生化：细胞信号转导的分子机制思维导图

细胞信号转导的分子机制，细胞信号转导概述，细胞内信号转导分子，细胞受体介导的细胞内信号转导知识点总结。

细胞信号转导的分子机制

• 细胞信号转导概述
  • 概念
    • 细胞信号转导：
      • 是通过细胞内多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。
    • 信号传导分子：
      • 介导信号在细胞内传递的所有分子（第二信使、酶、调节蛋白等）
    • 信号传导通路（信号转导途径）：
      • 细胞内一组信号转导分子的有序变化
    • 信号传导网络
      • 信号转导通路交叉联系形成的调控系统
  • 配体
    • 名词解释：
      • 配体是能与受体特异性结合地生物活性分子，常见配体如细胞外（间）的化学信号。
    • 种类(掌握分类）
      • （重点）可溶性：作为游离分子在细胞间传递
        • 溶解性
          • 水溶性
          • 脂溶性
        • 作用特点
          • 内分泌：
            • 作用于靶细胞 e.g激素；作用距离最远（m）
          • 旁分泌、自分泌：
            • 作用与异种细胞或同种细胞 e.g细胞因子及生长因子；作用距离居中（μm）
          • 神经分泌：
            • 神经递质；作用距离最短（nm）
      • （介绍概念）膜结合性：需要细胞间接触才能传递信号
        • 膜表面分子接触通讯
        • 触角分子的本质
          • 蛋白质
          • 糖蛋白
          • 蛋白聚糖
  • 受体
    • 名词解释：
      • 受体是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。
    • 受体的作用
    • 受体的化学本质：蛋白质
    • 受体的种类(掌握分类）
      • 细胞膜受体
        • 种类：
          • 离子通道受体
          • G蛋白偶联受体
          • 酶偶联受体
        • 特点：
          • 1、绝大部分为镶嵌糖蛋白
          • 2、接收水溶性化学信号和位于相邻细胞表面分子的信号（接触通讯）
          • 3、大部分通过信号传导通路间接引起细胞应答，少部分直接产生细胞应答
      • 细胞内受体
        • 种类：
          • 细胞浆受体
          • 细胞核受体
        • 特点：
          • 1、位于细胞浆和细胞核中，多为DNA结合蛋白（有些是转录因子）
          • 2、接收脂溶性化学信号
          • 3、大部分直接传递信号，少部分通过特定的途径间接传递信号
  • 受体与配体的相互作用的共同特点
    • 高度专一性：由受体的蛋白质分子空间构像决定
    • 高度亲和力：低浓度配体也能引起显著生物学效应
    • 可饱和性：受体可以被配体饱和
    • 可逆性：受体与配体非共价键结合，生效后立即解离。
    • 特定的作用模式：受体的分布与含量有组织和细胞特异性，出现特定作用模式。
• 细胞内信号转导分子
  • 一、第二信使：
    • 名词解释：
      • 配体与受体结合后不进入细胞，但能激活细胞内其他可以扩散并调节信号转导蛋白活性的小分子或离子，这种小分子或离子便称为细胞内小分子信使或第二信使。
    • 第二信使产生、清除及转导信号的机制
      • 1、产生：上游信号转导分子（酶）使第二信使浓度升高或分布变化
        • 例子
          • 腺苷酸环化酶使cAMP生成增加
          • IP3使Ca+在细胞内重新分布
      • 2、清除：另外的酶可将第二信使迅速水解
        • 例子
          • 磷酸二酯酶可以迅速水解cAMP，终止信号
      • 3、转导信号：第二信使变构激活下游信号转导分子
      • 注意：
        • 第二信使上游和下游是不同的酶
        • 上游酶被它上游信号转导分子（G蛋白）激活
        • 下游酶通过化学修饰影响下游信号转导分子活性
    • 种类
      • 1）环核苷酸（cAMP、cGMP）
        • 上游分子：核苷酸环化酶
        • 作用：调节蛋白激酶及一些非酶类分子活性
          • 1、是蛋白激酶的别构激活剂
          • 2、是一些离子通道的别构剂
            • e.g cGMP-门控阳离子通道、cAMP-门控钙离子通道
            • 场所：
              • cAMP：嗅觉细胞
              • cGMP：视杆细胞
        • 降解：多种磷酸二酯酶（PDE）特异性水解环核苷酸
        • 路径：
          • 1、腺苷酸环化酶AC--ATP环化-->cAMP--变构激活-->蛋白激酶A（PKA）
