转移酶和腺苷转移酶酰化失活，易产生耐药性
新霉素
大环内酯类抗生素
分子中含有一个14或16元的大环内酯结构，内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷
*红霉素(Erythromycin)
红霉素是从红色链丝菌中分离出来的一种口服抗生素，包括A，B，C三种组分，其中A活性最强
红霉素是由红霉内酯（Erythronolide）与脱氧氨基糖（Desosamine）和克拉定糖（Cladinose）缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、 C-12共有四个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结
不稳定性
多个羟基及9位羰基，在酸性条件下不稳定
易发生分子内的脱水环合
红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸中不稳定，易被胃酸破坏
为了增加在水中的溶解性，用红霉素与如糖醛酸成盐，可供注射用
对G+有很强的抗菌作用
对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效
对大多数肠道G-杆菌无活性
耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物
阿奇霉素
半合成药物
是第一个15元的环内含氮的大环内酯类抗生素
对酸稳定
体内半衰期长，抗菌效应较长
具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转移到感染部位,达到很高的组织浓度
抗菌谱较广，对大多数G-有活性，对β-内酰胺酶产生菌有抑制作用
氯霉素类抗生素
常见结构
氯霉素
立体化学
2个手性碳，4个旋光异构体
仅1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型（Threo）有抗菌活性，供临床使用
主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地组织mRNA与核糖体结合，阻止蛋白质合成
因氯霉素的结构与5'-磷酸尿嘧啶核苷相似
可与mRNA分子中的5'-磷酸尿嘧啶何干竞争核糖体上的作用部位，使mRNA与核糖体的结合受到限制
氯霉素还可抑制转肽酶使肽链不能增长
前药：成酯
琥珀氯霉素
增加水溶性，供注射用
棕榈氯霉素
消除不愉快的气味，无味氯霉素
合成类似物
甲砜霉素
抗菌活性增强
苯环上对位硝基是活性必要基团，邻，间位取代均无效。以吸电子基团取代抗菌活性较好，例如甲砜基、乙酰等
苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代，活性降低
具有较高的立体专属性，只有(1R,2R)有活性
二氯乙酰氨基为侧链时活性最好
