导图社区 第八章：镇痛药
化学工业出版社《药物化学》第八章：镇痛药，适配复旦本科、考研，重点整理有需要的1小伙伴赶快下载收藏吧~
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镇痛药(Analgesics)
概述
改变
作用于中枢神经系统，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物
作用特点
不影响意识
不干扰神经冲动的传导
不影响触觉及听觉等
疼痛分类
剧烈锐痛（创伤、烧伤、术后、癌痛）
镇痛药
慢性钝痛（头痛、牙痛、神经痛、关节痛）
解热镇痛药
内脏绞痛（平滑肌痉挛）
解痉药
作用靶点
阿片受体
副作用
成瘾性、依赖性、呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、便秘等
麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics）
为管制药品，“毒品”
分类
按作用分类
阿片受体激动剂
阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）
阿片受体拮抗剂
按来源分类
阿片生物碱类
吗啡
合成镇痛药
哌替啶
半合成镇痛药
埃托啡
内源性阿片样肽类
吗啡及其衍生物(Morphine and its Derivatives)
吗啡的发现

吗啡（Morphine）的结构
菲环结构的生物碱
5个环稠合而成
5个手性中心
左旋吗啡有效，右旋没有活性
盐酸吗啡（麻）(Morphine Hydrochloride)
化学名
17-甲基-4, 5α-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物
结构
五环、五手性中心
理化性质
酸碱两性
3-酚羟基（弱酸性），pKa=9.9
17-N-甲基叔胺（碱性），pKa(NH+)=8.0
光学活性
左旋体有效
5个手性碳原子(5R, 6S, 9R, 13S, 14R)
稳定性
还原性
酚羟基、氮杂环易被氧化
氧化产物，毒性增大
脱水重排
烯丙醇、氧桥对酸敏感
酸性条件下加热，生成阿朴吗啡
吗啡结构修饰
构效关系研究主要目的
降低成瘾性和呼吸抑制等毒副作用
研究点
C3-酚OH; C6-仲OH; C7=C8; C4-C5-氧桥; N17 -CH3
吗啡衍生物
3-OH
3-OH烷基化后，镇痛活性降低，成瘾性降低
▲可待因，镇痛是吗啡的1/6~1/12，成瘾性小，镇咳药
乙基吗啡，镇痛作用和副作用介于可待因和吗啡之间
3-OH是重要的活性基团
6-OH
6-OH烷基化或去羟基后，镇痛活性增强，成瘾性增大
异可待因，镇痛是吗啡的5倍
6-去氧吗啡活性与吗啡相当
海洛因活性是吗啡的两倍
6-OH不是重要的活性基团
N-CH3
17-N取代基是重要的活性基团
7,8-双键等
去除D-环—吗啡烃类
酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate)
17-(环丁甲基)-吗啡喃-3,14-二醇酒石酸盐
吗啡去呋喃环、17-环丁甲基、14-羟基、酒石酸盐
μ受体拮抗剂，κ受体激动剂
激动-拮抗双重作用拮抗型镇痛药
用途
镇痛作用是吗啡的5倍；首过效应，不能口服；依赖性、滥用倾向小
镇静、焦虑、致幻（κ激动）；心血管系统影响
去除C、D环—苯并吗喃
活性逆转
活性逆转为拮抗剂
作用
小剂量能迅速逆转吗啡类作用
中毒解救
工具药
分子结构中不再含有吗啡结构的母体
按化学结构分
哌啶类
氨基酮类
吗啡烃
苯并吗喃类
其他类
哌啶类(Piperidines)
研发来源
结构改造
N-苯烃基衍生物镇痛作用增强
4-哌啶醇丙酸酯，3-位引入CH3，镇痛作用增强
4-苯氨基哌啶衍生物（太尼类）
苯基和哌啶之间氮原子，酯成为酰胺
哌啶环4位引入小的烷氧基团，1位引入杂环
代表药物
盐酸哌替啶（麻）(度冷丁, Dolantin, Pethidine Hydrochloride)
1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
4-phenyl-1-methyl-4-piperidine-cardoxylic acid ethyl ester hydrochloride
苯环、哌啶环、甲酸乙酯（周围位阻大，不易水解）
非前药，水解后无活性
溶解性
水溶、乙醇、（碳酸钠试剂）游离
吸潮，遇光变质、水解性小
代谢
水解、N-去甲基化→葡萄糖醛酸结合排泄
阿片μ受体激动剂，活性小于吗啡(1/10) ，成瘾性弱，不良反应小
起效快，作用时间短