            • 例子：cAMP激活PKA而升高血糖
          • 2、鸟苷酸环化酶GC--GTP环化-->cGMP--变构激活-->蛋白激酶G（PKG)
            • 场所：脑、平滑肌、心肌
      • 2）脂类
        • 种类
          • DAG（甘油三酯/二脂酰甘油）
          • IP3（三磷酸激醇/肌醇-1,4,5-三磷酸）
          • PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸）
          • 花生四烯酸（AA）、磷脂酸（PA）、溶血磷脂酸（LPA）、4-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）
        • 上游分子（生成，酶）：
          • 磷脂酶PL（A\B\C\D）：催化磷脂水解
            • 最重要的是：PI-PLC磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C
            • PLC水解PI生成DAG、IP、IP3
          • 磷脂酰肌醇激酶类PIKs：催化磷脂酰肌醇PI磷酸化
            • 例子：PI-3K、PI-4K、PI-5K
        • 机制：种类不同、靶分子不同，构象改变后的效应不同
          • 1、DAG+Ca2++磷脂酰丝氨酸-->蛋白激酶C（PKC）
            • DAG为质膜上的脂溶性分子
          • 2、IP3-->IP3钙通道开放-->Ca2++钙调蛋白-->钙-钙调蛋白依赖性激酶（CaM-K）
            • IP3的受体在内质网膜上，本身就是钙通道。IP3与受体结合，使钙库内钙离子释放，胞内钙离子浓度增加。
          • 3、PIP3-->蛋白激酶B（PKB）
      • 3）钙离子
        • 分布特征：细胞液/胞浆最低，细胞外液含量最高
        • 产生：
          • 1、细胞外钙内流
          • 2、细胞内钙库释放
        • 清除：利用Ca2+-ATP酶（钙泵），使钙离子回到细胞外或者钙库
        • 下游信号分子：
          • 1、使钙调蛋白（钙离子结合蛋白/CaM）发生构象变化, Ca与CaM的结合物可调节Ca+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）
          • 2、别构激活多种信号转导分子
            • e.g PKC、AC
            • DAG+Ca2++磷脂酰丝氨酸-->蛋白激酶C（PKC）
        • 路径：
          • PLC（磷酸酯酶）--磷脂水解-->
            • DAG+磷脂酰丝氨酸+Ca2+-->蛋白激酶C
            • IP3-->IP3钙通道开放-->Ca2++钙调蛋白（CaM）-->
              • 钙-钙调蛋白依赖性激酶（CaM-K）
              • NOS-->NO-->GC（鸟苷酸环化酶）
      • 4）NO等小分子
        • 产生：精氨酸--NOS-->瓜氨酸+NO
          • NO合酶（NOS）：
            • 种类：
              • 神经型（NOSⅠ/nNOS）：分布于中枢神经及肾
              • 内皮型（NOSⅡ/eNOS）：分布最广泛，肝、心肌、血管平滑肌、免疫和成纤维细胞
              • 可诱导型（NOSⅢ/iNOS）：分布于内皮细胞、心肌细胞、脑
            • 调节：
              • 主要调节分子：CaM
              • 可能调节：凡是引起细胞内Ca2+升高的信号
        • 机制：激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），使其产生cGMP
  • 二、酶：
    • 作用：
      • 通过酶促反应传递信号
    • 种类
      • 1）第二信使生成和转化的酶（前面已提及，略）
        • 腺苷酸环化酶
        • 鸟苷酸环化酶
        • 磷脂酶C、磷脂酶D
      • 2）蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶
        • 蛋白激酶
          • 作用：催化靶蛋白磷酸化
            • 磷酸化所用的磷酸集团来源于ATP-->ADP
            • 在Ser丝氨酸/Thr苏氨酸/Tyr酪氨酸的-OH上加磷酸
            • 磷酸化后蛋白的活性可能增加/降低/有/无
          • 主要是：
            • 1、蛋白丝/苏氨酸激酶
              • 磷酸集团受体：Ser丝氨酸/Thr苏氨酸的-OH
              • 涉及这种激酶的作用：
                • 受环核苷酸调控的PKA、PKG
                • 受DAG/Ca2+调控的PKC
                • 受Ca2+/CaM调控的CaM-K
                • 受有丝分裂原激活的MAPK家族
                • 受细胞周期调控的CDK
                • 受PIP3调控的PKB
            • 2、蛋白酪氨酸激酶（PTK）
              • 磷酸集团受体：Tyr酪氨酸的酚羟基
              • 作用：转导细胞增殖与分化信号；催化蛋白质分子中的Tyr残基磷酸化，对大部分增殖细胞有正向调节作用。
              • 种类
                • 1、受体型PTK（受体酪氨酸激酶RTK）：
                  • 既是膜受体又是酶
                  • 结构：单次跨膜；胞外有受体区，胞内具有PTK活性
                  • 作用机制：
                    • RTK与配体结合形成二聚体-->激活/提高酶活性，受体胞内部分自身磷酸化-->磷酸化的受体募集含有SH2结构域的信号分子-->向下游传递信号
                  • 例子：表皮生长因子受体（EGFR和EGF）、类胰岛素生长因子受体、肝细胞生长因子受体
                • 2、非受体型PTK：
                  • 本身不是受体，主要是作为受体和效应分子之间的信号转导分子
                  • 作用机制：
                    • 1、直接与受体结合被激活后，向下游传递信号
                    • 2、游离于细胞质或细胞核，被上游信号传导分子激活后再向下传递信号。
                • 3、核内PTK（略，书上将这种归于非受体型PTK）
        • 蛋白磷酸酶
          • 作用：水解脱磷酸；与蛋白激酶相拮抗
  • 三、信号传导蛋白：
    • 种类
      • G蛋白（GTP结合蛋白/鸟苷酸结合蛋白）
        • 特点
          • G蛋白结合GTP有活性，结合GDP无活性。
          • 具有GTP酶的活性（可以催化GTP-->GDP）
        • 种类
          • 异源三聚体G蛋白：介导G蛋白偶联受体传递的信号
            • 特点
              • 1、与G蛋白耦联受体（7次跨膜受体）结合
              • 2、由α、β、γ三个亚基构成，其中α亚基最重要，其可结合GTP/GDP，α亚基活化后具有GTPase（GTP酶）活性。
            • G蛋白循环（后面详细讲）
          • 低分子量G蛋白（小G蛋白/RAS超家族）：是信号传导途径中的转导分子
            • 特点
              • 1、可结合GTP/GDP，具有GTP酶活性，参与RTK-Ras-MAPK信号转导途径。
              • 2、RAS是原癌基因相关蛋白，别激活后调控转录和细胞周期。
            • 调节：
              • 激活（促进G蛋白结合GTP）：
                • 鸟苷酸交换因子（GEF）、鸟苷酸释放蛋白（GNRP）
              • 失活（促进G蛋白GTP水解）：
                • 鸟苷酸解离抑制因子（GDI）、GTP酶活化蛋白（GAP）
          • 高分子量的其他G蛋白（略）
      • 衔接蛋白
        • 名词解释：
          • 衔接蛋白使信号转导途径中不同信号转导分子的接头分子，连接上游与下游信号转导分子形成信号转导复合物。
        • 结构特点：
          • 大部分衔接蛋白中只有2个或2个以上的蛋白质相互作用结构域，几乎不含有其他功能序列。
        • 功能：
          • 募集和组织信号转导复合物——引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物
      • 支架蛋白
        • 特点：
          • 1、一般是分子量较大的蛋白质，有多个蛋白质结构域，可同时结合位于同一信号转导路径的转导分子
          • 2、不具备酶活性
          • e.g AKAPs
        • 意义：
          • 1、与信号转导分子结合保证它们都在一个隔离而稳定的信号转导途径内，避免与其他途径发生交叉，以维持信号转导途径的特异性。
          • 2、可增强或抑制结合的信号转导分子的活性
      • 形成信号转导复合物传递信号
    • 信号转导复合物
      • 定义：
        • 是一个动态的过程，针对不同的外源信号，可聚集成不同成分的复合物