用于各种创伤性疼痛及内脏剧痛，麻醉前镇静（分娩止痛；解痉作用）
有成瘾性
合成
枸橼酸芬太尼（麻）(Fentanyl Citrate)
N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐
N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl] propanamide citrate
丙酰胺、哌啶环、苯乙基、枸橼酸盐
强效镇痛
快、持续时间短
亲脂性强，可经皮吸收，脂肪蓄积消除半衰期长
应用
手术前后、肿瘤后期的镇痛
类似物
苯丙胺类(phenylpropylamides)
以美沙酮为代表
治疗剧痛
镇痛活性与吗啡相当
安全性小
有效剂量接近中毒剂量
耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻
戒毒药
分子柔性，构象与哌替啶相似（开环的哌替啶类化合物）
美沙酮类化合物结构特征
苯丙胺骨架
芴结构
R=烷基或杂环；α/β=H或CH3；NR'R''=叔氨基或杂环
盐酸美沙酮（麻）(Methadone Hydrochloride)（又名芬那酮，阿米酮）
(±)-4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐
6-(dimethylamino)-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride
无哌啶环，开链，高度柔性，3-庚酮
溶于水（酸性）、水溶液不稳定
C6手性碳，左旋体镇痛>右旋体
临床用外消旋体
可口服；长效；镇痛活性与吗啡相当；耐受性、成瘾性发生慢，戒断症状略轻，美沙酮维持疗法戒毒，需终生服药；治疗指数小，个体差异大，需进行血药浓度监测
N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原
戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）
其它类(Others)
氨基四氢萘衍生物地佐辛（Dezocine），临床用作镇痛药，具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小
化学结构为吗啡A、B环类似物，它的β-取向的氨基相当于阿片受体配体的叔胺碱性基团
盐酸曲马多(Tramadol)
阿片受体(Opioid Receptors)
受体结构
G-蛋白偶联受体（GPCRs）
阿片受体的七个跨膜螺旋结构
配基结合到GPCR上
早期对阿片受体模型的认识
阿片受体模型
QSAR of Analgesics
镇痛药的构效关系
具有一个平坦的芳香结构（范德华引力相结合）
具有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子（与阴离子部位结合）
碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，烃链部分应突出于平面（立体构型），与受体凹槽相适应
芳环与一个季碳原子相连，季C原子与叔胺N原子之间相隔两个C
芳环附近有一氢键供体，与受体氢键受点结合
分子中其他部位可与受体结合（如：氢键）
阿片受体亚型及其生理功能
激动剂(agonist)
概念
对受体有亲和力(affinity)和内在活性(intrinsic activity)的药物
按作用受体分
μ受体典型激动剂
吗啡、舒芬太尼等
μ1受体
调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点
μ2受体
控制呼吸抑制作用
κ受体激动剂
喷他佐辛
δ受体激动剂
多为肽类化合物（脑啡肽是δ受体天然配体）
按作用性质分
部分激动剂(partial agonist)
与完全激动剂相比，虽然也具有较强的亲和力，但是内在活性低
丁丙诺啡为μ和κ受体部分激动剂
混合的激动-拮抗剂(mixed agonist-antagonist)
对一种或多种受体亚型有亲和性和内在活性，对至少其它一种受体亚型有拮抗作用
布托啡诺属此类，它是κ受体激动剂，对μ受体有弱的拮抗作用
拮抗剂(antagonist)
对受体有较强的亲和力，但是无内在活性
如纳络酮
阿片样物质(Opiate-Like Substances)
 
脑啡肽
δ受体内源性配基
亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽
内啡肽
对μ和δ受体均有较强结合力
强啡肽
κ受体内源性配基
内吗啡肽(endormorphin)
对μ受体亲和力和选择性最高的生物活性肽