      • 意义：
        • 1、保证信号转导的特异性和精确性
        • 2、增加调控层次及维持机体稳态平衡的机会
      • 形成基础：
        • 蛋白质相互作用结构域
          • 定义：
            • 信号转到分子中介导蛋白质之间的相互作用的特殊结构域，是蛋白质相互作用的结构基础。
          • 特点：
            • 一个信号分子有两种以上的结构域
            • 同一种蛋白质相互作用结构域可以存在于不同的分子、信号转导途径中，这些结构域的一级结构不同，因此选择性结合下游信号分子，使信号分子相互作用具有特异性。
            • 蛋白质相互作用结构域不具有催化活性。
          • 作用：
            • 介导信号转导途径中的蛋白质相互作用
    • 作用：通过蛋白质间相互作用传递信号
• 细胞受体介导的细胞内信号转导
  • 一、细胞内受体：通过分子迁移转送信号
    • 配体：类固醇激素、甲状腺素、视黄酸、VitD
    • 结构特点：
      • 由4个区域构成的单肽链（从N端到C端依次是）：
        • 高度可变区：N末端，转录激活区
        • 铰链区：核定位信号，引导进入细胞核
        • DNA结合区：2个锌指结构模体
        • 配体结合区：C末端，结合配体
      • 受体没有与配体结合时处于静息状态-->
        • 静息状态：细胞内受体与热休克蛋白Hsp结合存在，无活性
    • 作用机制：脂溶性信号（配体）进入细胞-->
      • （受体在细胞核内）
        • 与受体结合形成激素-受体复合物
      • （受体在细胞质中）
        • 与受体结合-->受体构象变化与热激蛋白分离，暴露出DNA结合区和核定位区-->配体-受体复合物进入细胞核，结合于靶基因临近的激素反应元件HRE上-->再与位于启动子区域的基本转录因子及其他特异转录调节分子作用-->开放/关闭靶基因
  • 二、膜受体信号转导
    • 1）离子通道型受体（配体-门控化学通道）：将化学信号转变为电信号
      • 定义：是一类离子通道的受体，其开放或关闭直接受化学配体的控制。
      • 种类：
        • 阳离子通道：
          • 乙酰胆碱受体
          • Glu受体、5-HT受体
        • 阴离子通道：
          • Gly受体
          • GABA受体
      • 作用：细胞膜电位改变
    • 2）G蛋白偶联受体（GPCR/七跨膜受体）：通过G蛋白和小分子信使介导信号转导
      • 特点
        • 1、介导的信号转导途径具有相同的基本模式：
          • 激素-->GPCR与异源三聚体G蛋白结合-->酶-->第二信使-->蛋白激酶-->效应蛋白-->细胞应答
          • G蛋白循环：
            • 异源三聚体G蛋白与GPCR结合-->G蛋白被激活，构象改变-->G蛋白α亚基释放GDP结合GTP，并与βγ亚基分离变为活化态α亚基，活化α亚基激活结合并激活下游效应分子-->下游效应分子催化生成第二信使，并激活α亚基的GTP酶活性水解GTP-->α亚基与效应分子解离，恢复原来构象重新与βγ亚基形成三聚体。
        • 2、不同G蛋白偶联受体可通过不同途径传递信号
      • 种类：
        • αs
          • cAMP-PKA途径：AC-->cAMP-->PKA
            • 激活此途径的激素：胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素
            • 具体（以胰高血糖素为例）：
              • 配体（如胰高血糖素）与GPCR结合-->GPCR结合与异源三聚体G蛋白-->G蛋白被激活，构象改变-->G蛋白α亚基释放GDP结合GTP，并与βγ亚基分离变为活化态α亚基-->活化的α亚基激活AC（腺苷酸环化酶）-->ATP在AC催化下生成cAMP-->cAMP激活下游PKA-->磷酸化糖原合酶和磷酸化酶b激酶-->糖原分解增加，合成减少-->血糖升高
                • 具有级联放大效应
            • PAK活化后的生理效应（略）
              • 调节代谢：PKA被激活后通过磷酸化关键酶调节不同途径
                • 激活：。。。促进糖原、脂肪、胆固醇分解
                • 抑制：。。。抑制脂肪、糖原合成
              • 调节基因表达：PKA激活后入细胞核激活转录调控因子
              • 调节细胞极性：PKA激活后使离子通道磷酸化激活，调节细胞膜电位
        • αq
          • IP/DAG-PKC途径：PLC-->IP3-Ca2+/DAG-->PKC
            • 激素：促甲状腺释放素、去肾上腺素、抗利尿素、血管紧张素...
            • 具体：
              • 配体（如胰高血糖素）与GPCR结合-->异源三聚体G蛋白与GPCR结合-->G蛋白被激活，构象改变-->G蛋白α亚基释放GDP结合GTP，并与βγ亚基分离变为活化态α亚基，活化α亚基激活结合并激活磷脂酶C（PLC）-->生成DAG和IP3-->
                • 1、DAG+Ca2++磷脂酰丝氨酸-->蛋白激酶C（PKC）-->生理效应
                • 2、IP3-->IP3钙通道开放-->Ca2++钙调蛋白-->
                  • 钙-钙调蛋白依赖性激酶（CaM-K）-->生理效应
                  • NOS-->NO-->GC（鸟苷酸环化酶）-->生理效应
          • Ca+/CaM依赖的蛋白激酶途径：PLC-->IP3-Ca2+-->CaM-->CaM-K
    • 3）酶偶联受体：通过蛋白质修饰和相互作用传递信号
      • 2种形式
        • 酶类受体/受体酶：自身具有酶活性的受体
          • e.g受体型PTK、受体型GC
        • 酶偶联类受体/受体偶联酶：自身没有酶活性但与酶分子结合存在的一类受体
      • 结构：大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白
      • 种类：细胞因子受体、生长因子受体
      • 具体例子：
        • 蛋白激酶偶联受体
          • 基本模式：
            • ①胞外信号分子与受体结合，受体聚合成二聚体或寡聚体，被激活
            • ②第一个蛋白激酶被激活：
              • （酶就是受体本身（自激活））：激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性
              • （非酶受体则激活与其偶联的酶）：受体通过蛋白质之间的相互作用激活与它偶联的蛋白激酶
            • ③激活下游信号转导分子（通常是蛋白激酶）：通过蛋白质之间相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子
            • ④调控关键酶或转录调控因子：蛋白激酶通过磷酸化修饰等激活下游信号转导分子
            • ⑤产生生物学效应
            • 总结：配体-->受体-->蛋白激酶1-->蛋白激酶2-->关键酶或转录调控因子-->效应
          • 常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号传导途径
            • MAPK途径：通过受体酶传递信号
              • 概念：
                • MAPK途径的定义：以丝裂原激活的蛋白激酶为代表的信号转导途径，受体本身就是PTK（蛋白酪氨酸激酶）
                • MAPK：丝裂原激活的蛋白激酶（让使丝裂原激活的蛋白质发生磷酸化）；MAPKK=MAP2K=丝裂原激活的蛋白激酶的激酶；MAPKKK=MAP3K=MAP2K的激酶
              • MAPK途径：MAPKKK-->MAPKK-->MAPK
                • 生长因子等因素刺激-->MAPKKK-->MAPKK(MAPK激酶）是双功能酶，能同时磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基，活化MAPK-->进入细胞核磷酸化转录因子改变基因表达状态，或磷酸化其他酶
              • 特点
                • 1、MAPK系统级联激活（逐级磷酸化，具有级联放大效应）
                • 是多种信号通路中心
              • 种类：三个代表性家族，细胞外调节激酶家族（ERK）、c-Jun N-末端激酶家族（JNK）、p38家族
              • 典型途径：RTK-Ras-MAPK通路（表皮生长因子信号）
                • 以表皮生长因子EGFP为例：
                  • 受体与配体结合形成二聚体-->激活受体蛋白激酶活性-->受体自身酪氨酸磷酸化形成SH2结合位点-->接头蛋白Grb2的SH2与受体结合-->Grb2的SH3与SOS结合并激活SOS-->SOS结合并激活Ras-->Ras使MAPK系统级联激活-->活化的MAPK转位至细胞核磷酸化多种效应蛋白-->生物学效应
            • 其他：
              • JAK-STAT途径：细胞因子信息内传最重要的通路（受体偶联酶）
              • Smad途径（受体偶联酶）
              • PI-3K途径
              • NF-kB途径：NF-kB是几乎存在于所有细胞的一种转录因子
• 配体+受体-->酶-->第二信使-->激酶-->酶-->细胞应答
• 配体+受体-->信号转导分子（酶、转导蛋白、第二信使）-->细胞应答